本文介紹VAP循證臨床實踐指南制定方法和注意事項，探討GRADE方法與其他臨床指南方法學研究的異同點，重點分析文獻檢索、證據質量和推薦強度形成方法等內容，以及如何確保正確理解和合理使用GRADE方法的具體措施。利用GRADE方法來制定VAP循證臨床實踐指南，可以很清楚地呈現納入證據的質量，并明確給出推薦意見。
引用本文： 江梅, 黎毅敏, 鄭勁平, JIANGMei, LIYi-min, ZHENGJin-ping. GRADE方法在呼吸機相關性肺炎診斷、預防和治療指南制定中的應用. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(7): 897-900. doi: 10.7507/1672-2531.20140148 復制
臨床實踐指南是連接證據和臨床實踐的橋梁，其作用是針對具體臨床問題，分析評價已有研究證據后提出具體的推薦意見以指導臨床醫生的醫療行為。因此，指南的制定和實施是提高醫療服務質量和診療規范化的重要措施。最近，中華醫學會重癥醫學分會組織專家應用循證醫學的原理與方法來制定呼吸機相關性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）循證臨床實踐指南（簡稱VAP指南） [1]。本文通過介紹制定VAP指南具體方法和注意事項，探討循證臨床實踐指南的制定方法，以期為今后更新和撰寫循證臨床實踐指南提供科學指導。
1 開發VAP指南的必要性
VAP指氣管插管或者氣管切開患者在接受機械通氣48小時后發生的肺炎 [2]，是重癥醫學科內接受機械通氣患者最常見的醫院內感染性疾病之一。VAP發生率高，占ICU醫院獲得性感染的25%，是ICU發生率最高的院內感染疾病。VAP可導致接受機械通氣患者的住院時間和ICU留治時間延長，抗菌藥物使用增加，并導致重癥患者的病死率增加 [3]，嚴重影響重癥患者預后。目前VAP的病死率仍高達14%～50%，若病原菌是多藥耐藥或泛耐藥菌，病死率可達76%，這在我國尤為嚴峻。此外，VAP還明顯增加醫療保健的支出。因此，遏制VAP已成為醫療機構面臨的最為迫切需要解決的問題。
隨著我國重癥醫學的發展，機械通氣技術在ICU應用日益普及，如何正確診斷、有效預防與治療VAP成為臨床各領域共同關心的問題。中華醫學會重癥醫學分會結合近年來國內外該領域存在的相關問題和研究成果，組織專家應用循證醫學的原理與方法來制定VAP指南 [1]，旨在提供專業、系統且有循證醫學依據的臨床意見，幫助臨床醫師結合患者的具體病情做出診斷和治療決策，有助于循證醫學的原理和方法在臨床醫療實踐中得到更好的應用，規范臨床醫生的醫療行為，提高醫療服務質量，促進及改善VAP診治的發展。
2 指南制定的方法學介紹
指南制定對指導臨床實踐意義重大，但如果制定方法不當則可能產生不可靠的甚至錯誤的推薦意見而引起誤導，因此，制定指南的方法學問題越來越受到重視。我國近年來制定的各種指南數目日益增多，但質量良莠不齊，大多數是參考或改編自國外相關指南，有些甚至是直接翻譯而來，嚴格按照循證醫學的方法來制定指南在國內尚未得到足夠重視 [4]。臨床指南制定方法主要分為：基于專家共識和基于循證醫學證據兩類 [5]。早期的臨床實踐指南多建立在專家意見的基礎之上，這種指南只包括推薦意見而缺乏形成推薦意見的證據及制定指南的背景和方法介紹，受專家個人經驗和主觀判斷影響較大，因此質量和可靠性較差。循證制定指南的方法是指將推薦意見與相關的證據質量明確聯系起來，根據對現有證據進行評價的結果來形成推薦意見制定指南。由于循證指南的開發有嚴格的程序要求，主要包括提出相關臨床問題、系統檢索文獻和使用正確的方法對證據級別進行評價，再根據證據的級別和強度提出推薦意見，所以采用循證方法制定指南已成為國際上臨床實踐指南開發的主流趨勢。2000年，WHO倡議指南應全部采用循證方法制定。
3 GRADE方法
自從20世紀60年代開始，國際上出現了50多個證據分級標準和推薦意見強度，其中2004年正式推出的GRADE（grades of recommendations assessment，development and evaluation）代表了當前對研究證據進行分類分級的最高水平，成為證據發展史上的里程碑事件 [6]。GRADE方法為衛生保健領域的系統評價和指南總結證據提供了一種透明的結構化方法 [6-26]，與其他分級系統相比具有明顯優勢 [22]。
GRADE方法把證據質量分為“高、中、低和極低”四個等級，分別用A、B、C和D表示；將推薦意見分為“強推薦”和“弱推薦”兩個級別，分別用1和2表示 [7]。GRADE制定推薦意見的步驟 [9]包括：首先是定義問題，收集證據。定義問題應詳細說明患者、干預措施、對照和所關注的結果，有時還須特別說明其適合實施的環境。對于結局指標，采用9級分級判斷結局的重要程度，區分關鍵結局、重要但非關鍵和重要性有限的結局 [10]。其次是證據質量評級。GRADE分級方法始于研究設計，隨機對照試驗開始被定為支持干預效果估計的高質量證據，觀察性研究被定為低質量證據，五種因素（研究缺陷、不一致性、間接性、不精確性和發表偏倚）可導致證據質量下降，三種因素（效應量大、劑量反應和所有合理的混雜偏倚增加對估計效應的把握度）可提升證據質量 [8, 11-16, 26]。關鍵結局決定總結局的證據質量 [18]。最后是確定推薦的方向和強度。推薦強度反映了我們對一項干預措施是否利大于弊的確定程度。決定推薦強度有四個關鍵因素：即不同治療方案的利弊平衡、證據質量、價值觀和意愿的變化及資源利用 [7, 24]。各位專家根據各種干預措施的利弊平衡，以及患者價值觀和意愿來決定推薦的方向，再將所有這些因素與證據質量（GRADE形成的證據概要表）相結合來決定推薦的強度。有時候考慮資源利用情況，若將其納入考慮后，原來的推薦方向及強度可能被修正。這一步驟借助GRADE表完成，通過該表可以了解各位專家所持觀點的范圍和分布。針對最后意見不一致時，專家組在大會討論中采用遵守以下規則的投票程序 [25]：第一，對持續存在分歧的部分，推薦或反對某一干預措施（和特定的替代措施相比較）至少需要50%的參與者認可，少于20%選擇替代措施（選擇認為是平等的）。未滿足此項標準將不產生推薦意見。第二，一個推薦意見被列為強推薦而非弱推薦，則需要得到至少70%的參與者認可。
4 使用GRADE方法制定VAP指南的注意事項
在撰寫VAP指南之前，我們對指南研究現況展開調研，查閱國內外現有的VAP診治指南；同時檢索制定指南的有關規范或方法學研究，為制定VAP指南進行方法學準備，目的在于規范整個編寫指南的步驟和程序。通過學習各種臨床實踐指南的評價工具優缺點，指南編寫小組各位專家討論后選用GRADE方法來編寫VAP指南。使用GRADE方法制定指南，應注意以下幾點：
4.1 參與人員
指南制定組包括所有相關專業的人員，應由多學科人員組成，不僅要包括臨床專家，還要包括循證方法學專家、流行病學家、衛生經濟學專家以及患者代表等。
4.2 臨床關鍵問題的篩選、確立
指南制定工作組需查閱國內外現況，了解目前臨床中醫患雙方針對疾病所關心的問題，然后確定指南撰寫的內容。例如VAP指南制定工作組召開專家會議，討論和確定指南撰寫的內容分為診斷、預防和治療三大專題，以及每個專題所覆蓋的臨床關鍵問題。所有臨床關鍵問題遵循PICO原則，詳細說明目標人群、重要的干預措施、對照措施和所關注的結局，有時還須特別說明其適合實施的環境。針對結局指標，GRADE方法采用9級分級衡量結局的重要程度，其中1～3級為關鍵結局、4～6級為重要但非關鍵結局，7～9級為重要性有限的結局。
4.3 檢索證據
指南制定組應使用系統的方法檢索證據，收集所有符合質量標準且與選題相關的研究資料供進一步評價和篩選。需給出搜集證據時完整的檢索策略，包括檢索數據庫或其他證據來源、檢索時間和檢索詞等。檢索策略應盡量全面和精確，并在實施時規避潛在的偏倚，描述時也應盡量細致從而使其具有可重復性。針對每個具體臨床問題制定嚴格的納入和排除標準，根據納入和排除標準對文獻進行篩選，提取相關數據。
4.4 評價證據
使用GRADE方法評價證據質量，應詳細說明證據可能存在偏倚的風險如何評估，即闡明了影響證據質量升高和降低的因素，然后通過制作證據概要表讓指南的使用者清晰了解納入證據的具體情況。例如VAP指南的每個專題的兩組工作人員，先分別獨立地采用GRADE方法對證據質量進行評估，然后再分別就針對每個具體問題，就納入的文獻和證據質量分級（特別是降級和升級因素的評價）進行核對和討論，若有分歧，由雙方討論協商或解決提交專家委員會以求最終達成一致結果。如有需要，重新再查閱文章和進行證據質量評價。
4.5 形成推薦
應詳細闡述形成推薦意見的方法，每條推薦意見應與關鍵證據的描述和參考文獻相聯系，以確保指南使用者能夠將不同的推薦意見對應其支持證據。存在爭議的部分以及相應的解決方法也應明確指出。
推薦意見應包括陳述推薦、推薦意見的目的、明確適用人群和適用條件，以及相關證據支持。為便于讀者查找，指南應對所有推薦意見突出顯示、分類匯總。如采用表格、流程圖、加粗和下劃線等方式。
5 小結
目前VAP臨床實踐指南制定工作已經完成，但面臨一些值得探討的部分，主要集中在VAP診斷方法該如何利用GRADE方法進行證據質量評價。這主要是因為GRADE最成熟的應用領域是干預性研究，其升降級因素也主要圍繞該領域展開，而GRADEpro軟件也是針對此而開發的 [6]。盡管GRADE方法是循證醫學的最新進展，是當前證據質量和推薦強度分級的國際標準之一，然而目前醫學期刊正式發表的中國臨床實踐指南，僅有足月兒缺氧缺血性腦病循證治療指南（2011年標準版）是采用該方法。因此在方法學上，我們主要是借鑒國外采用GRADE方法制定臨床實踐指南的經驗，特別是嚴重膿毒癥和膿毒性休克2012年治療指南 [27]和第9版血栓形成的抗栓治療和預防指南 [28]。筆者認為，利用GRADE方法來制定VAP臨床實踐指南，可以很清楚地呈現納入證據的質量，并明確給出推薦意見分級的指南，因此GRADE方法質量高，而且更有利于指南傳播和應用。總之，希望通過我們具體的實踐，促進VAP臨床實踐指南方法學的研究，為其他指南制定提供參考，促進GRADE方法在中國臨床實踐指南的應用。
臨床實踐指南是連接證據和臨床實踐的橋梁，其作用是針對具體臨床問題，分析評價已有研究證據后提出具體的推薦意見以指導臨床醫生的醫療行為。因此，指南的制定和實施是提高醫療服務質量和診療規范化的重要措施。最近，中華醫學會重癥醫學分會組織專家應用循證醫學的原理與方法來制定呼吸機相關性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）循證臨床實踐指南（簡稱VAP指南） [1]。本文通過介紹制定VAP指南具體方法和注意事項，探討循證臨床實踐指南的制定方法，以期為今后更新和撰寫循證臨床實踐指南提供科學指導。
1 開發VAP指南的必要性
VAP指氣管插管或者氣管切開患者在接受機械通氣48小時后發生的肺炎 [2]，是重癥醫學科內接受機械通氣患者最常見的醫院內感染性疾病之一。VAP發生率高，占ICU醫院獲得性感染的25%，是ICU發生率最高的院內感染疾病。VAP可導致接受機械通氣患者的住院時間和ICU留治時間延長，抗菌藥物使用增加，并導致重癥患者的病死率增加 [3]，嚴重影響重癥患者預后。目前VAP的病死率仍高達14%～50%，若病原菌是多藥耐藥或泛耐藥菌，病死率可達76%，這在我國尤為嚴峻。此外，VAP還明顯增加醫療保健的支出。因此，遏制VAP已成為醫療機構面臨的最為迫切需要解決的問題。
隨著我國重癥醫學的發展，機械通氣技術在ICU應用日益普及，如何正確診斷、有效預防與治療VAP成為臨床各領域共同關心的問題。中華醫學會重癥醫學分會結合近年來國內外該領域存在的相關問題和研究成果，組織專家應用循證醫學的原理與方法來制定VAP指南 [1]，旨在提供專業、系統且有循證醫學依據的臨床意見，幫助臨床醫師結合患者的具體病情做出診斷和治療決策，有助于循證醫學的原理和方法在臨床醫療實踐中得到更好的應用，規范臨床醫生的醫療行為，提高醫療服務質量，促進及改善VAP診治的發展。
2 指南制定的方法學介紹
指南制定對指導臨床實踐意義重大，但如果制定方法不當則可能產生不可靠的甚至錯誤的推薦意見而引起誤導，因此，制定指南的方法學問題越來越受到重視。我國近年來制定的各種指南數目日益增多，但質量良莠不齊，大多數是參考或改編自國外相關指南，有些甚至是直接翻譯而來，嚴格按照循證醫學的方法來制定指南在國內尚未得到足夠重視 [4]。臨床指南制定方法主要分為：基于專家共識和基于循證醫學證據兩類 [5]。早期的臨床實踐指南多建立在專家意見的基礎之上，這種指南只包括推薦意見而缺乏形成推薦意見的證據及制定指南的背景和方法介紹，受專家個人經驗和主觀判斷影響較大，因此質量和可靠性較差。循證制定指南的方法是指將推薦意見與相關的證據質量明確聯系起來，根據對現有證據進行評價的結果來形成推薦意見制定指南。由于循證指南的開發有嚴格的程序要求，主要包括提出相關臨床問題、系統檢索文獻和使用正確的方法對證據級別進行評價，再根據證據的級別和強度提出推薦意見，所以采用循證方法制定指南已成為國際上臨床實踐指南開發的主流趨勢。2000年，WHO倡議指南應全部采用循證方法制定。
3 GRADE方法
自從20世紀60年代開始，國際上出現了50多個證據分級標準和推薦意見強度，其中2004年正式推出的GRADE（grades of recommendations assessment，development and evaluation）代表了當前對研究證據進行分類分級的最高水平，成為證據發展史上的里程碑事件 [6]。GRADE方法為衛生保健領域的系統評價和指南總結證據提供了一種透明的結構化方法 [6-26]，與其他分級系統相比具有明顯優勢 [22]。
GRADE方法把證據質量分為“高、中、低和極低”四個等級，分別用A、B、C和D表示；將推薦意見分為“強推薦”和“弱推薦”兩個級別，分別用1和2表示 [7]。GRADE制定推薦意見的步驟 [9]包括：首先是定義問題，收集證據。定義問題應詳細說明患者、干預措施、對照和所關注的結果，有時還須特別說明其適合實施的環境。對于結局指標，采用9級分級判斷結局的重要程度，區分關鍵結局、重要但非關鍵和重要性有限的結局 [10]。其次是證據質量評級。GRADE分級方法始于研究設計，隨機對照試驗開始被定為支持干預效果估計的高質量證據，觀察性研究被定為低質量證據，五種因素（研究缺陷、不一致性、間接性、不精確性和發表偏倚）可導致證據質量下降，三種因素（效應量大、劑量反應和所有合理的混雜偏倚增加對估計效應的把握度）可提升證據質量 [8, 11-16, 26]。關鍵結局決定總結局的證據質量 [18]。最后是確定推薦的方向和強度。推薦強度反映了我們對一項干預措施是否利大于弊的確定程度。決定推薦強度有四個關鍵因素：即不同治療方案的利弊平衡、證據質量、價值觀和意愿的變化及資源利用 [7, 24]。各位專家根據各種干預措施的利弊平衡，以及患者價值觀和意愿來決定推薦的方向，再將所有這些因素與證據質量（GRADE形成的證據概要表）相結合來決定推薦的強度。有時候考慮資源利用情況，若將其納入考慮后，原來的推薦方向及強度可能被修正。這一步驟借助GRADE表完成，通過該表可以了解各位專家所持觀點的范圍和分布。針對最后意見不一致時，專家組在大會討論中采用遵守以下規則的投票程序 [25]：第一，對持續存在分歧的部分，推薦或反對某一干預措施（和特定的替代措施相比較）至少需要50%的參與者認可，少于20%選擇替代措施（選擇認為是平等的）。未滿足此項標準將不產生推薦意見。第二，一個推薦意見被列為強推薦而非弱推薦，則需要得到至少70%的參與者認可。
4 使用GRADE方法制定VAP指南的注意事項
在撰寫VAP指南之前，我們對指南研究現況展開調研，查閱國內外現有的VAP診治指南；同時檢索制定指南的有關規范或方法學研究，為制定VAP指南進行方法學準備，目的在于規范整個編寫指南的步驟和程序。通過學習各種臨床實踐指南的評價工具優缺點，指南編寫小組各位專家討論后選用GRADE方法來編寫VAP指南。使用GRADE方法制定指南，應注意以下幾點：
4.1 參與人員
指南制定組包括所有相關專業的人員，應由多學科人員組成，不僅要包括臨床專家，還要包括循證方法學專家、流行病學家、衛生經濟學專家以及患者代表等。
4.2 臨床關鍵問題的篩選、確立
指南制定工作組需查閱國內外現況，了解目前臨床中醫患雙方針對疾病所關心的問題，然后確定指南撰寫的內容。例如VAP指南制定工作組召開專家會議，討論和確定指南撰寫的內容分為診斷、預防和治療三大專題，以及每個專題所覆蓋的臨床關鍵問題。所有臨床關鍵問題遵循PICO原則，詳細說明目標人群、重要的干預措施、對照措施和所關注的結局，有時還須特別說明其適合實施的環境。針對結局指標，GRADE方法采用9級分級衡量結局的重要程度，其中1～3級為關鍵結局、4～6級為重要但非關鍵結局，7～9級為重要性有限的結局。
4.3 檢索證據
指南制定組應使用系統的方法檢索證據，收集所有符合質量標準且與選題相關的研究資料供進一步評價和篩選。需給出搜集證據時完整的檢索策略，包括檢索數據庫或其他證據來源、檢索時間和檢索詞等。檢索策略應盡量全面和精確，并在實施時規避潛在的偏倚，描述時也應盡量細致從而使其具有可重復性。針對每個具體臨床問題制定嚴格的納入和排除標準，根據納入和排除標準對文獻進行篩選，提取相關數據。
4.4 評價證據
使用GRADE方法評價證據質量，應詳細說明證據可能存在偏倚的風險如何評估，即闡明了影響證據質量升高和降低的因素，然后通過制作證據概要表讓指南的使用者清晰了解納入證據的具體情況。例如VAP指南的每個專題的兩組工作人員，先分別獨立地采用GRADE方法對證據質量進行評估，然后再分別就針對每個具體問題，就納入的文獻和證據質量分級（特別是降級和升級因素的評價）進行核對和討論，若有分歧，由雙方討論協商或解決提交專家委員會以求最終達成一致結果。如有需要，重新再查閱文章和進行證據質量評價。
4.5 形成推薦
應詳細闡述形成推薦意見的方法，每條推薦意見應與關鍵證據的描述和參考文獻相聯系，以確保指南使用者能夠將不同的推薦意見對應其支持證據。存在爭議的部分以及相應的解決方法也應明確指出。
推薦意見應包括陳述推薦、推薦意見的目的、明確適用人群和適用條件，以及相關證據支持。為便于讀者查找，指南應對所有推薦意見突出顯示、分類匯總。如采用表格、流程圖、加粗和下劃線等方式。
5 小結
目前VAP臨床實踐指南制定工作已經完成，但面臨一些值得探討的部分，主要集中在VAP診斷方法該如何利用GRADE方法進行證據質量評價。這主要是因為GRADE最成熟的應用領域是干預性研究，其升降級因素也主要圍繞該領域展開，而GRADEpro軟件也是針對此而開發的 [6]。盡管GRADE方法是循證醫學的最新進展，是當前證據質量和推薦強度分級的國際標準之一，然而目前醫學期刊正式發表的中國臨床實踐指南，僅有足月兒缺氧缺血性腦病循證治療指南（2011年標準版）是采用該方法。因此在方法學上，我們主要是借鑒國外采用GRADE方法制定臨床實踐指南的經驗，特別是嚴重膿毒癥和膿毒性休克2012年治療指南 [27]和第9版血栓形成的抗栓治療和預防指南 [28]。筆者認為，利用GRADE方法來制定VAP臨床實踐指南，可以很清楚地呈現納入證據的質量，并明確給出推薦意見分級的指南，因此GRADE方法質量高，而且更有利于指南傳播和應用。總之，希望通過我們具體的實踐，促進VAP臨床實踐指南方法學的研究，為其他指南制定提供參考，促進GRADE方法在中國臨床實踐指南的應用。