在研究周期長、藥物昂貴稀缺、藥物保質期短、研究方案變更的試驗中，為提高效率和節省資源，可實施藥物編盲的動態管理。我們以一個中藥治療肝病的隨機雙盲臨床對照試驗為例程序化地介紹藥物管理、編盲從準備階段到最后藥物配送的實施過程，逐步實現藥物動態管理與編盲的規范化操作。藥物動態管理與編盲結合較傳統編盲靈活度高，能較好應對臨床研究中治療方案變換、研究用藥浪費、過期等問題。隨機雙盲對照試驗中藥物的動態管理涉及復雜的編盲、管理過程，需采用合適的方法和設定合理的工作程序。
引用本文： 李庚, 李曉彥, 禤美玲, 溫澤淮. 隨機雙盲臨床對照試驗中編盲及藥物動態管理的規范化操作. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(5): 607-611. doi: 10.7507/1672-2531.20150100 復制
如何盡量減少臨床試驗過程中各種因素對試驗數據、試驗結果真實性的影響，將偏倚控制在最小程度，是臨床試驗成功的關鍵。隨機、盲法被公認為是能最大程度控制和減少臨床研究偏倚的技術方法 [1, 2]。有系統評價表明，相對于雙盲的臨床試驗，未采用盲法的臨床試驗會夸大約15%的治療效果 [3]。雙盲法要求受試對象、研究者（包括臨床觀察者、數據分析者）、監查員均不知道受試對象分配在何組和接受哪種干預措施，是一種避免實施偏倚和測量偏倚的措施 [4]。雙盲法實施的重要步驟之一是藥物編盲，它是由不參與臨床研究的人員根據已產生的隨機分配結果（盲底）對研究用藥進行分配、包裝、編碼的過程，從而使試驗藥物與對照藥物或安慰劑除了藥物編號外其外觀、包裝完全一致 [2]。大多數臨床試驗，在整個研究過程中受試者接受的藥物編號是保持不變的，但在一些研究期限較長以及有充分時間配送藥物的試驗中，為提高效率和節省資源，可實施藥物的動態管理。有學者將這種藥物動態管理結合盲法編碼的過程稱為動態藥物編盲 [5]。藥物動態管理與編盲結合較傳統的固定編盲靈活度高，因而能較好應對臨床研究中治療方案變換、研究用藥浪費、過期等問題 [5]。雙盲隨機對照試驗中藥物的動態管理涉及復雜的編盲、管理過程，需采用合適的方法并設定合理的工作程序，以確保編盲與藥物管理準確實施，而這方面的規范化操作在國內則少見介紹和報道。故本文結合一個中藥治療肝病隨機雙盲對照試驗介紹其中的編盲和藥物動態管理的實施過程，介紹藥物動態管理的規范化操作過程。
1 藥物編盲的實施過程
藥物編盲是保證雙盲臨床試驗順利完成最關鍵的環節之一，它是非試驗相關人員根據隨機分配結果（盲底）對試驗藥物進行分配編碼的過程 [6, 7]。這一過程包括以下幾個流程：
1.1 盲底的產生
多數隨機對照試驗利用SAS等程序進行隨機化，將隨機分配結果（受試者入組順序號、隨機號、分中心、組別、處理措施等信息）列表形成編盲的一級盲底。研究項目管理人員計算各個分中心需要編盲的藥物數量，并交給盲底管理人員，最后盲底管理人員根據藥物數量，打印藥物盲底。
1.2 編盲場所準備
編盲場所必須與研究藥物存儲場所分隔。同時，如果條件允許，最好不同的組別選擇分隔的編盲場所，以免造成不同組間研究用藥混淆。若無多個場所，則一定要按照組別順序進行編盲（即所有人員先編盲一個組，待該組編盲完成并將所有藥物都清點完成后，再開始另一個組別的編盲工作）。編盲場所最好空曠、通風、干燥，符合藥物包裝環境的要求。
1.3 研究用藥、標簽、編盲工具等準備
按照預先計算的編盲藥物數量準備藥物，并按組別擺放，避免混淆。根據國家食品藥品監督管理總局《藥物臨床試驗質量管理規范》第五十六條“臨床研究用藥品不得銷售”規定，建議藥物包裝標簽上要標明“僅供臨床研究用”字樣 [8]。研究用藥的包裝（藥瓶、藥盒或藥袋）上需貼上標簽，標簽內容應該包括：某藥物某項臨床研究用藥（僅供臨床研究用）、藥物編號、適應癥、用法用量、規格、生產日期、有效期、貯存條件、生產廠家等 [7, 9]。為了保證后面編碼過程更為順利，標簽可以按照分中心內藥物編號的大小進行排序。根據臨床研究方案設定的訪視時點與發藥計劃，一次發放多袋（或多瓶、多盒）藥物需用中包或紙盒進行打包，并貼上標簽。按照預先計算的藥物數量，準備藥物包裝袋（箱）和編盲用的工具（包括可用的文具）等。
1.4 編盲人員培訓
在編盲之前已經制訂編盲標準操作規程（SOP），對編盲程序和具體操作進行詳盡說明，可依此對參與編盲的各個崗位工作人員進行培訓。培訓的內容包括：研究方案主要內容、編盲的流程、操作步驟和注意事項等。編盲工作人員可分為藥物準備人員、標簽粘貼人員、藥物封裝人員、記錄員、監督員等。為了保證盲法的實現，所有編盲工作人員不得直接參與臨床研究。
1.5 編盲過程
前期準備工作完畢后，可以開始編盲。為避免出錯，編盲全程應有監督員進行監督。首先由藥物準備人員根據組別準備相應研究用藥，并由監督員核對藥物，核對無誤后才能進行下一步標簽粘貼工作。標簽粘貼人員最好兩人一組，一人負責粘貼，一人負責核對。藥物封裝人員根據盲底，再次核對藥物編盲的正確性與完整性，核對無誤后封裝，并按照分中心擺放藥物。
1.6 藥物清點、配送
所有研究用藥均完成編盲后，根據盲底進行藥物清點工作，并將藥物以分中心為單位按照編碼大小順序進行混合排序 [2]。藥物的清點，以預先計算的藥物量和編盲完成的藥物量兩者相符為準，如果任一組別藥物有剩余或缺少，表示編盲藥物可能有誤，應即時清查。因試驗藥物和對照藥物的外觀、包裝、顏色等各方面均相同，因此編盲后受試者、研究者或其他試驗參與人員難以區分藥物的組別，進而達到盲法的實現 [7]。藥物清點完成后，相關人員將藥物以及相關文件（藥物發放、接收記錄表，藥物使用說明，藥物質檢報告等）按要求進行配送。
藥物編盲流程圖如圖 1。
圖1
藥物編盲流程圖
2 藥物動態管理
一般情況下，臨床試驗整個過程中受試者接受的藥物編號是不變的，以便于管理和配送研究藥物。這種方式雖然可溯源性好且簡單易行，但其必須事先進行藥物編盲并配送到分中心，因而中途退出受試者的藥物和未納入的受試者藥物可能出現浪費 [10]；另外，因為不可預測因素（如疾病分期、證型等）可能造成藥物過度需求，而藥物一旦配送到指定分中心原則上不允許再轉發到其他分中心，因而也可能造成藥物浪費 [9, 10]；再者，對于一些保質期短的試驗藥物，在進行研究期限較長的試驗時，若試驗剛開始就配送全部所需藥物容易因藥物過期而浪費藥物 [11]；最后，分中心有可能沒有足夠的空間容納所有藥物 [11]。因此，對于一些研究期限較長、需對藥物有效期嚴格管理、有足夠時間進行藥物配送的試驗，可以采用藥物動態管理的方法提高工作效率，同時也減少了藥物在試驗結束后被銷毀的數量，以節約成本[10-14]。
藥物動態管理需與編盲結合一起完成，采用一個隨機號（對應于一例受試者）對應于多個藥物編號的方法，每個隨機號對應多少個藥物編號一般視研究方案的療程、訪視次數等而定 [14]。因此，藥物動態管理最好能夠借助中央隨機與藥物管理軟件系統（以下簡稱“軟件系統”）來實施。在藥物動態管理過程中，將每次所需的研究藥物進行包裝編盲（見圖 1），并將已編盲的藥物編號導入軟件系統，等受試者完成隨機分配后，研究者需根據訪視時點，登錄軟件系統對受試者接受的藥物進行管理、配送（軟件系統自動根據受試者隨機分配后的組別，隨機指定對應組別中已編盲的藥物給受試者使用） [5]。
因實施藥物動態管理時，一般不事先指定受試者藥物編號，而是由研究者登錄軟件系統，由軟件系統后臺自動（隨機地）指定受試者獲得本次訪視的藥物編號，再行配送。因此，動態管理相對于固定藥物編號的編盲方法而言更加靈活，便于解決治療方案變更、藥物浪費以及藥物過期、分中心藥物存儲空間有限等問題 [5, 10-14]。
3 藥物動態管理的實施實例
某中藥治療肝病的隨機對照試驗的研究周期較長、試驗藥物昂貴且保質期較短，該試驗的研究分中心也較多（共13個），且每個分中心預計完成的病例數無法事先確定，同時由于它采用中醫辨證治療方案，不同證型（包括氣血虧虛夾瘀和肝郁脾虛夾瘀兩個證型）對應于不同治療方案。若采用固定編盲方式，則可能造成藥物浪費或藥物過期等問題。
該試驗的研究周期為72周，其中治療周期為48周，每12周訪視一次并發放藥物。因此，需要將每12周的研究用藥編盲后統一包裝，故每個受試者在整個研究過程中（不脫落的情況下）需要4個藥物編號。該研究共需納入540例受試者，需要編盲的藥物總份數為540×4=2 160份。由于每個分中心預計完成例數不確定，該試驗的藥物管理需要進行實時監測并統計各分中心受試者納入情況以及即將入組受試者情況，適合采用動態管理的方法進行編盲和藥物管理，并在本研究室研制的交互式網絡應答隨機分配系統上進行管理。動態管理過程中每次編盲工作均按照固定編碼的編盲流程進行（圖 1），具體操作如下。
3.1 藥物編號標簽打印
根據標簽大小設計藥物編號字體大小，將藥物編號打印在不干膠紙上。藥物編號根據隨機分配方案生成的隨機分配結果打印。
3.1.1 每例受試者每次發藥的藥物編號標簽數量
根據研究方案，每例受試者每次發放12周（3個月）的藥物量，其中：① 氣血虧虛夾瘀證患者，給予復方軟肝片或者復方軟肝片安慰劑，每次發藥11瓶，并用1個塑膠袋封裝，故每例患者每次發藥需標簽12個；② 肝郁脾虛夾瘀證患者，給予化纖丸或化纖丸安慰劑，每次發藥3盒，并用1個大盒封裝，所以，每例患者每次發藥需標簽4個。
3.1.2 藥物編號標簽大小
對于氣血虧虛夾瘀證患者，復方軟肝片或復方軟肝片安慰劑瓶裝標簽大小5 mm×10 mm，塑膠袋標簽10 mm×13 mm。肝郁脾虛夾瘀證患者的化纖丸或化纖丸安慰劑盒裝及封裝標簽大小10 mm×13 mm。
3.2 藥物編盲過程
（1）將印好藥物編號標簽按證型（氣血虧虛夾瘀、肝郁脾虛夾瘀證）、組別（試驗組、對照組）分列；
（2）將上述研究藥物分別放置于4個不同的操作臺；
（3）試驗組：對于氣血虧虛夾瘀證，將標簽貼于復方軟肝片瓶裝合適位置；對于肝郁脾虛夾瘀證，將標簽貼于化纖丸盒裝合適位置。
（4）對照組：對于氣血虧虛夾瘀證，將標簽貼于復方軟肝片安慰劑瓶裝合適位置；而對肝郁脾虛夾瘀證，將標簽貼于化纖丸安慰劑盒裝合適位置。
（5）將所有藥物和藥物標簽檢查一遍，有問題及時糾正，由監督員確認是否有誤。
3.3 藥物標簽粘貼具體操作
對于復方軟肝片或復方軟肝片安慰劑瓶裝，一人粘貼藥物標簽；封裝到塑膠袋時，由一人負責粘貼藥物標簽，另一人負責核對。
對于化纖丸或化纖丸安慰劑盒裝，一人粘貼藥物標簽；封裝入1個大盒時，由一人負責粘貼藥物標簽，另一人負責核對。
3.4 藥物清點
藥物標簽粘貼完畢，按不同證型將試驗組和對照組藥物混合，并按分中心（醫院）分類，每家醫院內藥物編號從小到大排列并裝箱，包裝箱外注明藥物編號。在本試驗中，藥物在醫院內配送發放，因而按醫院分別裝箱。如果試驗中藥物直接配送給受試者，則不必按醫院分別裝箱，而是集中于某處儲存管理，通過配送系統（例如物流公司）配送發放。
清點藥物總數時，由一人清點，另一人負責核對所有藥物數量是否與預計量吻合。
3.5 藥物發放
藥物編盲結束后，將本次編盲的藥物編號導入自行研制并驗證合格的交互式網絡應答隨機分配系統。受試者每次訪視時，研究者登錄該系統，由該系統進行藥物配送發放管理。若某受試者脫落，因隨機號與藥物編號之間不是一對一關系，故可將計劃分配給該受試者的藥物指定給同一組別的其他受試者使用，從而避免藥物回收、銷毀而導致的浪費。由于本試驗的藥物有效期短，根據受試者入組進度設計了多次編盲，可較好地解決本研究周期過長而導致藥物浪費與藥物過期的問題。
4 討論
藥物管理、編盲工作的成敗決定了盲法實施成敗。若藥物編盲出現差錯（藥物混淆、標簽貼錯等），將影響試驗的隨機分配的執行，甚至能直接導致整個研究的失敗。因而，藥物管理、編盲工作從準備階段到最后藥物配送，都需要遵從既定的SOP。試驗機構在此過程中作為該試驗質量保證體系的一環，應肩負起監督管理的職責，確保操作能按照既定SOP嚴格執行。
藥物編盲過程中需注意的問題：① 盲底的回收。編盲需要根據盲底進行，編盲結束后，編盲負責人一定要回收所有盲底，不能將盲底遺漏在編盲場所，否則將增加臨床研究盲底泄露的風險。② 藥物準備時避免組別間藥物混淆。編盲時，最好不同組別使用分隔的場所，若空間有限，也應該按照組別順序（如先編盲試驗組，再編盲對照組）進行，待一組別完成編盲工作后將所有該組別藥物清點完成，才能開展下一組別的編盲工作。③ 標簽粘貼時仔細核對標簽對應組別是否與藥物一致。④ 藥物清點時，必須將已經編盲的所有藥物（兩組或多組）按照藥物編號大小順序進行清點封箱，以避免研究者根據藥物編號排放對藥物組別進行猜測。
藥物動態管理及編盲對于研究周期長、研究分層因素（比如分中心、疾病分期等）復雜且難以事先預料、治療方案變更、研究藥物昂貴稀、缺或保質期短、不同研究使用同一研究藥物的臨床研究具有顯著優勢 [13]。但是，由于多次進行編盲，一方面，它會增加編盲過程中犯錯誤的概率；另一方面，它加大了編盲工作量，多次編盲需要多次打印盲底，多次進行藥物、標簽以及其他藥物準備，增加編盲工作的繁瑣程度。因而，藥物動態管理與編盲工作一般使用中央隨機與藥物管理軟件系統，以保障管理操作全過程的準確無誤。在實際臨床研究中，研究者應該根據具體情況（研究周期、治療方案、藥物價格等因素）采用合適的藥物管理與編盲方法，對于病例少、研究周期短、研究藥物相對來說比較便宜的臨床研究，一般不采用動態管理、編盲的方法，而建議采用固定藥物編號的固定編盲和藥物管理方法 [5]。對于雙盲隨機對照試驗中的藥物管理與編盲，不管采用何種方法、方式，從研究質量控制而言，是否制訂了細致的SOP并得到嚴格執行是其關鍵。
如何盡量減少臨床試驗過程中各種因素對試驗數據、試驗結果真實性的影響，將偏倚控制在最小程度，是臨床試驗成功的關鍵。隨機、盲法被公認為是能最大程度控制和減少臨床研究偏倚的技術方法 [1, 2]。有系統評價表明，相對于雙盲的臨床試驗，未采用盲法的臨床試驗會夸大約15%的治療效果 [3]。雙盲法要求受試對象、研究者（包括臨床觀察者、數據分析者）、監查員均不知道受試對象分配在何組和接受哪種干預措施，是一種避免實施偏倚和測量偏倚的措施 [4]。雙盲法實施的重要步驟之一是藥物編盲，它是由不參與臨床研究的人員根據已產生的隨機分配結果（盲底）對研究用藥進行分配、包裝、編碼的過程，從而使試驗藥物與對照藥物或安慰劑除了藥物編號外其外觀、包裝完全一致 [2]。大多數臨床試驗，在整個研究過程中受試者接受的藥物編號是保持不變的，但在一些研究期限較長以及有充分時間配送藥物的試驗中，為提高效率和節省資源，可實施藥物的動態管理。有學者將這種藥物動態管理結合盲法編碼的過程稱為動態藥物編盲 [5]。藥物動態管理與編盲結合較傳統的固定編盲靈活度高，因而能較好應對臨床研究中治療方案變換、研究用藥浪費、過期等問題 [5]。雙盲隨機對照試驗中藥物的動態管理涉及復雜的編盲、管理過程，需采用合適的方法并設定合理的工作程序，以確保編盲與藥物管理準確實施，而這方面的規范化操作在國內則少見介紹和報道。故本文結合一個中藥治療肝病隨機雙盲對照試驗介紹其中的編盲和藥物動態管理的實施過程，介紹藥物動態管理的規范化操作過程。
1 藥物編盲的實施過程
藥物編盲是保證雙盲臨床試驗順利完成最關鍵的環節之一，它是非試驗相關人員根據隨機分配結果（盲底）對試驗藥物進行分配編碼的過程 [6, 7]。這一過程包括以下幾個流程：
1.1 盲底的產生
多數隨機對照試驗利用SAS等程序進行隨機化，將隨機分配結果（受試者入組順序號、隨機號、分中心、組別、處理措施等信息）列表形成編盲的一級盲底。研究項目管理人員計算各個分中心需要編盲的藥物數量，并交給盲底管理人員，最后盲底管理人員根據藥物數量，打印藥物盲底。
1.2 編盲場所準備
編盲場所必須與研究藥物存儲場所分隔。同時，如果條件允許，最好不同的組別選擇分隔的編盲場所，以免造成不同組間研究用藥混淆。若無多個場所，則一定要按照組別順序進行編盲（即所有人員先編盲一個組，待該組編盲完成并將所有藥物都清點完成后，再開始另一個組別的編盲工作）。編盲場所最好空曠、通風、干燥，符合藥物包裝環境的要求。
1.3 研究用藥、標簽、編盲工具等準備
按照預先計算的編盲藥物數量準備藥物，并按組別擺放，避免混淆。根據國家食品藥品監督管理總局《藥物臨床試驗質量管理規范》第五十六條“臨床研究用藥品不得銷售”規定，建議藥物包裝標簽上要標明“僅供臨床研究用”字樣 [8]。研究用藥的包裝（藥瓶、藥盒或藥袋）上需貼上標簽，標簽內容應該包括：某藥物某項臨床研究用藥（僅供臨床研究用）、藥物編號、適應癥、用法用量、規格、生產日期、有效期、貯存條件、生產廠家等 [7, 9]。為了保證后面編碼過程更為順利，標簽可以按照分中心內藥物編號的大小進行排序。根據臨床研究方案設定的訪視時點與發藥計劃，一次發放多袋（或多瓶、多盒）藥物需用中包或紙盒進行打包，并貼上標簽。按照預先計算的藥物數量，準備藥物包裝袋（箱）和編盲用的工具（包括可用的文具）等。
1.4 編盲人員培訓
在編盲之前已經制訂編盲標準操作規程（SOP），對編盲程序和具體操作進行詳盡說明，可依此對參與編盲的各個崗位工作人員進行培訓。培訓的內容包括：研究方案主要內容、編盲的流程、操作步驟和注意事項等。編盲工作人員可分為藥物準備人員、標簽粘貼人員、藥物封裝人員、記錄員、監督員等。為了保證盲法的實現，所有編盲工作人員不得直接參與臨床研究。
1.5 編盲過程
前期準備工作完畢后，可以開始編盲。為避免出錯，編盲全程應有監督員進行監督。首先由藥物準備人員根據組別準備相應研究用藥，并由監督員核對藥物，核對無誤后才能進行下一步標簽粘貼工作。標簽粘貼人員最好兩人一組，一人負責粘貼，一人負責核對。藥物封裝人員根據盲底，再次核對藥物編盲的正確性與完整性，核對無誤后封裝，并按照分中心擺放藥物。
1.6 藥物清點、配送
所有研究用藥均完成編盲后，根據盲底進行藥物清點工作，并將藥物以分中心為單位按照編碼大小順序進行混合排序 [2]。藥物的清點，以預先計算的藥物量和編盲完成的藥物量兩者相符為準，如果任一組別藥物有剩余或缺少，表示編盲藥物可能有誤，應即時清查。因試驗藥物和對照藥物的外觀、包裝、顏色等各方面均相同，因此編盲后受試者、研究者或其他試驗參與人員難以區分藥物的組別，進而達到盲法的實現 [7]。藥物清點完成后，相關人員將藥物以及相關文件（藥物發放、接收記錄表，藥物使用說明，藥物質檢報告等）按要求進行配送。
藥物編盲流程圖如圖 1。
圖1
藥物編盲流程圖
2 藥物動態管理
一般情況下，臨床試驗整個過程中受試者接受的藥物編號是不變的，以便于管理和配送研究藥物。這種方式雖然可溯源性好且簡單易行，但其必須事先進行藥物編盲并配送到分中心，因而中途退出受試者的藥物和未納入的受試者藥物可能出現浪費 [10]；另外，因為不可預測因素（如疾病分期、證型等）可能造成藥物過度需求，而藥物一旦配送到指定分中心原則上不允許再轉發到其他分中心，因而也可能造成藥物浪費 [9, 10]；再者，對于一些保質期短的試驗藥物，在進行研究期限較長的試驗時，若試驗剛開始就配送全部所需藥物容易因藥物過期而浪費藥物 [11]；最后，分中心有可能沒有足夠的空間容納所有藥物 [11]。因此，對于一些研究期限較長、需對藥物有效期嚴格管理、有足夠時間進行藥物配送的試驗，可以采用藥物動態管理的方法提高工作效率，同時也減少了藥物在試驗結束后被銷毀的數量，以節約成本[10-14]。
藥物動態管理需與編盲結合一起完成，采用一個隨機號（對應于一例受試者）對應于多個藥物編號的方法，每個隨機號對應多少個藥物編號一般視研究方案的療程、訪視次數等而定 [14]。因此，藥物動態管理最好能夠借助中央隨機與藥物管理軟件系統（以下簡稱“軟件系統”）來實施。在藥物動態管理過程中，將每次所需的研究藥物進行包裝編盲（見圖 1），并將已編盲的藥物編號導入軟件系統，等受試者完成隨機分配后，研究者需根據訪視時點，登錄軟件系統對受試者接受的藥物進行管理、配送（軟件系統自動根據受試者隨機分配后的組別，隨機指定對應組別中已編盲的藥物給受試者使用） [5]。
因實施藥物動態管理時，一般不事先指定受試者藥物編號，而是由研究者登錄軟件系統，由軟件系統后臺自動（隨機地）指定受試者獲得本次訪視的藥物編號，再行配送。因此，動態管理相對于固定藥物編號的編盲方法而言更加靈活，便于解決治療方案變更、藥物浪費以及藥物過期、分中心藥物存儲空間有限等問題 [5, 10-14]。
3 藥物動態管理的實施實例
某中藥治療肝病的隨機對照試驗的研究周期較長、試驗藥物昂貴且保質期較短，該試驗的研究分中心也較多（共13個），且每個分中心預計完成的病例數無法事先確定，同時由于它采用中醫辨證治療方案，不同證型（包括氣血虧虛夾瘀和肝郁脾虛夾瘀兩個證型）對應于不同治療方案。若采用固定編盲方式，則可能造成藥物浪費或藥物過期等問題。
該試驗的研究周期為72周，其中治療周期為48周，每12周訪視一次并發放藥物。因此，需要將每12周的研究用藥編盲后統一包裝，故每個受試者在整個研究過程中（不脫落的情況下）需要4個藥物編號。該研究共需納入540例受試者，需要編盲的藥物總份數為540×4=2 160份。由于每個分中心預計完成例數不確定，該試驗的藥物管理需要進行實時監測并統計各分中心受試者納入情況以及即將入組受試者情況，適合采用動態管理的方法進行編盲和藥物管理，并在本研究室研制的交互式網絡應答隨機分配系統上進行管理。動態管理過程中每次編盲工作均按照固定編碼的編盲流程進行（圖 1），具體操作如下。
3.1 藥物編號標簽打印
根據標簽大小設計藥物編號字體大小，將藥物編號打印在不干膠紙上。藥物編號根據隨機分配方案生成的隨機分配結果打印。
3.1.1 每例受試者每次發藥的藥物編號標簽數量
根據研究方案，每例受試者每次發放12周（3個月）的藥物量，其中：① 氣血虧虛夾瘀證患者，給予復方軟肝片或者復方軟肝片安慰劑，每次發藥11瓶，并用1個塑膠袋封裝，故每例患者每次發藥需標簽12個；② 肝郁脾虛夾瘀證患者，給予化纖丸或化纖丸安慰劑，每次發藥3盒，并用1個大盒封裝，所以，每例患者每次發藥需標簽4個。
3.1.2 藥物編號標簽大小
對于氣血虧虛夾瘀證患者，復方軟肝片或復方軟肝片安慰劑瓶裝標簽大小5 mm×10 mm，塑膠袋標簽10 mm×13 mm。肝郁脾虛夾瘀證患者的化纖丸或化纖丸安慰劑盒裝及封裝標簽大小10 mm×13 mm。
3.2 藥物編盲過程
（1）將印好藥物編號標簽按證型（氣血虧虛夾瘀、肝郁脾虛夾瘀證）、組別（試驗組、對照組）分列；
（2）將上述研究藥物分別放置于4個不同的操作臺；
（3）試驗組：對于氣血虧虛夾瘀證，將標簽貼于復方軟肝片瓶裝合適位置；對于肝郁脾虛夾瘀證，將標簽貼于化纖丸盒裝合適位置。
（4）對照組：對于氣血虧虛夾瘀證，將標簽貼于復方軟肝片安慰劑瓶裝合適位置；而對肝郁脾虛夾瘀證，將標簽貼于化纖丸安慰劑盒裝合適位置。
（5）將所有藥物和藥物標簽檢查一遍，有問題及時糾正，由監督員確認是否有誤。
3.3 藥物標簽粘貼具體操作
對于復方軟肝片或復方軟肝片安慰劑瓶裝，一人粘貼藥物標簽；封裝到塑膠袋時，由一人負責粘貼藥物標簽，另一人負責核對。
對于化纖丸或化纖丸安慰劑盒裝，一人粘貼藥物標簽；封裝入1個大盒時，由一人負責粘貼藥物標簽，另一人負責核對。
3.4 藥物清點
藥物標簽粘貼完畢，按不同證型將試驗組和對照組藥物混合，并按分中心（醫院）分類，每家醫院內藥物編號從小到大排列并裝箱，包裝箱外注明藥物編號。在本試驗中，藥物在醫院內配送發放，因而按醫院分別裝箱。如果試驗中藥物直接配送給受試者，則不必按醫院分別裝箱，而是集中于某處儲存管理，通過配送系統（例如物流公司）配送發放。
清點藥物總數時，由一人清點，另一人負責核對所有藥物數量是否與預計量吻合。
3.5 藥物發放
藥物編盲結束后，將本次編盲的藥物編號導入自行研制并驗證合格的交互式網絡應答隨機分配系統。受試者每次訪視時，研究者登錄該系統，由該系統進行藥物配送發放管理。若某受試者脫落，因隨機號與藥物編號之間不是一對一關系，故可將計劃分配給該受試者的藥物指定給同一組別的其他受試者使用，從而避免藥物回收、銷毀而導致的浪費。由于本試驗的藥物有效期短，根據受試者入組進度設計了多次編盲，可較好地解決本研究周期過長而導致藥物浪費與藥物過期的問題。
4 討論
藥物管理、編盲工作的成敗決定了盲法實施成敗。若藥物編盲出現差錯（藥物混淆、標簽貼錯等），將影響試驗的隨機分配的執行，甚至能直接導致整個研究的失敗。因而，藥物管理、編盲工作從準備階段到最后藥物配送，都需要遵從既定的SOP。試驗機構在此過程中作為該試驗質量保證體系的一環，應肩負起監督管理的職責，確保操作能按照既定SOP嚴格執行。
藥物編盲過程中需注意的問題：① 盲底的回收。編盲需要根據盲底進行，編盲結束后，編盲負責人一定要回收所有盲底，不能將盲底遺漏在編盲場所，否則將增加臨床研究盲底泄露的風險。② 藥物準備時避免組別間藥物混淆。編盲時，最好不同組別使用分隔的場所，若空間有限，也應該按照組別順序（如先編盲試驗組，再編盲對照組）進行，待一組別完成編盲工作后將所有該組別藥物清點完成，才能開展下一組別的編盲工作。③ 標簽粘貼時仔細核對標簽對應組別是否與藥物一致。④ 藥物清點時，必須將已經編盲的所有藥物（兩組或多組）按照藥物編號大小順序進行清點封箱，以避免研究者根據藥物編號排放對藥物組別進行猜測。
藥物動態管理及編盲對于研究周期長、研究分層因素（比如分中心、疾病分期等）復雜且難以事先預料、治療方案變更、研究藥物昂貴稀、缺或保質期短、不同研究使用同一研究藥物的臨床研究具有顯著優勢 [13]。但是，由于多次進行編盲，一方面，它會增加編盲過程中犯錯誤的概率；另一方面，它加大了編盲工作量，多次編盲需要多次打印盲底，多次進行藥物、標簽以及其他藥物準備，增加編盲工作的繁瑣程度。因而，藥物動態管理與編盲工作一般使用中央隨機與藥物管理軟件系統，以保障管理操作全過程的準確無誤。在實際臨床研究中，研究者應該根據具體情況（研究周期、治療方案、藥物價格等因素）采用合適的藥物管理與編盲方法，對于病例少、研究周期短、研究藥物相對來說比較便宜的臨床研究，一般不采用動態管理、編盲的方法，而建議采用固定藥物編號的固定編盲和藥物管理方法 [5]。對于雙盲隨機對照試驗中的藥物管理與編盲，不管采用何種方法、方式，從研究質量控制而言，是否制訂了細致的SOP并得到嚴格執行是其關鍵。
