引用本文： 任禎鈺, 唐小葵. 鈣調磷酸酶抑制劑在特發性炎性肌病相關性間質性肺病中的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(9): 679-684. doi: 10.7507/1671-6205.202304001 復制
鈣調神經磷酸酶通過增加白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）表達，促進T細胞的分化和存活。鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）與相應的免疫親和蛋白結合，增強免疫親和蛋白對鈣調神經磷酸酶的親和力，形成復合物抑制鈣調神經磷酸酶，進而減少IL-2生成，抑制T細胞活化[1]。結締組織病（connective tissue disease，CTD）發病機制的特征性變化是自身T、B淋巴細胞的活化以及自身抗體和炎癥因子的產生[2]，CNI通過抑制鈣調神經磷酸酶活性減少淋巴細胞增殖活化、抑制異常免疫反應而達到治療目的。環孢素A（cyclosporin A，CsA）和他克莫司（tacrolimus，TAC）分別通過與親環素和FK結合蛋白（FK506-binding proteins，FKBPs）結合抑制鈣調神經磷酸酶活性[3]。CsA和TAC的使用區別見表1。TAC由于與不同的細胞內受體結合，其免疫抑制作用遠強于CsA[1]。過去CNI常應用于防治器官移植術后的免疫排斥反應，現也應用于治療各類CTD及結締組織病相關性間質性肺病（connective tissue disease-related interstitial lung disease，CTD-ILD），其中應用最為廣泛的是特發性炎性肌病相關性間質性肺病（idiopathic inflammatory myopathy associated interstitial lung disease，IIM-ILD）。因此，本綜述通過概述和分析現有CNI治療IIM-ILD相關的臨床研究，對CNI治療IIM-ILD的有效性及安全性進行回顧和總結。
表1
CsA與TAC使用區別
1 CsA
1.1 CsA在CTD及CTD-ILD中的應用
由于CsA的免疫抑制作用，CsA在CTD及CTD-ILD的治療中的作用越來越受到關注，目前臨床研究較多的是在特發性炎性肌病（idiopathic inflammatory mmyopathy，IIM）以及IIM-ILD治療中的應用。CsA在類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、IIM等CTD中均有應用。與安慰劑相比，CsA可以明顯改善RA所引起的關節疼痛和腫脹[4-5]。CsA可以有效降低SLE患者疾病活動度，改善臨床癥狀。對于難治性、復發性IIM，CsA可以有效改善臨床癥狀、提高肌力、降低肌酸激酶（creatine kinase，CK）[6]。CsA在系統性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）、白塞病（Bechet's disease，BD）中也有所應用[7-8]，但相關研究及病例報道相對缺乏。CsA在CTD-ILD中也有所應用，Watanabe等[9]報道了多種類型的CTD-ILD患者接受CsA治療1年后超過60%的患者癥狀和肺功能顯著改善。
1.2 CsA在IIM-ILD中的應用
目前CsA在臨床中主要應用于治療快速進展性、難治性以及復發性的IIM-ILD。快速進展性間質性肺病（rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD）通常指的是患者呼吸困難和胸部影像學表現在1個月內惡化，或出現呼吸系統癥狀后3個月內惡化為呼吸衰竭[10]。RP-ILD進展迅速，預后極差，且通常對糖皮質激素（glucocorticoid，GC）耐藥，治療難度大，即使使用大劑量GC沖擊或GC聯合免疫抑制劑治療，病死率仍高達50%～80%，抗黑色素瘤分化相關基因（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗體陽性患者病死率更高[11]。在Kotani等[12]的研究中，16例皮肌炎（dermatomyositis，DM）RP-ILD患者接受了GC聯合CsA治療，5例患者（31%）治療有效，其余11例患者中5例額外接受了大劑量甲潑尼龍沖擊治療（病死率60%），6例額外接受了大劑量甲潑尼龍沖擊治療+靜脈注射環磷酰胺（intravenous pulse cyclophosphamide，IVCY）（病死率33%）。在一項前瞻性研究中，DM RP-ILD患者接受GC、CsA、IVCY三聯治療的生存率為50%，而使用GC加或不加一種免疫抑制劑治療生存率僅為25%[13]。對于抗MDA5抗體陽性的RP-ILD，推薦將GC和CNI聯合或兩種藥物聯合IVCY的三聯療法作為首選初始治療[14-15]。雖然目前缺乏大型前瞻性隨機對照研究對RP-ILD的最佳治療方案提供依據，但現有研究提示GC、CsA、IVCY三聯治療對于降低RP-ILD患者的病死率有重要的臨床意義。
難治性ILD通常是指誘導治療后胸部影像學進展和/或氧合惡化[16]，復發性ILD通常是指維持治療過程中胸部影像學進展，伴有呼吸系統癥狀惡化，導致再次誘導治療，GC劑量增加[17]。在難治性或復發性的IIM-ILD患者中，CsA聯合GC治療可以獲得良好的臨床療效，在改善患者癥狀、肺功能、影像學表現及減少GC的劑量等方面均表現良好。Cavagna等[18]對難治性或復發性的抗合成酶綜合征相關性間質性肺病（anti-synthetase syndrome associated interstitial lung disease，ASS-ILD）的患者予以GC聯合CsA治療，1年內所有患者均得到不同程度的改善，其中用力肺活量占預計值百分比（predicted forced vital capacity，FVC%pred）中位數由60%提高至78%，肺一氧化碳彌散量（diffusing lung capacity of carbon monoxide，DLCO）中位數由60%提高至68%，潑尼松逐漸減量（中位數從25 mg/d降至2.5 mg/d）。CsA和GC聯合使用作為IIM-ILD的初始治療可能對改善預后有重要意義。Go等[19]和Kotani等[12]的研究均提出，早期接受CsA治療的患者病死率顯著低于病情進展后或使用其他免疫抑制治療無效后再加用CsA治療的患者，兩項研究中的早期治療組與延遲治療組病死率之比分別為6.3%比45.2%、22%比57%。CsA作為IIM-ILD患者的初始治療對降低患者病死率具有顯著優勢。在臨床中，在充分評估初治患者的起病形式、ILD嚴重程度以及預后不良危險因素等后，必要時可以選擇CNI作為IIM-ILD患者的一線治療。CsA治療IIM-ILD的相關文獻[12-13，18-21]總結見表2。
表2
CsA 治療IIM-ILD相關文獻回顧
1.3 不良反應
表3描述了在相關研究中接受CsA治療的患者出現的主要不良反應。以腎毒性、感染、高血壓、消化道癥狀常見，其中大多數都是輕微可逆轉的，通過CsA減量或對癥治療可以改善。因不良反應而中斷治療的患者有4例（3.54%），停藥原因主要是腎毒性（n=3）。沒有患者因嚴重不良事件死亡。目前關于CsA的治療劑量尚無統一標準，通常從每天2~5 mg/kg體重開始給藥，分2次給藥，根據CsA血清谷濃度調整治療劑量，維持血清谷濃度在100~200 ng/mL。在使用CsA的治療過程中，應避免使用腎毒性藥物，隨訪腎功能，監測血藥濃度，在肌酐水平升高>30%時應停用CsA[22]。
表3
CsA的主要不良反應（例）
2 TAC
2.1 TAC在CTD及CTD-ILD中的應用
TAC在多種CTD及CTD-ILD中都表現出良好的有效性及安全性，在臨床中得到越來越廣泛的應用。接受TAC治療的RA患者美國風濕病協會標準20%/50%/70%緩解率（American College of Rheumatology 20/50/70，ACR 20/50/70）顯著優于安慰劑組[23-24]。TAC在IIM中仍主要應用于難治性、復發性患者，可以改善肌力、降低CK，還可以減少GC劑量、降低復發率[25-26]。日本一項研究報道IIM患者單獨接受GC治療需要額外免疫抑制劑誘導緩解的患者比例高于TAC聯合GC治療，且聯合治療的GC劑量更低，誘導緩解所需住院時間更短[27]。Suzuki等[28]研究報道了SLE患者接受TAC治療后疾病活動度顯著降低，平均GC劑量也有所降低。在Konma等[29]的研究中系統性硬化癥相關性間質性肺病（systemic sclerosis-related interstitial lung disease，SSc-ILD）患者接受TAC治療1年后90%的患者病情改善或穩定。Yamano等[30-31]報道了CTD-ILD患者接受TAC治療后80%以上患者疾病得到有效改善。
2.2 TAC在IIM RP-ILD中的應用
對于IIM RP-ILD，TAC與GC聯合應用可以挽救患者生命，改善各方面臨床癥狀。在Suzuka等[32]的研究中，接受GC聯合TAC治療的DM RP-ILD患者中70%以上在臨床癥狀、肺功能、CK、影像學表現等方面顯著改善。在Tsuji等[33]的前瞻性研究中，接受GC、TAC、IVCY三聯治療的抗MDA5抗體陽性DM-ILD患者生存率明顯高于接受大劑量GC并逐步添加其他免疫抑制劑的患者（89%比33%）。專家共識提出對于急性起病、重度的ASS-ILD初治患者，建議選擇大劑量GC聯合CYC或CNI治療方案[22]。GC、TAC聯合/不聯合IVCY在RP-ILD患者的治療中表現出良好的有效性，是急性、重癥起病的IIM-ILD患者的重要治療策略之一，有助于提高患者的生存率。
對于難治性、復發性IIM-ILD患者，TAC臨床療效顯著，有助于維持疾病緩解，還可以有效降低復發率。Oddis等[34-37]研究發現難治性、復發性的IIM-ILD患者換用TAC治療后70%以上的患者臨床癥狀、肌力及肺功能得到改善。Hozumi等[38]研究發現ASS-ILD患者接受GC聯合CNI治療，復發率顯著低于GC組（8.3%比33.3%）。在Chen等[39]的研究中，接受TAC聯合GC治療的患者與接受其他常規治療（包括GC分別聯合環磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤）相比，TAC組在12個月內的生存率顯著高于常規治療組，且復發率顯著低于環磷酰胺及甲氨蝶呤組。在Takei等[40]的研究中，ASS-ILD患者TAC治療組的復發率低于CsA治療組。因此，對于難治性、復發性患者，尤其是對于有復發傾向的ASS-ILD，CNI是重要的治療選擇之一[41-42]。
TAC作為免疫抑制劑一線聯合GC在IIM-ILD治療中較其他免疫抑制劑具有更好的療效。在Takada等[43-44]研究發現一線接受TAC治療的患者生存率高達88%以上；與其他常規治療組相比，TAC組擁有顯著更長的無進展生存期。TAC作為IIM-ILD患者的一線治療，可以帶來更高的無進展生存率。
由于TAC的免疫抑制作用遠強于CsA，TAC似乎擁有更高的治療效力。在Fujisawa等[21]的前瞻性對照研究中，IIM-ILD患者接受TAC或CsA治療，TAC組和CsA組52周時的無進展生存率分別為87%和71%。我國也進行了一項關于TAC與CsA對DM-ILD患者療效的相關臨床研究，TAC組的無進展生存率高于CsA組[20]。TAC聯合GC對于維持疾病緩解表現出顯著優勢，但目前的研究中，TAC與CsA對于患者臨床癥狀、肌力以及肺功能等方面的改善尚無顯著差異。他克莫司治療IIM-ILD的相關文獻總結見表4。TAC治療IIM-ILD的相關文獻[20-21，32-39，43-44]總結見表4。
表4
TAC治療IIM-ILD相關文獻回顧
2.3 不良反應
目前TAC的毒性機制尚不明確，其腎毒性和神經毒性等不良反應可能與TAC在抑制T細胞活化之外，還抑制了其他多種細胞的生物化學過程有關[45]。表5描述了相關研究所報道的接受TAC治療患者所出現的主要不良反應。因不良反應而中斷治療的患者有3例（1.92%），停藥原因分別是急性腎功能衰竭和無法耐受的惡心、嘔吐。在這些主要不良反應中，腎功能異常的發生率最高（24.36%），其次為感染。大多數不良反應通過減少TAC的劑量或對癥治療可以改善。1例患者接受24個月TAC+霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）+GC治療后因EB病毒相關霍奇金淋巴瘤而去世[36]，1例患者接受TAC聯合GC治療149 d后疑似死于病毒性腦炎[32]。TAC推薦劑量為1~3 mg/d，2次/d，根據血清谷濃度調整劑量，維持谷濃度5～10 μg/L[22]。
表5
TAC主要的不良反應（例）
3 總結
ILD是CTD常見的并發癥，具有高發病率和病死率，如何延緩疾病進展、提高患者生存質量至關重要。在本篇綜述中，我們重點對CNI治療IIM-ILD的有效性和安全性進行了綜合闡述，說明了CsA和TAC在IIM-ILD患者中具有較好的有效性和安全性，可以作為與GC聯合應用的一線、二線及難治性治療方案。由于IIM-ILD可能危及生命，延遲用藥可能會導致不良預后，目前很難對IIM-ILD患者進行雙盲安慰劑的對照研究，導致相關研究證據水平較低。進行一項更大的、前瞻性隨機雙盲對照實驗來評估CNI對IIM-ILD患者的有效性是非常重要且必要的。總之，CNI對改善IIM-ILD患者的呼吸系統癥狀、其他系統性疾病癥狀、肺功能以及胸部影像學表現具有良好的臨床療效，這可能是治療IIM-ILD的有效藥物，且安全性良好。對于IIM-ILD患者，CNI是重要治療選擇之一。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
鈣調神經磷酸酶通過增加白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）表達，促進T細胞的分化和存活。鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）與相應的免疫親和蛋白結合，增強免疫親和蛋白對鈣調神經磷酸酶的親和力，形成復合物抑制鈣調神經磷酸酶，進而減少IL-2生成，抑制T細胞活化[1]。結締組織病（connective tissue disease，CTD）發病機制的特征性變化是自身T、B淋巴細胞的活化以及自身抗體和炎癥因子的產生[2]，CNI通過抑制鈣調神經磷酸酶活性減少淋巴細胞增殖活化、抑制異常免疫反應而達到治療目的。環孢素A（cyclosporin A，CsA）和他克莫司（tacrolimus，TAC）分別通過與親環素和FK結合蛋白（FK506-binding proteins，FKBPs）結合抑制鈣調神經磷酸酶活性[3]。CsA和TAC的使用區別見表1。TAC由于與不同的細胞內受體結合，其免疫抑制作用遠強于CsA[1]。過去CNI常應用于防治器官移植術后的免疫排斥反應，現也應用于治療各類CTD及結締組織病相關性間質性肺病（connective tissue disease-related interstitial lung disease，CTD-ILD），其中應用最為廣泛的是特發性炎性肌病相關性間質性肺病（idiopathic inflammatory myopathy associated interstitial lung disease，IIM-ILD）。因此，本綜述通過概述和分析現有CNI治療IIM-ILD相關的臨床研究，對CNI治療IIM-ILD的有效性及安全性進行回顧和總結。
表1
CsA與TAC使用區別
1 CsA
1.1 CsA在CTD及CTD-ILD中的應用
由于CsA的免疫抑制作用，CsA在CTD及CTD-ILD的治療中的作用越來越受到關注，目前臨床研究較多的是在特發性炎性肌病（idiopathic inflammatory mmyopathy，IIM）以及IIM-ILD治療中的應用。CsA在類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、IIM等CTD中均有應用。與安慰劑相比，CsA可以明顯改善RA所引起的關節疼痛和腫脹[4-5]。CsA可以有效降低SLE患者疾病活動度，改善臨床癥狀。對于難治性、復發性IIM，CsA可以有效改善臨床癥狀、提高肌力、降低肌酸激酶（creatine kinase，CK）[6]。CsA在系統性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）、白塞病（Bechet's disease，BD）中也有所應用[7-8]，但相關研究及病例報道相對缺乏。CsA在CTD-ILD中也有所應用，Watanabe等[9]報道了多種類型的CTD-ILD患者接受CsA治療1年后超過60%的患者癥狀和肺功能顯著改善。
1.2 CsA在IIM-ILD中的應用
目前CsA在臨床中主要應用于治療快速進展性、難治性以及復發性的IIM-ILD。快速進展性間質性肺病（rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD）通常指的是患者呼吸困難和胸部影像學表現在1個月內惡化，或出現呼吸系統癥狀后3個月內惡化為呼吸衰竭[10]。RP-ILD進展迅速，預后極差，且通常對糖皮質激素（glucocorticoid，GC）耐藥，治療難度大，即使使用大劑量GC沖擊或GC聯合免疫抑制劑治療，病死率仍高達50%～80%，抗黑色素瘤分化相關基因（melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5）抗體陽性患者病死率更高[11]。在Kotani等[12]的研究中，16例皮肌炎（dermatomyositis，DM）RP-ILD患者接受了GC聯合CsA治療，5例患者（31%）治療有效，其余11例患者中5例額外接受了大劑量甲潑尼龍沖擊治療（病死率60%），6例額外接受了大劑量甲潑尼龍沖擊治療+靜脈注射環磷酰胺（intravenous pulse cyclophosphamide，IVCY）（病死率33%）。在一項前瞻性研究中，DM RP-ILD患者接受GC、CsA、IVCY三聯治療的生存率為50%，而使用GC加或不加一種免疫抑制劑治療生存率僅為25%[13]。對于抗MDA5抗體陽性的RP-ILD，推薦將GC和CNI聯合或兩種藥物聯合IVCY的三聯療法作為首選初始治療[14-15]。雖然目前缺乏大型前瞻性隨機對照研究對RP-ILD的最佳治療方案提供依據，但現有研究提示GC、CsA、IVCY三聯治療對于降低RP-ILD患者的病死率有重要的臨床意義。
難治性ILD通常是指誘導治療后胸部影像學進展和/或氧合惡化[16]，復發性ILD通常是指維持治療過程中胸部影像學進展，伴有呼吸系統癥狀惡化，導致再次誘導治療，GC劑量增加[17]。在難治性或復發性的IIM-ILD患者中，CsA聯合GC治療可以獲得良好的臨床療效，在改善患者癥狀、肺功能、影像學表現及減少GC的劑量等方面均表現良好。Cavagna等[18]對難治性或復發性的抗合成酶綜合征相關性間質性肺病（anti-synthetase syndrome associated interstitial lung disease，ASS-ILD）的患者予以GC聯合CsA治療，1年內所有患者均得到不同程度的改善，其中用力肺活量占預計值百分比（predicted forced vital capacity，FVC%pred）中位數由60%提高至78%，肺一氧化碳彌散量（diffusing lung capacity of carbon monoxide，DLCO）中位數由60%提高至68%，潑尼松逐漸減量（中位數從25 mg/d降至2.5 mg/d）。CsA和GC聯合使用作為IIM-ILD的初始治療可能對改善預后有重要意義。Go等[19]和Kotani等[12]的研究均提出，早期接受CsA治療的患者病死率顯著低于病情進展后或使用其他免疫抑制治療無效后再加用CsA治療的患者，兩項研究中的早期治療組與延遲治療組病死率之比分別為6.3%比45.2%、22%比57%。CsA作為IIM-ILD患者的初始治療對降低患者病死率具有顯著優勢。在臨床中，在充分評估初治患者的起病形式、ILD嚴重程度以及預后不良危險因素等后，必要時可以選擇CNI作為IIM-ILD患者的一線治療。CsA治療IIM-ILD的相關文獻[12-13，18-21]總結見表2。
表2
CsA 治療IIM-ILD相關文獻回顧
1.3 不良反應
表3描述了在相關研究中接受CsA治療的患者出現的主要不良反應。以腎毒性、感染、高血壓、消化道癥狀常見，其中大多數都是輕微可逆轉的，通過CsA減量或對癥治療可以改善。因不良反應而中斷治療的患者有4例（3.54%），停藥原因主要是腎毒性（n=3）。沒有患者因嚴重不良事件死亡。目前關于CsA的治療劑量尚無統一標準，通常從每天2~5 mg/kg體重開始給藥，分2次給藥，根據CsA血清谷濃度調整治療劑量，維持血清谷濃度在100~200 ng/mL。在使用CsA的治療過程中，應避免使用腎毒性藥物，隨訪腎功能，監測血藥濃度，在肌酐水平升高>30%時應停用CsA[22]。
表3
CsA的主要不良反應（例）
2 TAC
2.1 TAC在CTD及CTD-ILD中的應用
TAC在多種CTD及CTD-ILD中都表現出良好的有效性及安全性，在臨床中得到越來越廣泛的應用。接受TAC治療的RA患者美國風濕病協會標準20%/50%/70%緩解率（American College of Rheumatology 20/50/70，ACR 20/50/70）顯著優于安慰劑組[23-24]。TAC在IIM中仍主要應用于難治性、復發性患者，可以改善肌力、降低CK，還可以減少GC劑量、降低復發率[25-26]。日本一項研究報道IIM患者單獨接受GC治療需要額外免疫抑制劑誘導緩解的患者比例高于TAC聯合GC治療，且聯合治療的GC劑量更低，誘導緩解所需住院時間更短[27]。Suzuki等[28]研究報道了SLE患者接受TAC治療后疾病活動度顯著降低，平均GC劑量也有所降低。在Konma等[29]的研究中系統性硬化癥相關性間質性肺病（systemic sclerosis-related interstitial lung disease，SSc-ILD）患者接受TAC治療1年后90%的患者病情改善或穩定。Yamano等[30-31]報道了CTD-ILD患者接受TAC治療后80%以上患者疾病得到有效改善。
2.2 TAC在IIM RP-ILD中的應用
對于IIM RP-ILD，TAC與GC聯合應用可以挽救患者生命，改善各方面臨床癥狀。在Suzuka等[32]的研究中，接受GC聯合TAC治療的DM RP-ILD患者中70%以上在臨床癥狀、肺功能、CK、影像學表現等方面顯著改善。在Tsuji等[33]的前瞻性研究中，接受GC、TAC、IVCY三聯治療的抗MDA5抗體陽性DM-ILD患者生存率明顯高于接受大劑量GC并逐步添加其他免疫抑制劑的患者（89%比33%）。專家共識提出對于急性起病、重度的ASS-ILD初治患者，建議選擇大劑量GC聯合CYC或CNI治療方案[22]。GC、TAC聯合/不聯合IVCY在RP-ILD患者的治療中表現出良好的有效性，是急性、重癥起病的IIM-ILD患者的重要治療策略之一，有助于提高患者的生存率。
對于難治性、復發性IIM-ILD患者，TAC臨床療效顯著，有助于維持疾病緩解，還可以有效降低復發率。Oddis等[34-37]研究發現難治性、復發性的IIM-ILD患者換用TAC治療后70%以上的患者臨床癥狀、肌力及肺功能得到改善。Hozumi等[38]研究發現ASS-ILD患者接受GC聯合CNI治療，復發率顯著低于GC組（8.3%比33.3%）。在Chen等[39]的研究中，接受TAC聯合GC治療的患者與接受其他常規治療（包括GC分別聯合環磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤）相比，TAC組在12個月內的生存率顯著高于常規治療組，且復發率顯著低于環磷酰胺及甲氨蝶呤組。在Takei等[40]的研究中，ASS-ILD患者TAC治療組的復發率低于CsA治療組。因此，對于難治性、復發性患者，尤其是對于有復發傾向的ASS-ILD，CNI是重要的治療選擇之一[41-42]。
TAC作為免疫抑制劑一線聯合GC在IIM-ILD治療中較其他免疫抑制劑具有更好的療效。在Takada等[43-44]研究發現一線接受TAC治療的患者生存率高達88%以上；與其他常規治療組相比，TAC組擁有顯著更長的無進展生存期。TAC作為IIM-ILD患者的一線治療，可以帶來更高的無進展生存率。
由于TAC的免疫抑制作用遠強于CsA，TAC似乎擁有更高的治療效力。在Fujisawa等[21]的前瞻性對照研究中，IIM-ILD患者接受TAC或CsA治療，TAC組和CsA組52周時的無進展生存率分別為87%和71%。我國也進行了一項關于TAC與CsA對DM-ILD患者療效的相關臨床研究，TAC組的無進展生存率高于CsA組[20]。TAC聯合GC對于維持疾病緩解表現出顯著優勢，但目前的研究中，TAC與CsA對于患者臨床癥狀、肌力以及肺功能等方面的改善尚無顯著差異。他克莫司治療IIM-ILD的相關文獻總結見表4。TAC治療IIM-ILD的相關文獻[20-21，32-39，43-44]總結見表4。
表4
TAC治療IIM-ILD相關文獻回顧
2.3 不良反應
目前TAC的毒性機制尚不明確，其腎毒性和神經毒性等不良反應可能與TAC在抑制T細胞活化之外，還抑制了其他多種細胞的生物化學過程有關[45]。表5描述了相關研究所報道的接受TAC治療患者所出現的主要不良反應。因不良反應而中斷治療的患者有3例（1.92%），停藥原因分別是急性腎功能衰竭和無法耐受的惡心、嘔吐。在這些主要不良反應中，腎功能異常的發生率最高（24.36%），其次為感染。大多數不良反應通過減少TAC的劑量或對癥治療可以改善。1例患者接受24個月TAC+霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）+GC治療后因EB病毒相關霍奇金淋巴瘤而去世[36]，1例患者接受TAC聯合GC治療149 d后疑似死于病毒性腦炎[32]。TAC推薦劑量為1~3 mg/d，2次/d，根據血清谷濃度調整劑量，維持谷濃度5～10 μg/L[22]。
表5
TAC主要的不良反應（例）
3 總結
ILD是CTD常見的并發癥，具有高發病率和病死率，如何延緩疾病進展、提高患者生存質量至關重要。在本篇綜述中，我們重點對CNI治療IIM-ILD的有效性和安全性進行了綜合闡述，說明了CsA和TAC在IIM-ILD患者中具有較好的有效性和安全性，可以作為與GC聯合應用的一線、二線及難治性治療方案。由于IIM-ILD可能危及生命，延遲用藥可能會導致不良預后，目前很難對IIM-ILD患者進行雙盲安慰劑的對照研究，導致相關研究證據水平較低。進行一項更大的、前瞻性隨機雙盲對照實驗來評估CNI對IIM-ILD患者的有效性是非常重要且必要的。總之，CNI對改善IIM-ILD患者的呼吸系統癥狀、其他系統性疾病癥狀、肺功能以及胸部影像學表現具有良好的臨床療效，這可能是治療IIM-ILD的有效藥物，且安全性良好。對于IIM-ILD患者，CNI是重要治療選擇之一。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
