引用本文： 劉洋, 張紹敏, 吳錦暉. 房顫合并冠心病老年患者抗栓治療方案的循證實踐. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(12): 1533-1536. doi: 10.7507/1672-2531.20140245 復制
1 臨床資料
患者，男，69歲。因“反復心悸30年，再發4天”就診。入院輔助檢查：心臟彩超提示“左房稍增大（33 mm×59 mm×46 mm），各瓣膜形態及結構未見明顯異常”；冠脈造影提示“前降支近中段輕度狹窄，回旋支中段局限性狹窄95%；右冠狀動脈近端狹窄30%，既往心電圖提示心房纖顫”。根據病史和檢查結果，臨床診斷“冠心病、心房顫動”。
2 提出問題
針對房顫合并冠心病患者提出問題：如何在降低抗栓治療所致出血風險的同時，盡量減少冠脈事件發生并降低中風風險？
穩定型冠心病患者的抗血栓治療可分為一級預防和二級預防。在冠心病的一級預防中，已有研究證實低劑量阿司匹林能安全有效地預防冠狀動脈疾病[1]。低劑量的華法林和阿司匹林聯用更有效，但可能會增加患者的出血風險[2]。在冠心病二級預防中，低劑量阿司匹林對穩定型冠心病安全有效[3]。當患者對阿司匹林不耐受時，氯吡格雷可作為替代[4, 5]。對于房顫患者，使用華法林與安慰劑相比，發生中風風險相對降低64% [5]。最新研究顯示，患者在合理使用華法林的情況下，阿司匹林與華法林導致大出血的風險幾乎相等[6]。對大多數患者而言，平衡降低中風和出血的風險后，更傾向于使用華法林[7]。由此可見，對患有房顫合并冠心病的老年患者，發生惡性心血管事件的風險極高，而不當的抗栓治療方案導致大出血甚至死亡的風險也明顯增加，因此，此類患者抗栓治療方案亟需明確。基于這些問題，本研究擬檢索相關文獻，評估房顫合并冠心病患者抗凝治療、抗血小板治療的效果，為臨床診治提供依據。
3 文獻檢索
計算機檢索PubMed、MEDLINE（Ovid）、EMbase、The Cochrane Library（2014年第5期），查找所有關于房顫合并冠心病患者抗凝、抗血小板治療的臨床試驗和Meta分析，檢索時限截至2014年5月。主要檢索詞包括atrial fibrillation、coronary disease、coronary heart disease、aspirin、warfarin。從所獲文獻中，篩選出相關臨床試驗和Meta分析，并對其進行評估。
4 結果
文獻檢索策略及結果見表 1。
表1
文獻檢索策略及結果
美國心臟協會/美國心臟病學院/歐洲心臟病協會的指南對中到重度中風風險的房顫患者，服用抗凝藥物治療是Ⅰ類治療方案[8]，但對房顫合并穩定性冠心病患者的抗血栓治療方案卻不明確，這對治療高中風和出血風險的此類老年患者則是更大的挑戰。Hart等[9, 10]指出，口服抗凝藥物較抗血小板治療能更有效地減少與房顫相關的血栓栓塞事件的發生，但對穩定性冠心病患者以及那些接受經皮冠狀動脈介入（PCI）的患者而言，應首選抗血小板藥物[11]。房顫合并伴冠心病老年患者若同時使用阿司匹林、氯吡格雷和華法林，在獲得更顯著的抗血栓效果的同時，卻增加了大出血的風險。
2012年，一個回顧性研究（B級證據）[12]通過比較不同年齡段房顫合并冠心病老年患者的抗血栓治療方案與預后的關系來確定最適合該類患者的抗血栓治療方案。該研究納入65歲以上房顫合并冠心病患者2 300例，隨訪率為98%，按抗血栓治療方案將患者分為抗凝治療（第一組）、抗血小板治療（第二組）、抗凝加抗血小板治療（第三組）。通過1年隨訪，結果顯示：第二組（阿司匹林、氯吡格雷或兩者聯用）與第一組（華法林）相比較，1年死亡率差異無統計學意義[HR=1.05，95%CI（0.53，2.08），P=0.89）]，兩組間1年內的心肌梗死/中風發生率差異無統計學意義[HR=0.94，95%CI（0.51，1.75），P=0.85]。研究人員同時觀察到，第三組患者與第一組患者相比，1年死亡率差異無統計學意義[HR=0.90，95%CI（0.46，1.76），P=0.76]，兩組間心肌梗死/中風發生率的差異也無統計學意義[HR=0.92，95%CI（0.50，1.70），P=0.78]，說明針對房顫合并冠心病的老年患者，單獨抗凝、抗血小板、抗凝加抗血小板治療均能很好地防止中風/心梗的發生，療效無明顯差異。而使用ATRIA量表對這3組患者進行出血風險評估后發現，第三組患者出血風險較第一組和第二組明顯增加。該研究的結論為：65歲以上的房顫合并冠心病患者，3種治療方案的抗血栓效果無明顯差異，但同時抗凝、抗血小板治療，發生大出血的風險明顯增加，建議單獨抗凝或者抗血小板治療。
ACC/AHA/ESC指南中，推薦PCI術后的冠心病合并房顫患者使用三聯療法（華法林、阿司匹林、氯吡格雷）[13]抗血栓形成（C級證據），但目前尚無前瞻性試驗證實這一方案，且指南未對65歲以上患者的治療方案做出說明。此外，高齡、高血壓、肝腎功能異常、卒中史等諸多因素也與大出血有關，三聯療法對此類老年患者是否安全，仍值得商榷。兩個關于PCI術后抗栓治療的回顧性研究（B級證據）[14, 25]結果顯示，三聯療法（阿司匹林加氯吡格雷加華法林）與雙聯抗血小板（阿司匹林加氯吡格雷）相比，三聯療法大出血風險是雙聯抗血小板的5倍，可見雙聯抗血小板有效且更為安全。
DeEugenio等[13]在一個關于長期服用華法林的患者接受PCI術后加用雙聯抗血小板的研究，試驗組納入2000年1月至2005年9月行PCI術后的97例房顫合并冠心病患者，隨訪率為97%，使用三聯療法（阿司匹林加氯吡格雷加華法林）抗血栓治療，對照組納入同時期97例房顫合并冠心病患者，隨訪率97%，進行雙聯抗血小板（阿司匹林加氯吡格雷）治療，隨訪評價時間為182天。該試驗結果顯示，試驗組發生14例大出血，對照組發生3例大出血，兩組差異有統計學意義[HR=5.0，95%CI（1.4，17.8），P=0.012]。因此，與雙聯抗血小板治療比較，三聯抗凝、抗血小板治療會明顯增加患者大出血風險。對于PCI術后的房顫合并冠心病患者，雙聯抗血小板能夠降低心肌梗死/中風的風險。同時抗凝、抗血小板治療，出血風險增加，患者的凈獲益降低。
三聯療法引起大出血的風險促使我們選擇出血風險更小的治療方法，但到目前為止尚無相關的隨機對照試驗專門解決房顫合并冠心病患者抗血栓治療的問題。2011年，歐洲共識文件[21-22]和北美共識文件[16, 17]認為，房顫血栓風險評分（CHA2DS2-VASc）≥4時，三聯療法較單獨抗凝雖能減少中風的風險，但有研究表明，三聯療法6個月后導致大出血的相對危險度較高，對于存在較高出血風險的老年患者不適用[18, 19]。
5 應用證據
綜上所述，該類研究雖缺少論證強度高的隨機對照試驗，但采用論證強度較高的回顧性研究方法，基本能排除混雜因素的影響，觀察對象能代表 65歲以上房顫合并冠心病患者的日常人群，隨訪時間較長，隨訪率符合要求，對實施的方法、結果判讀及參考方法有具體規定，研究結果真實可信。總之，目前尚無明確的房顫合并穩定性冠心病老年患者抗凝、抗血小板的治療方案。選擇使用抗凝治療、雙聯血小板治療，抑或三聯療法均必須由進一步的隨機對照試驗確定。但對于存在較高出血風險的此類老年患者，雙聯抗血小板方案的凈獲益最大。對于房顫合并冠心病患者抗凝抗血小板治療的困難在于冠心病患者使用抗血小板藥物預防冠脈事件的發生，而房顫患者更傾向于使用抗凝藥物來防止中風和血栓栓塞。如果聯合抗血小板藥物和抗凝藥物預防冠脈事件和中風，會增加大出血的風險。本例患者房顫抗凝治療出血風險（HAS-BLED）評分2分（年齡、既往中風史），CHA2DS2-VASc評分2分（年齡、卒中），屬于發生血栓栓塞的中度危險人群。考慮患者的出血風險評分等于房顫血栓風險評分，且為PCI術后的房顫合并穩定性冠心病老年患者，在抗凝抗血小板治療方案的選擇上更加慎重。根據以上研究給予的啟示，我們暫時未使用三聯療法（華法林、阿司匹林、氯吡格雷）抗血栓。由于該患者剛完成冠狀動脈介入治療，我們將繼續聯用阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板9～12個月，定期監測各項血液指標。
由于納入研究的人群為老年患者，缺少前瞻性的隨機對照試驗，研究結果異質性較大，使研究證據質量受影響。通過檢索得到的證據雖有不足，但此次循證實踐為我們培養循證醫學思維提供了方法，并通過循證指導我們的臨床實踐。檢索證據后，雖未最終得出明確的房顫合并冠心病老年患者的抗栓治療方案，但對未來研究老年患者抗栓治療的方案指明了方向。
1 臨床資料
患者，男，69歲。因“反復心悸30年，再發4天”就診。入院輔助檢查：心臟彩超提示“左房稍增大（33 mm×59 mm×46 mm），各瓣膜形態及結構未見明顯異常”；冠脈造影提示“前降支近中段輕度狹窄，回旋支中段局限性狹窄95%；右冠狀動脈近端狹窄30%，既往心電圖提示心房纖顫”。根據病史和檢查結果，臨床診斷“冠心病、心房顫動”。
2 提出問題
針對房顫合并冠心病患者提出問題：如何在降低抗栓治療所致出血風險的同時，盡量減少冠脈事件發生并降低中風風險？
穩定型冠心病患者的抗血栓治療可分為一級預防和二級預防。在冠心病的一級預防中，已有研究證實低劑量阿司匹林能安全有效地預防冠狀動脈疾病[1]。低劑量的華法林和阿司匹林聯用更有效，但可能會增加患者的出血風險[2]。在冠心病二級預防中，低劑量阿司匹林對穩定型冠心病安全有效[3]。當患者對阿司匹林不耐受時，氯吡格雷可作為替代[4, 5]。對于房顫患者，使用華法林與安慰劑相比，發生中風風險相對降低64% [5]。最新研究顯示，患者在合理使用華法林的情況下，阿司匹林與華法林導致大出血的風險幾乎相等[6]。對大多數患者而言，平衡降低中風和出血的風險后，更傾向于使用華法林[7]。由此可見，對患有房顫合并冠心病的老年患者，發生惡性心血管事件的風險極高，而不當的抗栓治療方案導致大出血甚至死亡的風險也明顯增加，因此，此類患者抗栓治療方案亟需明確。基于這些問題，本研究擬檢索相關文獻，評估房顫合并冠心病患者抗凝治療、抗血小板治療的效果，為臨床診治提供依據。
3 文獻檢索
計算機檢索PubMed、MEDLINE（Ovid）、EMbase、The Cochrane Library（2014年第5期），查找所有關于房顫合并冠心病患者抗凝、抗血小板治療的臨床試驗和Meta分析，檢索時限截至2014年5月。主要檢索詞包括atrial fibrillation、coronary disease、coronary heart disease、aspirin、warfarin。從所獲文獻中，篩選出相關臨床試驗和Meta分析，并對其進行評估。
4 結果
文獻檢索策略及結果見表 1。
表1
文獻檢索策略及結果
美國心臟協會/美國心臟病學院/歐洲心臟病協會的指南對中到重度中風風險的房顫患者，服用抗凝藥物治療是Ⅰ類治療方案[8]，但對房顫合并穩定性冠心病患者的抗血栓治療方案卻不明確，這對治療高中風和出血風險的此類老年患者則是更大的挑戰。Hart等[9, 10]指出，口服抗凝藥物較抗血小板治療能更有效地減少與房顫相關的血栓栓塞事件的發生，但對穩定性冠心病患者以及那些接受經皮冠狀動脈介入（PCI）的患者而言，應首選抗血小板藥物[11]。房顫合并伴冠心病老年患者若同時使用阿司匹林、氯吡格雷和華法林，在獲得更顯著的抗血栓效果的同時，卻增加了大出血的風險。
2012年，一個回顧性研究（B級證據）[12]通過比較不同年齡段房顫合并冠心病老年患者的抗血栓治療方案與預后的關系來確定最適合該類患者的抗血栓治療方案。該研究納入65歲以上房顫合并冠心病患者2 300例，隨訪率為98%，按抗血栓治療方案將患者分為抗凝治療（第一組）、抗血小板治療（第二組）、抗凝加抗血小板治療（第三組）。通過1年隨訪，結果顯示：第二組（阿司匹林、氯吡格雷或兩者聯用）與第一組（華法林）相比較，1年死亡率差異無統計學意義[HR=1.05，95%CI（0.53，2.08），P=0.89）]，兩組間1年內的心肌梗死/中風發生率差異無統計學意義[HR=0.94，95%CI（0.51，1.75），P=0.85]。研究人員同時觀察到，第三組患者與第一組患者相比，1年死亡率差異無統計學意義[HR=0.90，95%CI（0.46，1.76），P=0.76]，兩組間心肌梗死/中風發生率的差異也無統計學意義[HR=0.92，95%CI（0.50，1.70），P=0.78]，說明針對房顫合并冠心病的老年患者，單獨抗凝、抗血小板、抗凝加抗血小板治療均能很好地防止中風/心梗的發生，療效無明顯差異。而使用ATRIA量表對這3組患者進行出血風險評估后發現，第三組患者出血風險較第一組和第二組明顯增加。該研究的結論為：65歲以上的房顫合并冠心病患者，3種治療方案的抗血栓效果無明顯差異，但同時抗凝、抗血小板治療，發生大出血的風險明顯增加，建議單獨抗凝或者抗血小板治療。
ACC/AHA/ESC指南中，推薦PCI術后的冠心病合并房顫患者使用三聯療法（華法林、阿司匹林、氯吡格雷）[13]抗血栓形成（C級證據），但目前尚無前瞻性試驗證實這一方案，且指南未對65歲以上患者的治療方案做出說明。此外，高齡、高血壓、肝腎功能異常、卒中史等諸多因素也與大出血有關，三聯療法對此類老年患者是否安全，仍值得商榷。兩個關于PCI術后抗栓治療的回顧性研究（B級證據）[14, 25]結果顯示，三聯療法（阿司匹林加氯吡格雷加華法林）與雙聯抗血小板（阿司匹林加氯吡格雷）相比，三聯療法大出血風險是雙聯抗血小板的5倍，可見雙聯抗血小板有效且更為安全。
DeEugenio等[13]在一個關于長期服用華法林的患者接受PCI術后加用雙聯抗血小板的研究，試驗組納入2000年1月至2005年9月行PCI術后的97例房顫合并冠心病患者，隨訪率為97%，使用三聯療法（阿司匹林加氯吡格雷加華法林）抗血栓治療，對照組納入同時期97例房顫合并冠心病患者，隨訪率97%，進行雙聯抗血小板（阿司匹林加氯吡格雷）治療，隨訪評價時間為182天。該試驗結果顯示，試驗組發生14例大出血，對照組發生3例大出血，兩組差異有統計學意義[HR=5.0，95%CI（1.4，17.8），P=0.012]。因此，與雙聯抗血小板治療比較，三聯抗凝、抗血小板治療會明顯增加患者大出血風險。對于PCI術后的房顫合并冠心病患者，雙聯抗血小板能夠降低心肌梗死/中風的風險。同時抗凝、抗血小板治療，出血風險增加，患者的凈獲益降低。
三聯療法引起大出血的風險促使我們選擇出血風險更小的治療方法，但到目前為止尚無相關的隨機對照試驗專門解決房顫合并冠心病患者抗血栓治療的問題。2011年，歐洲共識文件[21-22]和北美共識文件[16, 17]認為，房顫血栓風險評分（CHA2DS2-VASc）≥4時，三聯療法較單獨抗凝雖能減少中風的風險，但有研究表明，三聯療法6個月后導致大出血的相對危險度較高，對于存在較高出血風險的老年患者不適用[18, 19]。
5 應用證據
綜上所述，該類研究雖缺少論證強度高的隨機對照試驗，但采用論證強度較高的回顧性研究方法，基本能排除混雜因素的影響，觀察對象能代表 65歲以上房顫合并冠心病患者的日常人群，隨訪時間較長，隨訪率符合要求，對實施的方法、結果判讀及參考方法有具體規定，研究結果真實可信。總之，目前尚無明確的房顫合并穩定性冠心病老年患者抗凝、抗血小板的治療方案。選擇使用抗凝治療、雙聯血小板治療，抑或三聯療法均必須由進一步的隨機對照試驗確定。但對于存在較高出血風險的此類老年患者，雙聯抗血小板方案的凈獲益最大。對于房顫合并冠心病患者抗凝抗血小板治療的困難在于冠心病患者使用抗血小板藥物預防冠脈事件的發生，而房顫患者更傾向于使用抗凝藥物來防止中風和血栓栓塞。如果聯合抗血小板藥物和抗凝藥物預防冠脈事件和中風，會增加大出血的風險。本例患者房顫抗凝治療出血風險（HAS-BLED）評分2分（年齡、既往中風史），CHA2DS2-VASc評分2分（年齡、卒中），屬于發生血栓栓塞的中度危險人群。考慮患者的出血風險評分等于房顫血栓風險評分，且為PCI術后的房顫合并穩定性冠心病老年患者，在抗凝抗血小板治療方案的選擇上更加慎重。根據以上研究給予的啟示，我們暫時未使用三聯療法（華法林、阿司匹林、氯吡格雷）抗血栓。由于該患者剛完成冠狀動脈介入治療，我們將繼續聯用阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板9～12個月，定期監測各項血液指標。
由于納入研究的人群為老年患者，缺少前瞻性的隨機對照試驗，研究結果異質性較大，使研究證據質量受影響。通過檢索得到的證據雖有不足，但此次循證實踐為我們培養循證醫學思維提供了方法，并通過循證指導我們的臨床實踐。檢索證據后，雖未最終得出明確的房顫合并冠心病老年患者的抗栓治療方案，但對未來研究老年患者抗栓治療的方案指明了方向。
