引用本文： 陳夏容, 張華平, 曾秀玉, 黃東紅, 潘少敏. 社區產ESBLs大腸埃希菌泌尿系感染的危險因素分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(2): 125-129. doi: 10.7507/1672-2531.20160022 復制
泌尿系感染是常見的感染性疾病，也是多重耐藥菌感染的主要類型之一，無論在社區感染或醫院感染中均占主要地位。革蘭氏陰性菌是引起泌尿系感染的常見病原菌 [1, 2]，其中以大腸埃希菌為主。大腸埃希菌屬于產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）的代表菌株，是衛計委要求重點監測的多重耐藥菌之一。既往的報道認為多重耐藥菌主要見于醫院內感染，在社區中少見。但近年來研究表明，在社區泌尿系感染中多重耐藥菌的檢出率也日益上升 [3-6]，導致泌尿系統感染的臨床治療更加棘手。本研究對入住福建醫科大學附屬第二醫院的社區大腸埃希菌泌尿系感染患者產ESBLs的危險因素進行調查分析，以期為更好地預防和控制產ESBLs大腸埃希菌泌尿系感染提供科學依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
選擇2012年7月至2014年12月在福建醫科大學附屬第二醫院確診的社區泌尿系大腸埃希菌感染患者106例為研究對象。泌尿系感染的診斷由該院泌尿外科及泌尿內科的主任醫師，根據《泌尿系感染診斷治療指南》（2011版）的診斷指標進行判定。根據ESBLs檢測結果分為ESBLs組（68例）和對照組（38例）。
1.2 研究內容
1.2.1 細菌分離培養
按照《全國臨床檢驗操作規程》進行，應用法國生物梅里埃公司的VITEK2-compact微生物分析儀與VITEK2-GN鑒定卡進行菌株鑒定。
1.2.2 藥物敏感試驗
利用AST-GNB試劑盒按CLSL2010推薦的稀釋法判斷結果。
1.2.3 ESBLs檢測
嚴格按照美國臨床實驗室標準化委員會（NCCLS）規定的試驗方法操作，選用頭孢他啶及頭孢噻肟及頭孢吡肟藥物，當聯合克拉維酸后，3個藥物中任何一個藥物的MIC相對單獨藥物的MIC減低≥ 3個倍比稀釋液為ESBLs陽性。質控菌株為大腸埃希菌ATCC 25922。
1.3 資料收集
采用前瞻性和回顧性調查相結合方法。在患者入院48小時內查血常規、尿常規、血生化全套，并進一步完善相關檢查。由統一培訓的調查員對隊列中的所有病例進行臨床資料收集，包括：一般特征（如性別、年齡、地區）登記；入院后，通過完善相關檢查，前瞻性調查生物學指標（血常規、尿常規）、尿路梗阻性疾病（腎結石、輸尿管結石等）、基礎疾病（糖尿病、冠心病等）等；回顧性調查泌尿系感染癥狀（發熱、尿頻、尿急、尿痛癥狀）、抗生素使用史（何時使用、持續時間、抗生素類別）、泌尿系感染史、住院史、導致局部或全身免疫下降的因素（手術史、各種侵入性操作史等）、部分尿路梗阻性疾病和基礎疾病等。
1.4 統計分析
采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，使用χ2檢驗或Fisher確切概率法先進行單因素分析，對差異有統計學意義的研究因素進行多因素logistic回歸分析。當P＜0.05時差異有統計學意義。
2 結果
2.1 單因素分析
對ESBLs組和對照組的一般特征、抗生素使用史、泌尿系感染史等7個方面共31個因素進行單因素分析，結果顯示，在入院前3個月內使用抗生素（χ2=11.292，P=0.001）、使用三代頭孢菌素（χ2=11.033，P=0.001）、尿路梗阻性疾病≥ 3種（χ2=16.464，P=0.000）、貧血（χ2=5.956，P=0.015）、尿管留置史（χ2=6.695，P=0.010）、進行泌尿系統手術（χ2=9.730，P=0.002）等6個指標上，ESBLs組和對照組的差異存在統計學意義，詳見表 1。
表1
社區產ESBLs 大腸埃希菌尿路感染危險因素的單因素分析（例）
2.2 多因素分析
在單因素分析的基礎上，將有統計學意義差異的上述6個變量，采用非條件logistic回歸分析，篩選出社區產ESBLs大腸埃希菌泌尿系感染的5個獨立危險因素：尿路梗阻性疾病≥ 3種［OR=14.675，95%CI（2.699，79.796），P=0.002］、貧血［OR=7.976，95%CI（1.785，35.632），P=0.007］、入院前3個月內使用抗生素［OR=7.057，95%CI（1.597，31.175），P=0.010］、使用三代頭孢菌素［OR=6.344，95%CI（1.145，35.146），P=0.034］、尿管留置史［OR=3.844，95%CI（1.058，13.967），P=0.041］，詳見表 2。
表2
社區產ESBLs 大腸埃希菌尿路感染危險因素的多因素非條件logistic 分析
3 討論
泌尿系感染是社區感染及醫院感染的常見病，其中產ESBLs大腸埃希菌泌尿系感染是臨床上的治療難題，也是醫院感染防控面臨的嚴峻挑戰。本研究旨在通過分析社區產ESBLs大腸埃希菌泌尿系感染的危險因素，以期加強對高危人群的監控和管理，采取早期干預措施，主動減少社區泌尿系感染產ESBLs大腸埃希菌的發生，從源頭上降低醫院感染的風險，為更好地預防和控制產ESBLs大腸埃希菌泌尿系感染提供科學依據。本研究中多因素非條件logistic回歸分析結果顯示，尿路梗阻性疾病≥ 3種、貧血、入院前3個月內使用抗生素、使用三代頭孢菌素、尿管留置史是產ESBLs大腸埃希菌致泌尿系感染的獨立危險因素。
尿路梗阻性疾病是由于結石、前列腺增生、腫瘤、尿道狹窄、神經性膀胱等原因，出現尿流不暢，尿液滯留，細菌不易由膀胱排出而大量繁殖，從而誘發感染。當尿路梗阻性疾病≥ 3種時，更加阻礙尿流的流暢性，尿液無法及時排出形成尿潴留，導致尿路局部擴張與積液，患者免疫力下降，有利于病菌的侵襲與繁殖，從而增加尿路多重耐藥菌感染的危險性。本研究表明尿路梗阻性疾病≥ 3種是社區泌尿系產ESBLs大腸埃希菌感染的獨立危險因素之一，與國外相關研究結果 [7, 8]一致。
貧血與尿路感染的相關研究較少。Maya等 [9]研究發現鐮狀細胞貧血兒童容易發生尿路感染。張騰飛等 [10]研究發現貧血是妊娠期尿路感染的獨立危險因素之一。Emiru等 [11]研究也表明貧血是妊娠期尿路感染的相關危險因素，并表明貧血的孕婦尿路感染率較高可能與免疫力相關。另外，相關研究 [12, 13]顯示貧血是醫院尿路感染產ESBLs大腸埃希菌的獨立危險因素之一。本研究結果表明貧血是社區產ESBLs大腸埃希菌泌尿系感染的獨立危險因素之一，但仍需進一步探索其具體作用機制。
抗菌藥物壓力是細菌耐藥性發生的主要源動力，臨床上往往未參考藥敏檢測報告就先采取經驗用藥，導致廣譜抗菌藥物的大量、長期使用，影響了宿主防御機制，成為耐藥菌感染的主要誘因。產ESBLs菌就是細菌長期在抗生素環境的脅迫下，細菌為適應環境而不斷進化的結果 [14, 15]。Azap等 [8]采用多因素分析研究表明，入院前3個月使用過β-內酰胺類抗生素是發生社區泌尿系感染產ESBLs大腸埃希菌的危險因素之一。本研究也表明患者在入院前3個月內使用抗生素，其發生ESBLs大腸埃希菌泌尿系感染的風險是對照組患者的7.057倍。同時，本研究顯示前期使用三代頭孢菌素也是社區泌尿系感染產ESBLs大腸埃希菌的獨立危險因素，這與國內外針對醫院尿路感染產ESBLs大腸埃希菌危險因素的相關研究一致 [12, 13, 16-18]。因此，臨床醫生應提高合理應用抗菌藥物的意識，嚴格按《抗菌藥物臨床應用管理辦法》的相關規定執行管理。
國內外的相關研究 [12, 13, 16-18]認為尿管留置是產ESBLs大腸埃希菌尿路感染的一個重要的危險因素。本研究發現既往有留置導尿管史的患者發生產ESBLs大腸埃希菌泌尿系感染的風險是無尿管留置史患者的3.844倍。究其原因，可能由于尿管的插入和留置屬于侵入性操作，可能將外部細菌帶入，同時，侵入性操作會刺激尿道黏膜，使尿道正常生理結構受到破壞，并降低尿道黏膜抵御細菌的功能，從而增加尿路感染的風險。這提示臨床留置尿管時要嚴格掌握適應證，盡量避免進行置管導尿操作，對于長期留置尿管者，應盡早拔除留置尿管。
本研究的局限性：① 調查時間不夠長，收集的病例數有限，調查對象的代表性不足。② 監測的可能危險因素范圍不夠廣泛，故有待進一步調查研究。
綜上所述，本研究結果表明，尿路梗阻性疾病≥ 3種、貧血、入院前3個月內使用抗生素、使用三代頭孢菌素、尿管留置史是社區產ESBLs大腸埃希菌泌尿系感染的獨立危險因素。
泌尿系感染是常見的感染性疾病，也是多重耐藥菌感染的主要類型之一，無論在社區感染或醫院感染中均占主要地位。革蘭氏陰性菌是引起泌尿系感染的常見病原菌 [1, 2]，其中以大腸埃希菌為主。大腸埃希菌屬于產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）的代表菌株，是衛計委要求重點監測的多重耐藥菌之一。既往的報道認為多重耐藥菌主要見于醫院內感染，在社區中少見。但近年來研究表明，在社區泌尿系感染中多重耐藥菌的檢出率也日益上升 [3-6]，導致泌尿系統感染的臨床治療更加棘手。本研究對入住福建醫科大學附屬第二醫院的社區大腸埃希菌泌尿系感染患者產ESBLs的危險因素進行調查分析，以期為更好地預防和控制產ESBLs大腸埃希菌泌尿系感染提供科學依據。
1 對象與方法
1.1 研究對象
選擇2012年7月至2014年12月在福建醫科大學附屬第二醫院確診的社區泌尿系大腸埃希菌感染患者106例為研究對象。泌尿系感染的診斷由該院泌尿外科及泌尿內科的主任醫師，根據《泌尿系感染診斷治療指南》（2011版）的診斷指標進行判定。根據ESBLs檢測結果分為ESBLs組（68例）和對照組（38例）。
1.2 研究內容
1.2.1 細菌分離培養
按照《全國臨床檢驗操作規程》進行，應用法國生物梅里埃公司的VITEK2-compact微生物分析儀與VITEK2-GN鑒定卡進行菌株鑒定。
1.2.2 藥物敏感試驗
利用AST-GNB試劑盒按CLSL2010推薦的稀釋法判斷結果。
1.2.3 ESBLs檢測
嚴格按照美國臨床實驗室標準化委員會（NCCLS）規定的試驗方法操作，選用頭孢他啶及頭孢噻肟及頭孢吡肟藥物，當聯合克拉維酸后，3個藥物中任何一個藥物的MIC相對單獨藥物的MIC減低≥ 3個倍比稀釋液為ESBLs陽性。質控菌株為大腸埃希菌ATCC 25922。
1.3 資料收集
采用前瞻性和回顧性調查相結合方法。在患者入院48小時內查血常規、尿常規、血生化全套，并進一步完善相關檢查。由統一培訓的調查員對隊列中的所有病例進行臨床資料收集，包括：一般特征（如性別、年齡、地區）登記；入院后，通過完善相關檢查，前瞻性調查生物學指標（血常規、尿常規）、尿路梗阻性疾病（腎結石、輸尿管結石等）、基礎疾病（糖尿病、冠心病等）等；回顧性調查泌尿系感染癥狀（發熱、尿頻、尿急、尿痛癥狀）、抗生素使用史（何時使用、持續時間、抗生素類別）、泌尿系感染史、住院史、導致局部或全身免疫下降的因素（手術史、各種侵入性操作史等）、部分尿路梗阻性疾病和基礎疾病等。
1.4 統計分析
采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，使用χ2檢驗或Fisher確切概率法先進行單因素分析，對差異有統計學意義的研究因素進行多因素logistic回歸分析。當P＜0.05時差異有統計學意義。
2 結果
2.1 單因素分析
對ESBLs組和對照組的一般特征、抗生素使用史、泌尿系感染史等7個方面共31個因素進行單因素分析，結果顯示，在入院前3個月內使用抗生素（χ2=11.292，P=0.001）、使用三代頭孢菌素（χ2=11.033，P=0.001）、尿路梗阻性疾病≥ 3種（χ2=16.464，P=0.000）、貧血（χ2=5.956，P=0.015）、尿管留置史（χ2=6.695，P=0.010）、進行泌尿系統手術（χ2=9.730，P=0.002）等6個指標上，ESBLs組和對照組的差異存在統計學意義，詳見表 1。
表1
社區產ESBLs 大腸埃希菌尿路感染危險因素的單因素分析（例）
2.2 多因素分析
在單因素分析的基礎上，將有統計學意義差異的上述6個變量，采用非條件logistic回歸分析，篩選出社區產ESBLs大腸埃希菌泌尿系感染的5個獨立危險因素：尿路梗阻性疾病≥ 3種［OR=14.675，95%CI（2.699，79.796），P=0.002］、貧血［OR=7.976，95%CI（1.785，35.632），P=0.007］、入院前3個月內使用抗生素［OR=7.057，95%CI（1.597，31.175），P=0.010］、使用三代頭孢菌素［OR=6.344，95%CI（1.145，35.146），P=0.034］、尿管留置史［OR=3.844，95%CI（1.058，13.967），P=0.041］，詳見表 2。
表2
社區產ESBLs 大腸埃希菌尿路感染危險因素的多因素非條件logistic 分析
3 討論
泌尿系感染是社區感染及醫院感染的常見病，其中產ESBLs大腸埃希菌泌尿系感染是臨床上的治療難題，也是醫院感染防控面臨的嚴峻挑戰。本研究旨在通過分析社區產ESBLs大腸埃希菌泌尿系感染的危險因素，以期加強對高危人群的監控和管理，采取早期干預措施，主動減少社區泌尿系感染產ESBLs大腸埃希菌的發生，從源頭上降低醫院感染的風險，為更好地預防和控制產ESBLs大腸埃希菌泌尿系感染提供科學依據。本研究中多因素非條件logistic回歸分析結果顯示，尿路梗阻性疾病≥ 3種、貧血、入院前3個月內使用抗生素、使用三代頭孢菌素、尿管留置史是產ESBLs大腸埃希菌致泌尿系感染的獨立危險因素。
尿路梗阻性疾病是由于結石、前列腺增生、腫瘤、尿道狹窄、神經性膀胱等原因，出現尿流不暢，尿液滯留，細菌不易由膀胱排出而大量繁殖，從而誘發感染。當尿路梗阻性疾病≥ 3種時，更加阻礙尿流的流暢性，尿液無法及時排出形成尿潴留，導致尿路局部擴張與積液，患者免疫力下降，有利于病菌的侵襲與繁殖，從而增加尿路多重耐藥菌感染的危險性。本研究表明尿路梗阻性疾病≥ 3種是社區泌尿系產ESBLs大腸埃希菌感染的獨立危險因素之一，與國外相關研究結果 [7, 8]一致。
貧血與尿路感染的相關研究較少。Maya等 [9]研究發現鐮狀細胞貧血兒童容易發生尿路感染。張騰飛等 [10]研究發現貧血是妊娠期尿路感染的獨立危險因素之一。Emiru等 [11]研究也表明貧血是妊娠期尿路感染的相關危險因素，并表明貧血的孕婦尿路感染率較高可能與免疫力相關。另外，相關研究 [12, 13]顯示貧血是醫院尿路感染產ESBLs大腸埃希菌的獨立危險因素之一。本研究結果表明貧血是社區產ESBLs大腸埃希菌泌尿系感染的獨立危險因素之一，但仍需進一步探索其具體作用機制。
抗菌藥物壓力是細菌耐藥性發生的主要源動力，臨床上往往未參考藥敏檢測報告就先采取經驗用藥，導致廣譜抗菌藥物的大量、長期使用，影響了宿主防御機制，成為耐藥菌感染的主要誘因。產ESBLs菌就是細菌長期在抗生素環境的脅迫下，細菌為適應環境而不斷進化的結果 [14, 15]。Azap等 [8]采用多因素分析研究表明，入院前3個月使用過β-內酰胺類抗生素是發生社區泌尿系感染產ESBLs大腸埃希菌的危險因素之一。本研究也表明患者在入院前3個月內使用抗生素，其發生ESBLs大腸埃希菌泌尿系感染的風險是對照組患者的7.057倍。同時，本研究顯示前期使用三代頭孢菌素也是社區泌尿系感染產ESBLs大腸埃希菌的獨立危險因素，這與國內外針對醫院尿路感染產ESBLs大腸埃希菌危險因素的相關研究一致 [12, 13, 16-18]。因此，臨床醫生應提高合理應用抗菌藥物的意識，嚴格按《抗菌藥物臨床應用管理辦法》的相關規定執行管理。
國內外的相關研究 [12, 13, 16-18]認為尿管留置是產ESBLs大腸埃希菌尿路感染的一個重要的危險因素。本研究發現既往有留置導尿管史的患者發生產ESBLs大腸埃希菌泌尿系感染的風險是無尿管留置史患者的3.844倍。究其原因，可能由于尿管的插入和留置屬于侵入性操作，可能將外部細菌帶入，同時，侵入性操作會刺激尿道黏膜，使尿道正常生理結構受到破壞，并降低尿道黏膜抵御細菌的功能，從而增加尿路感染的風險。這提示臨床留置尿管時要嚴格掌握適應證，盡量避免進行置管導尿操作，對于長期留置尿管者，應盡早拔除留置尿管。
本研究的局限性：① 調查時間不夠長，收集的病例數有限，調查對象的代表性不足。② 監測的可能危險因素范圍不夠廣泛，故有待進一步調查研究。
綜上所述，本研究結果表明，尿路梗阻性疾病≥ 3種、貧血、入院前3個月內使用抗生素、使用三代頭孢菌素、尿管留置史是社區產ESBLs大腸埃希菌泌尿系感染的獨立危險因素。
