引用本文： 王軍紅, 張華, 董淑杰, 付源偉, 曾琳, 趙榮生, 馬青變. 奧密克戎感染重癥患者血栓事件特點及預防性低分子肝素的療效探討. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(1): 15-23. doi: 10.7507/1671-6205.202307012 復制
近年來，世界衛生組織登記了7億余例新型冠狀病毒病2019（coronavirus disease 2019，COVID-19）確診病例，包括600多萬死亡病例[1]。在因COVID-19住院的患者中，特別是重癥或危重癥患者中發現急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV-2）引起的凝血功能障礙已得到充分證實，凝血功能障礙與病死率增加相關。大約20%～30%的COVID-19患者可能存在血栓栓塞性疾病的并發癥[2-4]。在動脈、小動脈、微循環和靜脈系統中都可以觀察到與COVID-19感染相關的血栓性或血栓栓塞性并發癥。
抗凝劑目前是COVID-19引起的血栓性并發癥的潛在治療方法，國際血栓與止血協會建議對COVID-19住院患者進行預防性抗凝治療[5]。盡管大多數關于抗凝劑與COVID-19的研究表明，抗凝劑可以改善生存，然而，這些研究之間存在重要的異質性[6-8]。不同亞型的SARS-CoV-2生物學特點存在差異[9-10]，因此抗凝治療對SARS-CoV-2奧密克戎感染患者的影響有待進一步探討。2022年冬季 SARS-CoV-2北京流行毒株主要為奧密克戎BF.7（占86%）和BF5.2（占14%）[11]。本文總結2022年12月7日—2023年2月9日北京大學第三醫院收治的重癥COVID-19住院患者資料進行回顧性分析，探討COVID-19重癥患者血栓事件的特點以及預防性抗凝治療對預后的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本文對2022年12月7日-2023年2月8日在北京大學第三醫院監護病房或呼吸亞重癥病房治療的COVID-19重癥患者進行回顧性研究。這項研究通過了北京大學第三醫院倫理委員會的倫理審核（2023-043-01），并在中國臨床研究注冊中心進行了回顧性注冊（ChiCTR2300067434）。
研究對象納入標準為：（1）年齡≥18歲；（2）SARS-CoV-2核酸陽性或抗原檢測陽性；（3）影像學可見特征性SARS-CoV-2感染的肺炎表現；（4）危重程度分級為重癥或危重癥。排除標準為：（1）妊娠期或哺乳期；（2）來診時或來診后24 h內出現心臟驟停；（3）血小板計數<30×109/L，或纖維蛋白原<1.5 g/L或國際標準化比值（international normalized ratio，INR）>1.8（未使用抗凝藥）；（4）住院前使用抗凝藥；（5）終末期腎臟病（血清肌酐清除率<15 mL/min）；（6）入院時存在消化道出血、顱內出血。
1.2 方法
結合世界衛生組織發布的COVID-19治療方案，在患者未發現血栓前，評估血栓風險，如需使用低分子肝素，則給予低分子肝素100 IU/kg每日1次皮下注射，如后續發現血栓則給予低分子肝素100 IU/kg每12 h 1次皮下注射。本研究中使用的低分子肝素為那屈肝素鈣、依諾肝素鈉以及達肝素鈉。疾病診斷、疾病嚴重程度分類及其他治療方案符合世界衛生組織發布的COVID-19治療方案 [12]。
研究數據由醫院電子醫療系統中導出，并由專業的統計學學者及醫生進行審查。收集性別、年齡、合并疾病、氧療情況以及實驗室檢查。實驗室檢查收集患者入院后第1、3、6、9、12、15天的實驗室數據，包括血常規、生化、凝血功能、降鈣素原、C反應蛋白以及炎癥因子。
本研究將是否出現院內死亡作為主要結局指標。次要結局指標包括靜脈血栓事件（包括肺栓塞、下肢靜脈血栓、其他靜脈血栓）、動脈血栓事件（急性心肌梗死、不穩定型心絞痛、急性腦梗死），出血事件（包括消化道出血、顱內出血、泌尿系統出血以及皮膚肌肉出血）。肺栓塞通過CT肺動脈造影發現，下肢靜脈血栓通過下肢靜脈超聲檢查發現。急性心肌梗死的診斷符合2018年“心肌梗死第四次統一定義”[13]。
1.3 統計學方法
采用R 4.0.3統計軟件。使用傾向性評分對患者進行了匹配，以減少預防性抗凝組和非預防性抗凝組之間的潛在混雜因素和選擇偏倚的影響，匹配因素包括年齡、性別、危重分級、Caprini評分[14]，應用Logistic建立傾向性評分模型，使用近鄰匹配法進行匹配，匹配的卡鉗值為0.2倍的標準差，干預組與對照組匹配的比例為1∶1，采用標準化均值差評價匹配前后的均衡性。連續（定量）數據使用Shapiro正態性檢驗判定樣本數據的正態性，如果符合正態分布，采用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗; 如果不符合正態分布，采用中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Wilcox檢驗。分類（定性）數據采用頻數（百分比）進行統計描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。當雙側P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般情況
2022年12月7日—2023年2月8日在北京大學第三醫院共收治COVID-19患者1015例，其中452例符合入選條件。預防性抗凝組264例患者，非預防性抗凝組188例患者（圖1）。使用依諾肝素、達肝素鈉、那屈肝素鈣抗凝的患者分別為216例（81.82%）、7例（2.65%）、41例（15.53%）。
圖1
研究流程圖
在整個隊列中，有288例患者為男性（62.72%），平均年齡為82（71，88）歲，其中65歲以上患者共323例（71.46%）；重型患者260例（57.52%），危重型192例（42.48%）。高血壓病（295例，65.27%）為最常見的合并癥，其次為糖尿病（169例，37.39%）及神經系統疾病（149例，32.96%）。在進行傾向性評分匹配前，兩組間疾病危重程度的差異具有統計學意義（P=0.036）。使用傾向性評分匹配后，兩組間疾病危險程度差異無統計學意義。預防性抗凝組在住院第1（0，3）d開始使用抗凝藥。預防性抗凝組與非預防性抗凝組的基線資料如表1所示。
表1
COVID-19患者的基線資料對比［例（%）/M（P25，P75）］
2.2 臨床結局及并發癥
本隊列患者的平均住院日為11（7，16）d，平均住院費用為19304.59（12632.31，35047.22）元。在匹配前后，預防性抗凝組的住院天數及住院費用均高于非預防性抗凝組（均P<0.001）。共有154例（34.07%）患者入住重癥監護室（intensive care unit，ICU），死亡患者91例（20.13%），兩組在病死率方面差異無統計學意義。結果見表2。
表2
臨床結局及并發癥［例（%）/M（P25，P75）］
整個隊列中，82例（18.14%）患者共發生了91次血栓事件，其中肺栓塞3例（3.30%）、深靜脈血栓12例（13.19%）、下肢肌間靜脈血栓54例（59.34%）、14例（15.38%）急性心肌梗死、5例（5.49%）不穩定型心絞痛及3例（3.30%）急性腦梗死。其中，1例肺栓塞發生在肺動脈主干，為高危肺栓塞，該患者死亡；其他2例肺栓塞發生在段肺動脈，為中危或低危肺栓塞。在匹配前后，預防性抗凝組發生下肢靜脈血栓的風險高于非預防性抗凝組。12例患者發生非ST段抬高型心肌梗死，3例患者因此而死亡。2例患者發生ST段抬高型心肌梗死，其中1例患者接受了經皮冠狀動脈重建治療，而另外一例患者放棄了冠狀動脈重建治療，最終死亡。3例急性心肌梗死患者并發急性心力衰竭。1例急性腦梗死患者梗死部位在左前額葉，1例為急性小腦梗死，1例為腔隙性腦梗死。
所有患者均未發生失血性休克，僅有2例患者因失血而需要輸血。兩組在出血事件上并未發現統計學差異。
2.3 臟器功能改變
出現血小板降低者共65例患者（14.38%），其中小于50×109/L共13例（2.88%），50×109/L～80×109/L共23例（5.11%）。D-二聚體升高385例（85.56%），D-二聚體在0.31～1.5 μg/mL者186例（41.15%），D-二聚體在1.51～3 μg/mL者72例（15.93%），D-二聚體>3 μg/mL者127例（28.10%）。凝血酶原時間延長者26例（5.75%），活化的部分凝血活酶時間延長者42例（9.29%），纖維蛋白原降解產物升高者218例（48.23%），纖維蛋白原升高者178例（39.38%），降低者11例（2.43%）。N末端鈉尿肽前體升高者87例（19.25%），出現天冬氨酸氨基轉移酶升高123例（27.21%），乳酸脫氫酶升高者233例（51.55%），總膽紅素升高者45例（9.96%），尿酸降低者41例（9.07%），血肌酐升高者82例（18.14%）。預防性抗凝組及非預防性抗凝組的臟器功能變化如表3所示。
表3
臟器功能變化［（x±s）/M（P25，P75）］
2.4 炎癥指標改變
在本隊列患者中，C反應蛋白升高者242例（53.54%），白細胞升高者244例（53.98%），降低者40例（8.85%），淋巴細胞升高者10例（2.21%），降低者364例（80.53%），降鈣素原升高者239例（52.88%），白細胞介素-6升高者412例（91.15%），鐵蛋白升高者239例（52.88%），干擾素-α升高者23例（5.09%），干擾素-γ升高者21例（4.65%）。預防性抗凝組與非預防性抗凝組炎癥指標變化如表4所示。
表4
炎癥指標變化
3 討論
本研究的結果顯示，血栓事件及凝血功能異常是奧密克戎感染重癥患者的常見臨床表現，然而預防性使用低分子肝素并不能降低此類患者的死亡率或血栓事件發生率，也并未增加出血風險。預防性使用低分子肝素能顯著降低患者的D-二聚體水平，這提示低分子肝素可改善凝血功能異常。
與既往SARS-CoV-2關注變體（α、β、γ和δ）相比，奧密克戎感染性更強[15]，但毒性大大降低。既往研究表明，奧密克戎感染的患者中3.03%發展成為中癥甚至重癥，且疾病的危重程度隨年齡升高而增加[9]。在本研究中，重癥/危重癥患者總的病死率為20.13%，且患者的平均年齡為82歲。一項德國的研究納入了561379例住院COVID-19患者，ICU患者的病死率為33.36%，60歲以上的患者死亡率最高，達到20.92%[16]。
在本研究中，18.14%的患者發生了血栓事件，下肢肌間靜脈血栓是最常見的血栓表現，占59.34%，肺栓塞、急性心肌梗死以及急性腦梗死的發生率分別為0.64%、2.88%和0.66%。與既往SARS-CoV-2變體相比，奧密克戎感染患者的血栓事件風險降低[2， 17]。本研究中肺栓塞并不都伴隨深靜脈血栓。COVID-19引起的肺栓塞可能是由于微血管病變所致的血栓形成而并非血栓轉移[18]。一項既往研究連續納入了3334例住院COVID-19患者，16%的患者發生了血栓事件，包括3.2%肺栓塞、1.6%缺血性卒中以及8.9%心肌梗死[19]。在本研究中，僅有5例（1.11%）患者死于血栓事件。在奧密克戎感染期間，與止血、血小板活化和傷口愈合為特征的血小板促凝特性相關的基因表達較低，如THBS1、MYL6和MYL9。既往SARS-CoV-2變體患者的血小板表現出更強的血栓前特征，導致嚴重的微血栓形成和多器官衰竭，而奧密克戎感染者的血小板表現出更強的抗病毒免疫特征[20]。本研究中預防性低分子肝素治療未能降低患者病死率，可能與這些血栓事件的危重程度降低相關。
凝血功能異常是重癥COVID-19患者的重要特點，也是系統性炎癥反應綜合征的一部分[21]。目前的研究表明COVID-19相關凝血功能障礙表現出低級別彌漫性血管內凝血與肺微血栓的結合狀態。國內一項1099例患者的大型隊列中，46.4%患者的D-二聚體≥0.5 mg/L，在這些患者中，60%為重癥患者[22]。一些研究認為D-二聚體明顯升高為COVID-19患者死亡預測因子[2, 23]。本研究中，D-二聚體升高是凝血功能異常最常見也最突出的表現，85.56%的患者出現D-二聚體升高，而D-二聚體達到或超過正常上限者占28.1%。本研究發現預防性抗凝組入院時D-二聚體高于非預防性抗凝組，而在第12 d及第15 d兩組D-二聚體無統計學差異，這提示低分子肝素能夠改善凝血功能異常。低分子肝素不僅通過降低炎癥反應來發揮未抗凝作用，還能降低血小板及中性粒細胞活化，在多個水平發揮抗病毒作用[24]。
本研究發現，有9.07%的患者血尿酸出現了降低，預防性抗凝組與非預防性抗凝組在住院期間的血尿酸水平普遍偏低。低水平的尿酸在住院的COVID-19患者中常見，并且與疾病為危重程度以及需要機械通氣的呼吸衰竭相關。這與腎臟近端小管細胞頂膜尿酸的再吸收減弱相關[25]。
系統性炎癥反應是COVID-19的特點之一，過度的炎癥反應被認為在血栓形成的發病機制中起重要作用。本研究發現白細胞介素-6升高及淋巴細胞計數降低是最常見的出現異常的炎癥因子，使用低分子肝素后患者的C反應蛋白出現迅速且明顯的降低。COVID-19患者的C反應蛋白明顯升高，且與患者危重程度相關[26-27]。
這項回顧性觀察性研究有幾個重要的局限性。首先，該研究中的隊列是從電子病例系統中提取的，回顧性研究數據通常有很高比例的信息缺失。然而，我們努力通過手動檢索來補充數據。其次，該研究設計只能報告相關性，而不能確定因果關系，這使得它容易受到各種偏倚的影響，例如指示偏倚或隱藏的混淆偏倚。盡管我們使用傾向性評分匹配來減少偏差并控制混雜因素，但一些未測量的混雜因素仍可能影響結果。然而，前瞻性研究也可能遇到一些最初未被識別的混雜因素。第三，本研究納入患者根據臨床評估血栓風險較大后給與預防性抗凝治療，兩組間基線D二聚體水平存在明顯差異，可能導致預防性抗凝組下肢靜脈血栓事件發生比例較非預防性抗凝組高。然而下肢靜脈血栓對于患者的預后影響不嚴重，臨床上可查明血栓存在后應用治療性抗凝治療。其他嚴重血栓事件，如急性心肌梗死、肺栓塞等在兩組間并無明顯差異。
雖然血栓事件與凝血功能異常仍然是奧密克戎感染重癥/危重癥的常見并發癥，但卻不是患者死亡的常見直接原因。預防性使用低分子肝素在奧密克戎感染患者治療中的地位仍需進一步研究。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
近年來，世界衛生組織登記了7億余例新型冠狀病毒病2019（coronavirus disease 2019，COVID-19）確診病例，包括600多萬死亡病例[1]。在因COVID-19住院的患者中，特別是重癥或危重癥患者中發現急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV-2）引起的凝血功能障礙已得到充分證實，凝血功能障礙與病死率增加相關。大約20%～30%的COVID-19患者可能存在血栓栓塞性疾病的并發癥[2-4]。在動脈、小動脈、微循環和靜脈系統中都可以觀察到與COVID-19感染相關的血栓性或血栓栓塞性并發癥。
抗凝劑目前是COVID-19引起的血栓性并發癥的潛在治療方法，國際血栓與止血協會建議對COVID-19住院患者進行預防性抗凝治療[5]。盡管大多數關于抗凝劑與COVID-19的研究表明，抗凝劑可以改善生存，然而，這些研究之間存在重要的異質性[6-8]。不同亞型的SARS-CoV-2生物學特點存在差異[9-10]，因此抗凝治療對SARS-CoV-2奧密克戎感染患者的影響有待進一步探討。2022年冬季 SARS-CoV-2北京流行毒株主要為奧密克戎BF.7（占86%）和BF5.2（占14%）[11]。本文總結2022年12月7日—2023年2月9日北京大學第三醫院收治的重癥COVID-19住院患者資料進行回顧性分析，探討COVID-19重癥患者血栓事件的特點以及預防性抗凝治療對預后的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本文對2022年12月7日-2023年2月8日在北京大學第三醫院監護病房或呼吸亞重癥病房治療的COVID-19重癥患者進行回顧性研究。這項研究通過了北京大學第三醫院倫理委員會的倫理審核（2023-043-01），并在中國臨床研究注冊中心進行了回顧性注冊（ChiCTR2300067434）。
研究對象納入標準為：（1）年齡≥18歲；（2）SARS-CoV-2核酸陽性或抗原檢測陽性；（3）影像學可見特征性SARS-CoV-2感染的肺炎表現；（4）危重程度分級為重癥或危重癥。排除標準為：（1）妊娠期或哺乳期；（2）來診時或來診后24 h內出現心臟驟停；（3）血小板計數<30×109/L，或纖維蛋白原<1.5 g/L或國際標準化比值（international normalized ratio，INR）>1.8（未使用抗凝藥）；（4）住院前使用抗凝藥；（5）終末期腎臟病（血清肌酐清除率<15 mL/min）；（6）入院時存在消化道出血、顱內出血。
1.2 方法
結合世界衛生組織發布的COVID-19治療方案，在患者未發現血栓前，評估血栓風險，如需使用低分子肝素，則給予低分子肝素100 IU/kg每日1次皮下注射，如后續發現血栓則給予低分子肝素100 IU/kg每12 h 1次皮下注射。本研究中使用的低分子肝素為那屈肝素鈣、依諾肝素鈉以及達肝素鈉。疾病診斷、疾病嚴重程度分類及其他治療方案符合世界衛生組織發布的COVID-19治療方案 [12]。
研究數據由醫院電子醫療系統中導出，并由專業的統計學學者及醫生進行審查。收集性別、年齡、合并疾病、氧療情況以及實驗室檢查。實驗室檢查收集患者入院后第1、3、6、9、12、15天的實驗室數據，包括血常規、生化、凝血功能、降鈣素原、C反應蛋白以及炎癥因子。
本研究將是否出現院內死亡作為主要結局指標。次要結局指標包括靜脈血栓事件（包括肺栓塞、下肢靜脈血栓、其他靜脈血栓）、動脈血栓事件（急性心肌梗死、不穩定型心絞痛、急性腦梗死），出血事件（包括消化道出血、顱內出血、泌尿系統出血以及皮膚肌肉出血）。肺栓塞通過CT肺動脈造影發現，下肢靜脈血栓通過下肢靜脈超聲檢查發現。急性心肌梗死的診斷符合2018年“心肌梗死第四次統一定義”[13]。
1.3 統計學方法
采用R 4.0.3統計軟件。使用傾向性評分對患者進行了匹配，以減少預防性抗凝組和非預防性抗凝組之間的潛在混雜因素和選擇偏倚的影響，匹配因素包括年齡、性別、危重分級、Caprini評分[14]，應用Logistic建立傾向性評分模型，使用近鄰匹配法進行匹配，匹配的卡鉗值為0.2倍的標準差，干預組與對照組匹配的比例為1∶1，采用標準化均值差評價匹配前后的均衡性。連續（定量）數據使用Shapiro正態性檢驗判定樣本數據的正態性，如果符合正態分布，采用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗; 如果不符合正態分布，采用中位數（四分位數）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Wilcox檢驗。分類（定性）數據采用頻數（百分比）進行統計描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。當雙側P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 一般情況
2022年12月7日—2023年2月8日在北京大學第三醫院共收治COVID-19患者1015例，其中452例符合入選條件。預防性抗凝組264例患者，非預防性抗凝組188例患者（圖1）。使用依諾肝素、達肝素鈉、那屈肝素鈣抗凝的患者分別為216例（81.82%）、7例（2.65%）、41例（15.53%）。
圖1
研究流程圖
在整個隊列中，有288例患者為男性（62.72%），平均年齡為82（71，88）歲，其中65歲以上患者共323例（71.46%）；重型患者260例（57.52%），危重型192例（42.48%）。高血壓病（295例，65.27%）為最常見的合并癥，其次為糖尿病（169例，37.39%）及神經系統疾病（149例，32.96%）。在進行傾向性評分匹配前，兩組間疾病危重程度的差異具有統計學意義（P=0.036）。使用傾向性評分匹配后，兩組間疾病危險程度差異無統計學意義。預防性抗凝組在住院第1（0，3）d開始使用抗凝藥。預防性抗凝組與非預防性抗凝組的基線資料如表1所示。
表1
COVID-19患者的基線資料對比［例（%）/M（P25，P75）］
2.2 臨床結局及并發癥
本隊列患者的平均住院日為11（7，16）d，平均住院費用為19304.59（12632.31，35047.22）元。在匹配前后，預防性抗凝組的住院天數及住院費用均高于非預防性抗凝組（均P<0.001）。共有154例（34.07%）患者入住重癥監護室（intensive care unit，ICU），死亡患者91例（20.13%），兩組在病死率方面差異無統計學意義。結果見表2。
表2
臨床結局及并發癥［例（%）/M（P25，P75）］
整個隊列中，82例（18.14%）患者共發生了91次血栓事件，其中肺栓塞3例（3.30%）、深靜脈血栓12例（13.19%）、下肢肌間靜脈血栓54例（59.34%）、14例（15.38%）急性心肌梗死、5例（5.49%）不穩定型心絞痛及3例（3.30%）急性腦梗死。其中，1例肺栓塞發生在肺動脈主干，為高危肺栓塞，該患者死亡；其他2例肺栓塞發生在段肺動脈，為中危或低危肺栓塞。在匹配前后，預防性抗凝組發生下肢靜脈血栓的風險高于非預防性抗凝組。12例患者發生非ST段抬高型心肌梗死，3例患者因此而死亡。2例患者發生ST段抬高型心肌梗死，其中1例患者接受了經皮冠狀動脈重建治療，而另外一例患者放棄了冠狀動脈重建治療，最終死亡。3例急性心肌梗死患者并發急性心力衰竭。1例急性腦梗死患者梗死部位在左前額葉，1例為急性小腦梗死，1例為腔隙性腦梗死。
所有患者均未發生失血性休克，僅有2例患者因失血而需要輸血。兩組在出血事件上并未發現統計學差異。
2.3 臟器功能改變
出現血小板降低者共65例患者（14.38%），其中小于50×109/L共13例（2.88%），50×109/L～80×109/L共23例（5.11%）。D-二聚體升高385例（85.56%），D-二聚體在0.31～1.5 μg/mL者186例（41.15%），D-二聚體在1.51～3 μg/mL者72例（15.93%），D-二聚體>3 μg/mL者127例（28.10%）。凝血酶原時間延長者26例（5.75%），活化的部分凝血活酶時間延長者42例（9.29%），纖維蛋白原降解產物升高者218例（48.23%），纖維蛋白原升高者178例（39.38%），降低者11例（2.43%）。N末端鈉尿肽前體升高者87例（19.25%），出現天冬氨酸氨基轉移酶升高123例（27.21%），乳酸脫氫酶升高者233例（51.55%），總膽紅素升高者45例（9.96%），尿酸降低者41例（9.07%），血肌酐升高者82例（18.14%）。預防性抗凝組及非預防性抗凝組的臟器功能變化如表3所示。
表3
臟器功能變化［（x±s）/M（P25，P75）］
2.4 炎癥指標改變
在本隊列患者中，C反應蛋白升高者242例（53.54%），白細胞升高者244例（53.98%），降低者40例（8.85%），淋巴細胞升高者10例（2.21%），降低者364例（80.53%），降鈣素原升高者239例（52.88%），白細胞介素-6升高者412例（91.15%），鐵蛋白升高者239例（52.88%），干擾素-α升高者23例（5.09%），干擾素-γ升高者21例（4.65%）。預防性抗凝組與非預防性抗凝組炎癥指標變化如表4所示。
表4
炎癥指標變化
3 討論
本研究的結果顯示，血栓事件及凝血功能異常是奧密克戎感染重癥患者的常見臨床表現，然而預防性使用低分子肝素并不能降低此類患者的死亡率或血栓事件發生率，也并未增加出血風險。預防性使用低分子肝素能顯著降低患者的D-二聚體水平，這提示低分子肝素可改善凝血功能異常。
與既往SARS-CoV-2關注變體（α、β、γ和δ）相比，奧密克戎感染性更強[15]，但毒性大大降低。既往研究表明，奧密克戎感染的患者中3.03%發展成為中癥甚至重癥，且疾病的危重程度隨年齡升高而增加[9]。在本研究中，重癥/危重癥患者總的病死率為20.13%，且患者的平均年齡為82歲。一項德國的研究納入了561379例住院COVID-19患者，ICU患者的病死率為33.36%，60歲以上的患者死亡率最高，達到20.92%[16]。
在本研究中，18.14%的患者發生了血栓事件，下肢肌間靜脈血栓是最常見的血栓表現，占59.34%，肺栓塞、急性心肌梗死以及急性腦梗死的發生率分別為0.64%、2.88%和0.66%。與既往SARS-CoV-2變體相比，奧密克戎感染患者的血栓事件風險降低[2， 17]。本研究中肺栓塞并不都伴隨深靜脈血栓。COVID-19引起的肺栓塞可能是由于微血管病變所致的血栓形成而并非血栓轉移[18]。一項既往研究連續納入了3334例住院COVID-19患者，16%的患者發生了血栓事件，包括3.2%肺栓塞、1.6%缺血性卒中以及8.9%心肌梗死[19]。在本研究中，僅有5例（1.11%）患者死于血栓事件。在奧密克戎感染期間，與止血、血小板活化和傷口愈合為特征的血小板促凝特性相關的基因表達較低，如THBS1、MYL6和MYL9。既往SARS-CoV-2變體患者的血小板表現出更強的血栓前特征，導致嚴重的微血栓形成和多器官衰竭，而奧密克戎感染者的血小板表現出更強的抗病毒免疫特征[20]。本研究中預防性低分子肝素治療未能降低患者病死率，可能與這些血栓事件的危重程度降低相關。
凝血功能異常是重癥COVID-19患者的重要特點，也是系統性炎癥反應綜合征的一部分[21]。目前的研究表明COVID-19相關凝血功能障礙表現出低級別彌漫性血管內凝血與肺微血栓的結合狀態。國內一項1099例患者的大型隊列中，46.4%患者的D-二聚體≥0.5 mg/L，在這些患者中，60%為重癥患者[22]。一些研究認為D-二聚體明顯升高為COVID-19患者死亡預測因子[2, 23]。本研究中，D-二聚體升高是凝血功能異常最常見也最突出的表現，85.56%的患者出現D-二聚體升高，而D-二聚體達到或超過正常上限者占28.1%。本研究發現預防性抗凝組入院時D-二聚體高于非預防性抗凝組，而在第12 d及第15 d兩組D-二聚體無統計學差異，這提示低分子肝素能夠改善凝血功能異常。低分子肝素不僅通過降低炎癥反應來發揮未抗凝作用，還能降低血小板及中性粒細胞活化，在多個水平發揮抗病毒作用[24]。
本研究發現，有9.07%的患者血尿酸出現了降低，預防性抗凝組與非預防性抗凝組在住院期間的血尿酸水平普遍偏低。低水平的尿酸在住院的COVID-19患者中常見，并且與疾病為危重程度以及需要機械通氣的呼吸衰竭相關。這與腎臟近端小管細胞頂膜尿酸的再吸收減弱相關[25]。
系統性炎癥反應是COVID-19的特點之一，過度的炎癥反應被認為在血栓形成的發病機制中起重要作用。本研究發現白細胞介素-6升高及淋巴細胞計數降低是最常見的出現異常的炎癥因子，使用低分子肝素后患者的C反應蛋白出現迅速且明顯的降低。COVID-19患者的C反應蛋白明顯升高，且與患者危重程度相關[26-27]。
這項回顧性觀察性研究有幾個重要的局限性。首先，該研究中的隊列是從電子病例系統中提取的，回顧性研究數據通常有很高比例的信息缺失。然而，我們努力通過手動檢索來補充數據。其次，該研究設計只能報告相關性，而不能確定因果關系，這使得它容易受到各種偏倚的影響，例如指示偏倚或隱藏的混淆偏倚。盡管我們使用傾向性評分匹配來減少偏差并控制混雜因素，但一些未測量的混雜因素仍可能影響結果。然而，前瞻性研究也可能遇到一些最初未被識別的混雜因素。第三，本研究納入患者根據臨床評估血栓風險較大后給與預防性抗凝治療，兩組間基線D二聚體水平存在明顯差異，可能導致預防性抗凝組下肢靜脈血栓事件發生比例較非預防性抗凝組高。然而下肢靜脈血栓對于患者的預后影響不嚴重，臨床上可查明血栓存在后應用治療性抗凝治療。其他嚴重血栓事件，如急性心肌梗死、肺栓塞等在兩組間并無明顯差異。
雖然血栓事件與凝血功能異常仍然是奧密克戎感染重癥/危重癥的常見并發癥，但卻不是患者死亡的常見直接原因。預防性使用低分子肝素在奧密克戎感染患者治療中的地位仍需進一步研究。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
