引用本文： 劉玲艷, 邢西遷. 急性肺栓塞患者性別與預后關系的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(7): 523-527. doi: 10.7507/1671-6205.202301005 復制
急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE）是指內源性或外源性栓子進入肺動脈及其分支，阻斷肺組織血液供應引起的病理生理改變的一組臨床綜合征，以肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）最常見。近年隨著我國人口老齡化及CT肺動脈造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）影像診斷技術的完善，APE發病率逐年增加。監測包括肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）流行病學發現，PE發病率與性別有復雜關系，受年齡的影響，在年齡<55歲的人群中，女性PE的發病率高于男性[1]；在60～80歲人群中，男性PE的發病率比女性高20%～25%[1-2]；而在大于80歲的人群中，女性的發病率再次高于男性[1]。但總體而言，與無生育風險的女性相比，男性PE風險增加了1.9倍[2]。作為高居心血管第三位死亡原因的疾病，APE嚴重不良預后包括：右心功能障礙（right ventricular dysfunction，RVD）、大出血及死亡。目前APE患者性別與疾病預后的關系也備受關注，相關研究有限且結果不一致。本文將圍繞著APE患者性別與以上三方面不良預后關系的相關研究進展作一綜述，旨在為臨床醫師對不同性別APE的診治提供一定參考。
1 性別與右心功能障礙
PE危險分層主要基于患者血流動力學狀態、心肌損傷標志物及右心室功能等指標進行綜合評估，血流動力學不穩定的患者為高危；血流動力學穩定的患者，根據是否合并RVD和心臟生物學標志物異常將患者分為中危和低危[3]。
1.1 臨床癥狀
APE臨床癥狀多樣性，甚至起病隱匿，初始可無癥狀，其中暈厥、休克、心悸癥狀，常伴有低血壓和（或）休克前期心動過速特征，為血流動力學不穩定表現。其病理生理改變為栓子機械性阻塞大面積的肺動脈血管導致急性右心功能障礙及嚴重低氧血癥，故臨床上可將暈厥、休克和心悸癥狀判斷為右心功能明顯受累，提示患者可能為大面積、更高危的PE和有更高的簡化PESI（simplified pulmonary embolism severity index，sPESI）評分，有較大預測包括死亡在內的嚴重不良預后的臨床價值[3]。Agarwal等[4]基于美國全國住院患者樣本數據庫的大規模、納入不同種族和地區的為期9年的調查發現，女性在住院期間經歷了更多的休克的發生［比值比（odds ratio，OR）=1.10，95%置信區間（confidential interval，CI）1.01～1.18］。近年Barrios等[5]一項2096例APE患者的回顧性研究則發現APE患者中女性暈厥的發生率較男性高。另一項包括1428例心血管重癥監護室中嚴重APE患者的研究也發現，與男性相比，女性更多出現意識障礙和右心功能衰竭的表現[6]。而在研究中發現心悸（定義心率≥100次/min）在女性中多見，并且在血流動力學穩定的PE患者中被確定為兩性不良結果的獨立預測因子[7]。最近的調查則更進一步證實，暈厥的女性PE患者更常被診斷為血流動力學不穩定PE，暈厥是女性患者30天病死率的顯著預測因子［風險比（hazard ratio，HR）=2.01，95%CI 1.02～3.95］[8]。暈厥、休克和心悸是急診患者常見的就診癥狀，且缺乏特異性，除APE外，包括心腦血管意外等眾多急危重癥也可見，極易導致APE被延遲或遺漏診斷。充分認識RVD的以上癥狀在男女性別APE患者中的特異性差異，將有助于急診醫生盡早診斷及快速判斷APE患者病情的嚴重程度和預后風險。
1.2 實驗室指標
心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）及cTnT是心肌細胞特有的抗原，目前認為肌鈣蛋白升高提示APE患者預后不良[3]；腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和氨基末端腦鈉尿肽（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）是心室肌細胞在心室擴張或壓力負荷增加時合成和分泌的心源性激素，急性APE發生時右心室后負荷增加及室壁張力增高，BNP和NT-proBNP升高水平可反映患者RVD及血流動力學紊亂嚴重程度[3]。目前絕大多數研究中采用以上兩個實驗室指標評估APE的預后。
Keller等[9]一項納入129例PE患者的回顧性研究認為cTnI和RVD密切相關，cTnI作為風險分層標志物在預測男性RVD方面比女性更加有效，預測RVD的cTnI臨界值在女性和男性中相似。近年來，一項納入1428例APE患者的更大規模研究發現，女性APE患者與男性相比血清BNP水平明顯升高［180.4（50.7～526.1）pg/mL比107.0（25.0～306.8）pg/mL，P<0.0001］[6]。其他研究也發現女性APE患者的BNP水平較男性更高[5, 7, 10]。另外，在Keller等[7]的研究中，基于觀察到cTnI、cTnT和BNP水平在男女APE患者中存在差異，他們計算了性別特異性的最佳臨界值，高敏肌鈣蛋白T（high-sensitive troponin，hsTnT）（男性≥17 pg/mL；女性≥32 pg/mL），NT-proBNP（男性≥770 pg/mL；女性≥1712 pg/mL），并按男女性別分層分析了以上既定臨界值的風險分層標志物與預后的相關表現，結果發現應用性別特異性生物標志物截止值對男性患者進行風險等級分類，有助于增加其預后預測效能（OR=5.81，95%CI 1.49～22.73）。這些研究發現RVD實驗室指標水平在男女APE患者中存在顯著差異[5-7]。基于此差異計算出男性與女性各自不同閾值，并采用兩性特異性閾值可更加有效評估性別與病情預后的關系[7]。究其原因，有學者在動物實驗研究中證實雌激素（雌二醇）能夠上調心肌細胞內的BNP表達水平[11]。另外，人們逐漸認識到與男性相比，女性血漿中CTn濃度較低，而女性低水平的雄激素和高水平的雌激素則提高BNP的濃度[12-13]。
因此，我們認為APE患者的生物學性別因素確與RVD預后相關，由于男女兩性基礎CTn和BNP生物學水平的差異，在女性APE患者中通常觀察到較男性患者相對低的CTn和相對高的BNP，采用性別特異性閾值進行預后評估可能更加有意義。
1.3 超聲心動圖
超聲心動圖是APE患者危險分層的重要依據，也是包括右心房、右心室及肺動脈在內的少部分右心系統血栓患者的診斷依據[3]。APE患者右心功能不全的超聲心動圖定義標準包括：右心室（right ventricle，RV）擴張和或舒張末期RV/左心室（left ventricle，LV）直徑比（RV/LV比 ）增加（閾值為0.9或1.0）；游離RV壁運動功能減退；三尖瓣反流射流的速度增加；或以上的組合[6]。
研究發現女性APE患者與男性相比肺動脈收縮壓更高［（51.5±22.2）mm Hg比（47.4±22.4）mm Hg，P=0.012）］（1 mm Hg=0.133 kPa）[6]。與RVD心肌損傷實驗室標志物在APE患者男女性別中的表現類似，研究發現男性與女性APE的嚴重程度一致，院內的生存率也無差異，但女性在經胸超聲心動圖檢查中更多顯示RV大小正常，而男性更可能有中度或重度右心室增大（女性9.5%，男性15.6%，P<0.01）[14]。該研究的結果表明，APE患者的超聲心動圖中RV大小這一提示RVD不良預后的重要指標，在男性與女性之間也存在差異，在男女兩性之間中并不能以一個固定RV大小值來統一判斷是否存在右心功能不全，非常有必要使用不同的大小截止值來定義兩性RV的擴大。這在另外一項研究中得到證實，該研究計算出了性別特異性最佳臨界值，如CT上的RV/LV比（男性≥1.2，女性≥1.3）[7]。此調查中還評價了使用這種性別特異性RV/LV比閾值能有效的預測女性的不良預后（OR=6.00，95%CI 1.52～23.70，P=0.011），極大地優化了評估指標的效能[7]。充分反映APE患者的性別影響RVD在超聲心動圖上的表現，RV大小形態的性別特異性差異可基于女性與男性相比普遍較小的體表面積下相對應更小的 RV體積和心肌質量來解釋[15]。
2 性別與死亡
APE因栓子機械阻塞作用，致肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）增加，引起心功能不全致血流動力學不穩定，以及多種病理生理改變的呼吸功能不全的頑固低氧血癥，最終導致患者死亡的最嚴重后果[3]。據研究統計，全球PE年發病率約1/1000人，發病90天內死亡的患者近20%[16]。去年一項基于過去20年，據世界衛生組織死亡數據和美國疾病控制和預防中心提供的美國和加拿大因PE而死亡的數據的調查結果顯示，目前年齡標準化的PE相關病死率接近每年每10萬人中4人死亡，總體病死率呈非線性下降趨勢，并觀察到與男性相比，女性的病死率下降速度緩慢[17]。在少數小樣本量、部分回顧性與部分前瞻性等研究中，經多因變量調整后，發現男性和女性APE的住院生存風險不再存在差異[10, 14]。另外，極少數涉及以心力衰竭合并PE的患者為對象的研究，觀察到女性的住院病死率（in-hospital mortality，IHM）低于相同患病的男性（9.48%比12.60%，P<0.001）[18]。APE患者中男女兩性的病死率似乎不完全一致。然而，早年Agarwal等[4]同樣是基于2003—2011年的美國全國住院患者樣本數據庫的調查顯示，APE入院的患者中，與男性相比，女性住院病死率顯著升高（OR=1.09，95%CI 1.03～1.15）；此外，女性出院后到護理機構的需求也顯著增加（OR=1.30，95%CI 1.27～1.34）。另一項Barrios等[5]的回顧性研究表明，血流動力學穩定的APE患者中（即收縮壓≥ 90 mm Hg，n=2021），女性是全因死亡率和PE特異性死亡率的獨立預測因子，此研究中女性的死亡風險大約是男性的1.6倍。近年與我們同屬亞洲人群中Tanabe等[6]的研究也發現，在嚴重的APE患者中，30天PE相關病死率女性也明顯高于男性（5.0%比2.8%，P=0.043）。同樣，一項調查拉丁美洲長期PE病死率趨勢的全國人口的研究[19]，與以上美國和加拿大全國規模內的長期調查[17]發現一致的APE患者死亡趨勢，全國PE患者年齡標準化病死率從3.04/100000下降到2.09/100000，下降了31%，男女兩性均呈現顯著下降趨勢，但此項研究中1989年至2010 年間的每一年，女性的年齡標準化病死率均高于男性。以上研究表明，多國基于全國人口的APE整體病死率下降[17, 19]。其部分原因歸因于近年來CT肺動脈造影技術的迅速發展，APE的診斷率得以大幅提高，包括較多低危APE患者被及時診斷，同時相關抗凝藥物及介入等更多治療技術的完善提高，及以醫院內預防為主的VTE預防意識和策略的不斷加強。然而，總體APE病死率下降的大背景中，也研究觀察到女性患者下降趨勢放緩[17, 19]，與男性相比，女性有更高的死亡風險[4-6, 19]。甚至，此研究更具體地指出，年輕和中年女性PE患者對總體死亡率的相對貢獻更高[17]。
以下四個方面可解釋女性APE病死率較高的機制或原因：（1）女性生理特征：① 平均年齡大[5-6, 9-10, 14, 20]。高齡女性PE患者更有可能行動不便（制動），下肢血液流通更加不暢，加重靜脈瘀滯，導致更高的APE病死率[21]。② 承擔生育。在美國，VTE占懷孕相關死亡的9%[22]。育齡期女性在妊娠和產褥期活動量相對小，增大子宮壓迫下腔靜脈和盆腔靜脈，妊娠期血液成分改變致血液高凝狀態，這些變化均增加孕產婦出現APE的高風險[23]。③ 性激素變化。雌激素是PE發病公認的傳統高危因素[14]，女性育齡期口服避孕藥和絕經期性激素替代均可能使用外源性雌激素。Jenab等[24]的研究首次觀察到APE隨訪中女性患者RV功能較男性改善緩慢，由此推測雌激素可能會影響肺血管疾病的發展或RV對肺動脈高壓的反應，最終致女性患者在APE危險分層中右心室擴張和功能障礙方面表現較差，預示相關病死率增加。此外，絕經期女性因生理性激素水平變化主要為雌激素減少，即使在不補充外源性雌激素下，這些學者也認為有以下繼發改變[25]：① 凝血和纖溶系統異常：血漿纖維蛋白原、凝血因子Ⅶ等促凝物質增多，抗凝血酶原、血漿組織型纖溶酶原激活物等抗凝物質亦增高，導致高凝狀態增加，促進血栓形成；② 腎上腺皮質功能代償性亢進，糖皮質激素分泌增加，促進脂肪吸收和儲存，催人發胖，肥胖是致APE的危險因素之一；③ 肝細胞低密度脂蛋白受體減少，高密度脂蛋白受體增多，乳糜微粒在肝臟清除減少，膽固醇從體內清除減少，引起血脂代謝紊亂，易形成血栓。（2）女性PE治療期間出現大咯血可能性高[4-5]。此早期致命并發癥可加重原發病，導致患者死亡的風險大大增加[22]。（3）女性較少可能接受侵入性治療。例如，目前不少學者認為女性APE患者有更多的出血傾向[4-5]，一旦抗凝治療期間出現大出血，可視為抗凝治療的禁忌證，此時歐洲心臟病學會指南[26]推薦考慮使用下腔靜脈濾器治療。但這些研究一致觀察到下腔靜脈過濾器的治療，女性使用率低于男性（31.9%比37.3%，P=0.029）[4, 6]。女性面對侵入性治療措施選擇的被動性可能導致其在特殊情況下有更差的結局。（4）女性醫療保障的可能不足。兩項納入了經濟社會地位的人口基線特征的不同地域、大樣本、長時間的APE病死率調查均顯示，與男性相比，女性病死率較高[4, 19]。二者一致的女性預后較差結果可能潛在反映出女性群體獲得醫療保健支持和服務質量方面與男性相比可能相對缺乏。
綜上所述，這些包括不同國家、地區和種族人口基線特征，基于全國大樣本數據，最長觀察期20年，納入包括高、中、低風險組，采用不同研究方法，針對APE患者進行男女性別分層的多項研究結果，反映出生物性性別因素確與APE預后有相關。目前，大多數研究中與男性相比，女性的死亡風險相對高，需要更加重視女性APE患者的診治及醫療保障的平衡。但女性這種較差預后表現的原因需要未來進一步研究，以更加明確性別在APE預后中的特異性關系。
3 性別與大出血
APE一旦確診，按血流動力學狀態開始抗凝、溶栓（全身靜脈或局部介入），初始治療后，據病因進行3～6個月短期抗凝，或大于3～6個月長期抗凝。部分有持續誘因存在，常見如伴惡性腫瘤活動期，合并抗磷脂綜合征或凝血因子異常等疾病的患者，以及首次發病誘因不明確的PE（無端PE）患者，將面臨無限期抗凝治療。APE抗凝和溶栓治療最常見的并發癥是出血，一旦出血迅速且得不到糾正，可致循環衰竭死亡，因此大出血是嚴重不良預后之一。大出血根據國際血栓和止血學會標準定義為：導致血紅蛋白下降2 g/dL、需要輸紅細胞2 U或重要臟器出血。臨床常見的大出血包括：顱內出血、硬膜下出血、腹膜后出血、消化道出血等致死性出血事件。少部分研究中，大出血率在兩性中具有相似性[10, 14]。但大部分研究則表明女性更易發生大出血。一項全國住院樣本數據庫中APE患者的調查發現，女性住院期間經歷了更高的輸血需求（OR=1.38，95%CI 1.33～1.44）[4]。Barrios等[5]回顧性研究發現女性大出血的風險大約是男性的2.1倍。同樣，Blanco-Molina等[21]研究認為女性有更高出血并需輸血的可能性。針對女性，我們已知APE高發病人群的青年女性（口服雌激素、懷孕高危因素）不可避免需在治療期間應對生理周期出血或經歷妊娠，而另一高發病老年女性人群（高齡、運動缺乏高危因素）可能同時患有中高危高血壓[20]，且女性與同年齡男性相比可能一直存在偏低的血紅蛋白含量[20]。
另外，女性高出血風險的可能因素有其他解釋[27]，包括女性的血清肝素水平和活化部分凝血酶原激酶時間水平更高[28]。接受維生素K拮抗劑治療的PE患者中，女性更有可能出現超治療的國際標準化比值（>3.0）[21]；對于初始治療和長期治療，女性接受的單位體重低分子肝素劑量較高[21]；評估APE抗凝治療的出血風險包括：65歲以上，影響抗凝藥半衰期的情況（如肌酐清除率、體重下降/增加、妊娠），出血病史，同時使用抗血小板藥物等因素。研究證明女性APE患者較高的抗凝治療出血率歸因于年齡較大、體重較輕[21]，表明生物學性別影響男女兩性基礎凝血機制，或抗凝藥物的藥物代謝機制在性別之間可能存在差異。研究觀察發現女性與男性APE患者有相似的溶栓率[4]，和（或）接受相似的出院抗凝治療方案[14]，女性較男性更加可能接受溶栓治療[7]。因此推斷，面對相同或更高的治療出血風險挑戰，女性群體以上這些固有的生理性、非優勢表現使其應對大出血事件的能力下降，可能出現更差的預后。Keller等[7]研究發現大出血在女性中更加普遍（10.1%比3.6%，P=0.003），而且是女性全因死亡的預測因子（OR=4.17，95%CI 1.59～10.94，P=0.004）。目前，大多數學者認為APE女性患者較男性有更多的大出血不良預后，女性APE患者這一性別劣勢要求我們在女性APE患者的抗凝治療中確保療效的前提下，盡可能降低大出血的發生風險，更加精準地為其制定臨床治療策略。目前在臨床工作中，可使用HERDOO2規則來指導女性VTE的治療決策的制定[29]。
關于APE的出血不良預后，有一點值得思考。2022年9月由國際知名靜脈血栓栓塞癥專家Kahn教授等[30]撰寫發表在《新英格蘭醫學雜志》的論文提出：首次APE時誘因不明或誘因輕微的男性患者與女性相比，建議其無限期抗凝治療。同時，較多研究觀察發現男性APE患者中合并惡性腫瘤更為常見，5.2%診斷為PE的患者1年內檢出隱匿性癌癥[5, 18, 31]。以上研究表明，男性患者具有更多需無限期抗凝治療的因素和機會，且與女性患者抗凝治療中可使用HERDOO2規則[29]作為指導不同，目前男性患者尚無有效的指導策略供臨床醫師評估使用。由此，我們似乎也可以考慮，APE患者抗凝治療相關性大出血的風險可能不完全傾向于女性患者，接受更長時間、甚至無限期抗凝治療的男性也可能有更多機會需要面臨大出血事件的發生，這點有待未來更多觀察。
上述基于APE患者中普遍認同的抗凝及溶栓治療策略下對于不同性別相關的出血風險的研究，再次提示APE患者的生物學性別與疾病預后有相關性，男女性別均是重要的考量因素，APE治療的整個周期中，根據性別差異進行嚴密監測療效、及時評估和預防出血尤為重要。
4 小結
綜上所述，APE發病率高，臨床表現不一，危險因素及合并癥復雜且相互影響，早期易漏診，致死致殘率高，在人群中可導致廣泛的健康損害。臨床醫師應充分考慮APE預后相關的男女性別差異因素，基于相關性別特異性差異制定更加恰當的臨床診治決策，以減少疾病不良后果的發生。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
急性肺栓塞（acute pulmonary embolism，APE）是指內源性或外源性栓子進入肺動脈及其分支，阻斷肺組織血液供應引起的病理生理改變的一組臨床綜合征，以肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）最常見。近年隨著我國人口老齡化及CT肺動脈造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）影像診斷技術的完善，APE發病率逐年增加。監測包括肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）流行病學發現，PE發病率與性別有復雜關系，受年齡的影響，在年齡<55歲的人群中，女性PE的發病率高于男性[1]；在60～80歲人群中，男性PE的發病率比女性高20%～25%[1-2]；而在大于80歲的人群中，女性的發病率再次高于男性[1]。但總體而言，與無生育風險的女性相比，男性PE風險增加了1.9倍[2]。作為高居心血管第三位死亡原因的疾病，APE嚴重不良預后包括：右心功能障礙（right ventricular dysfunction，RVD）、大出血及死亡。目前APE患者性別與疾病預后的關系也備受關注，相關研究有限且結果不一致。本文將圍繞著APE患者性別與以上三方面不良預后關系的相關研究進展作一綜述，旨在為臨床醫師對不同性別APE的診治提供一定參考。
1 性別與右心功能障礙
PE危險分層主要基于患者血流動力學狀態、心肌損傷標志物及右心室功能等指標進行綜合評估，血流動力學不穩定的患者為高危；血流動力學穩定的患者，根據是否合并RVD和心臟生物學標志物異常將患者分為中危和低危[3]。
1.1 臨床癥狀
APE臨床癥狀多樣性，甚至起病隱匿，初始可無癥狀，其中暈厥、休克、心悸癥狀，常伴有低血壓和（或）休克前期心動過速特征，為血流動力學不穩定表現。其病理生理改變為栓子機械性阻塞大面積的肺動脈血管導致急性右心功能障礙及嚴重低氧血癥，故臨床上可將暈厥、休克和心悸癥狀判斷為右心功能明顯受累，提示患者可能為大面積、更高危的PE和有更高的簡化PESI（simplified pulmonary embolism severity index，sPESI）評分，有較大預測包括死亡在內的嚴重不良預后的臨床價值[3]。Agarwal等[4]基于美國全國住院患者樣本數據庫的大規模、納入不同種族和地區的為期9年的調查發現，女性在住院期間經歷了更多的休克的發生［比值比（odds ratio，OR）=1.10，95%置信區間（confidential interval，CI）1.01～1.18］。近年Barrios等[5]一項2096例APE患者的回顧性研究則發現APE患者中女性暈厥的發生率較男性高。另一項包括1428例心血管重癥監護室中嚴重APE患者的研究也發現，與男性相比，女性更多出現意識障礙和右心功能衰竭的表現[6]。而在研究中發現心悸（定義心率≥100次/min）在女性中多見，并且在血流動力學穩定的PE患者中被確定為兩性不良結果的獨立預測因子[7]。最近的調查則更進一步證實，暈厥的女性PE患者更常被診斷為血流動力學不穩定PE，暈厥是女性患者30天病死率的顯著預測因子［風險比（hazard ratio，HR）=2.01，95%CI 1.02～3.95］[8]。暈厥、休克和心悸是急診患者常見的就診癥狀，且缺乏特異性，除APE外，包括心腦血管意外等眾多急危重癥也可見，極易導致APE被延遲或遺漏診斷。充分認識RVD的以上癥狀在男女性別APE患者中的特異性差異，將有助于急診醫生盡早診斷及快速判斷APE患者病情的嚴重程度和預后風險。
1.2 實驗室指標
心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）及cTnT是心肌細胞特有的抗原，目前認為肌鈣蛋白升高提示APE患者預后不良[3]；腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和氨基末端腦鈉尿肽（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）是心室肌細胞在心室擴張或壓力負荷增加時合成和分泌的心源性激素，急性APE發生時右心室后負荷增加及室壁張力增高，BNP和NT-proBNP升高水平可反映患者RVD及血流動力學紊亂嚴重程度[3]。目前絕大多數研究中采用以上兩個實驗室指標評估APE的預后。
Keller等[9]一項納入129例PE患者的回顧性研究認為cTnI和RVD密切相關，cTnI作為風險分層標志物在預測男性RVD方面比女性更加有效，預測RVD的cTnI臨界值在女性和男性中相似。近年來，一項納入1428例APE患者的更大規模研究發現，女性APE患者與男性相比血清BNP水平明顯升高［180.4（50.7～526.1）pg/mL比107.0（25.0～306.8）pg/mL，P<0.0001］[6]。其他研究也發現女性APE患者的BNP水平較男性更高[5, 7, 10]。另外，在Keller等[7]的研究中，基于觀察到cTnI、cTnT和BNP水平在男女APE患者中存在差異，他們計算了性別特異性的最佳臨界值，高敏肌鈣蛋白T（high-sensitive troponin，hsTnT）（男性≥17 pg/mL；女性≥32 pg/mL），NT-proBNP（男性≥770 pg/mL；女性≥1712 pg/mL），并按男女性別分層分析了以上既定臨界值的風險分層標志物與預后的相關表現，結果發現應用性別特異性生物標志物截止值對男性患者進行風險等級分類，有助于增加其預后預測效能（OR=5.81，95%CI 1.49～22.73）。這些研究發現RVD實驗室指標水平在男女APE患者中存在顯著差異[5-7]。基于此差異計算出男性與女性各自不同閾值，并采用兩性特異性閾值可更加有效評估性別與病情預后的關系[7]。究其原因，有學者在動物實驗研究中證實雌激素（雌二醇）能夠上調心肌細胞內的BNP表達水平[11]。另外，人們逐漸認識到與男性相比，女性血漿中CTn濃度較低，而女性低水平的雄激素和高水平的雌激素則提高BNP的濃度[12-13]。
因此，我們認為APE患者的生物學性別因素確與RVD預后相關，由于男女兩性基礎CTn和BNP生物學水平的差異，在女性APE患者中通常觀察到較男性患者相對低的CTn和相對高的BNP，采用性別特異性閾值進行預后評估可能更加有意義。
1.3 超聲心動圖
超聲心動圖是APE患者危險分層的重要依據，也是包括右心房、右心室及肺動脈在內的少部分右心系統血栓患者的診斷依據[3]。APE患者右心功能不全的超聲心動圖定義標準包括：右心室（right ventricle，RV）擴張和或舒張末期RV/左心室（left ventricle，LV）直徑比（RV/LV比 ）增加（閾值為0.9或1.0）；游離RV壁運動功能減退；三尖瓣反流射流的速度增加；或以上的組合[6]。
研究發現女性APE患者與男性相比肺動脈收縮壓更高［（51.5±22.2）mm Hg比（47.4±22.4）mm Hg，P=0.012）］（1 mm Hg=0.133 kPa）[6]。與RVD心肌損傷實驗室標志物在APE患者男女性別中的表現類似，研究發現男性與女性APE的嚴重程度一致，院內的生存率也無差異，但女性在經胸超聲心動圖檢查中更多顯示RV大小正常，而男性更可能有中度或重度右心室增大（女性9.5%，男性15.6%，P<0.01）[14]。該研究的結果表明，APE患者的超聲心動圖中RV大小這一提示RVD不良預后的重要指標，在男性與女性之間也存在差異，在男女兩性之間中并不能以一個固定RV大小值來統一判斷是否存在右心功能不全，非常有必要使用不同的大小截止值來定義兩性RV的擴大。這在另外一項研究中得到證實，該研究計算出了性別特異性最佳臨界值，如CT上的RV/LV比（男性≥1.2，女性≥1.3）[7]。此調查中還評價了使用這種性別特異性RV/LV比閾值能有效的預測女性的不良預后（OR=6.00，95%CI 1.52～23.70，P=0.011），極大地優化了評估指標的效能[7]。充分反映APE患者的性別影響RVD在超聲心動圖上的表現，RV大小形態的性別特異性差異可基于女性與男性相比普遍較小的體表面積下相對應更小的 RV體積和心肌質量來解釋[15]。
2 性別與死亡
APE因栓子機械阻塞作用，致肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）增加，引起心功能不全致血流動力學不穩定，以及多種病理生理改變的呼吸功能不全的頑固低氧血癥，最終導致患者死亡的最嚴重后果[3]。據研究統計，全球PE年發病率約1/1000人，發病90天內死亡的患者近20%[16]。去年一項基于過去20年，據世界衛生組織死亡數據和美國疾病控制和預防中心提供的美國和加拿大因PE而死亡的數據的調查結果顯示，目前年齡標準化的PE相關病死率接近每年每10萬人中4人死亡，總體病死率呈非線性下降趨勢，并觀察到與男性相比，女性的病死率下降速度緩慢[17]。在少數小樣本量、部分回顧性與部分前瞻性等研究中，經多因變量調整后，發現男性和女性APE的住院生存風險不再存在差異[10, 14]。另外，極少數涉及以心力衰竭合并PE的患者為對象的研究，觀察到女性的住院病死率（in-hospital mortality，IHM）低于相同患病的男性（9.48%比12.60%，P<0.001）[18]。APE患者中男女兩性的病死率似乎不完全一致。然而，早年Agarwal等[4]同樣是基于2003—2011年的美國全國住院患者樣本數據庫的調查顯示，APE入院的患者中，與男性相比，女性住院病死率顯著升高（OR=1.09，95%CI 1.03～1.15）；此外，女性出院后到護理機構的需求也顯著增加（OR=1.30，95%CI 1.27～1.34）。另一項Barrios等[5]的回顧性研究表明，血流動力學穩定的APE患者中（即收縮壓≥ 90 mm Hg，n=2021），女性是全因死亡率和PE特異性死亡率的獨立預測因子，此研究中女性的死亡風險大約是男性的1.6倍。近年與我們同屬亞洲人群中Tanabe等[6]的研究也發現，在嚴重的APE患者中，30天PE相關病死率女性也明顯高于男性（5.0%比2.8%，P=0.043）。同樣，一項調查拉丁美洲長期PE病死率趨勢的全國人口的研究[19]，與以上美國和加拿大全國規模內的長期調查[17]發現一致的APE患者死亡趨勢，全國PE患者年齡標準化病死率從3.04/100000下降到2.09/100000，下降了31%，男女兩性均呈現顯著下降趨勢，但此項研究中1989年至2010 年間的每一年，女性的年齡標準化病死率均高于男性。以上研究表明，多國基于全國人口的APE整體病死率下降[17, 19]。其部分原因歸因于近年來CT肺動脈造影技術的迅速發展，APE的診斷率得以大幅提高，包括較多低危APE患者被及時診斷，同時相關抗凝藥物及介入等更多治療技術的完善提高，及以醫院內預防為主的VTE預防意識和策略的不斷加強。然而，總體APE病死率下降的大背景中，也研究觀察到女性患者下降趨勢放緩[17, 19]，與男性相比，女性有更高的死亡風險[4-6, 19]。甚至，此研究更具體地指出，年輕和中年女性PE患者對總體死亡率的相對貢獻更高[17]。
以下四個方面可解釋女性APE病死率較高的機制或原因：（1）女性生理特征：① 平均年齡大[5-6, 9-10, 14, 20]。高齡女性PE患者更有可能行動不便（制動），下肢血液流通更加不暢，加重靜脈瘀滯，導致更高的APE病死率[21]。② 承擔生育。在美國，VTE占懷孕相關死亡的9%[22]。育齡期女性在妊娠和產褥期活動量相對小，增大子宮壓迫下腔靜脈和盆腔靜脈，妊娠期血液成分改變致血液高凝狀態，這些變化均增加孕產婦出現APE的高風險[23]。③ 性激素變化。雌激素是PE發病公認的傳統高危因素[14]，女性育齡期口服避孕藥和絕經期性激素替代均可能使用外源性雌激素。Jenab等[24]的研究首次觀察到APE隨訪中女性患者RV功能較男性改善緩慢，由此推測雌激素可能會影響肺血管疾病的發展或RV對肺動脈高壓的反應，最終致女性患者在APE危險分層中右心室擴張和功能障礙方面表現較差，預示相關病死率增加。此外，絕經期女性因生理性激素水平變化主要為雌激素減少，即使在不補充外源性雌激素下，這些學者也認為有以下繼發改變[25]：① 凝血和纖溶系統異常：血漿纖維蛋白原、凝血因子Ⅶ等促凝物質增多，抗凝血酶原、血漿組織型纖溶酶原激活物等抗凝物質亦增高，導致高凝狀態增加，促進血栓形成；② 腎上腺皮質功能代償性亢進，糖皮質激素分泌增加，促進脂肪吸收和儲存，催人發胖，肥胖是致APE的危險因素之一；③ 肝細胞低密度脂蛋白受體減少，高密度脂蛋白受體增多，乳糜微粒在肝臟清除減少，膽固醇從體內清除減少，引起血脂代謝紊亂，易形成血栓。（2）女性PE治療期間出現大咯血可能性高[4-5]。此早期致命并發癥可加重原發病，導致患者死亡的風險大大增加[22]。（3）女性較少可能接受侵入性治療。例如，目前不少學者認為女性APE患者有更多的出血傾向[4-5]，一旦抗凝治療期間出現大出血，可視為抗凝治療的禁忌證，此時歐洲心臟病學會指南[26]推薦考慮使用下腔靜脈濾器治療。但這些研究一致觀察到下腔靜脈過濾器的治療，女性使用率低于男性（31.9%比37.3%，P=0.029）[4, 6]。女性面對侵入性治療措施選擇的被動性可能導致其在特殊情況下有更差的結局。（4）女性醫療保障的可能不足。兩項納入了經濟社會地位的人口基線特征的不同地域、大樣本、長時間的APE病死率調查均顯示，與男性相比，女性病死率較高[4, 19]。二者一致的女性預后較差結果可能潛在反映出女性群體獲得醫療保健支持和服務質量方面與男性相比可能相對缺乏。
綜上所述，這些包括不同國家、地區和種族人口基線特征，基于全國大樣本數據，最長觀察期20年，納入包括高、中、低風險組，采用不同研究方法，針對APE患者進行男女性別分層的多項研究結果，反映出生物性性別因素確與APE預后有相關。目前，大多數研究中與男性相比，女性的死亡風險相對高，需要更加重視女性APE患者的診治及醫療保障的平衡。但女性這種較差預后表現的原因需要未來進一步研究，以更加明確性別在APE預后中的特異性關系。
3 性別與大出血
APE一旦確診，按血流動力學狀態開始抗凝、溶栓（全身靜脈或局部介入），初始治療后，據病因進行3～6個月短期抗凝，或大于3～6個月長期抗凝。部分有持續誘因存在，常見如伴惡性腫瘤活動期，合并抗磷脂綜合征或凝血因子異常等疾病的患者，以及首次發病誘因不明確的PE（無端PE）患者，將面臨無限期抗凝治療。APE抗凝和溶栓治療最常見的并發癥是出血，一旦出血迅速且得不到糾正，可致循環衰竭死亡，因此大出血是嚴重不良預后之一。大出血根據國際血栓和止血學會標準定義為：導致血紅蛋白下降2 g/dL、需要輸紅細胞2 U或重要臟器出血。臨床常見的大出血包括：顱內出血、硬膜下出血、腹膜后出血、消化道出血等致死性出血事件。少部分研究中，大出血率在兩性中具有相似性[10, 14]。但大部分研究則表明女性更易發生大出血。一項全國住院樣本數據庫中APE患者的調查發現，女性住院期間經歷了更高的輸血需求（OR=1.38，95%CI 1.33～1.44）[4]。Barrios等[5]回顧性研究發現女性大出血的風險大約是男性的2.1倍。同樣，Blanco-Molina等[21]研究認為女性有更高出血并需輸血的可能性。針對女性，我們已知APE高發病人群的青年女性（口服雌激素、懷孕高危因素）不可避免需在治療期間應對生理周期出血或經歷妊娠，而另一高發病老年女性人群（高齡、運動缺乏高危因素）可能同時患有中高危高血壓[20]，且女性與同年齡男性相比可能一直存在偏低的血紅蛋白含量[20]。
另外，女性高出血風險的可能因素有其他解釋[27]，包括女性的血清肝素水平和活化部分凝血酶原激酶時間水平更高[28]。接受維生素K拮抗劑治療的PE患者中，女性更有可能出現超治療的國際標準化比值（>3.0）[21]；對于初始治療和長期治療，女性接受的單位體重低分子肝素劑量較高[21]；評估APE抗凝治療的出血風險包括：65歲以上，影響抗凝藥半衰期的情況（如肌酐清除率、體重下降/增加、妊娠），出血病史，同時使用抗血小板藥物等因素。研究證明女性APE患者較高的抗凝治療出血率歸因于年齡較大、體重較輕[21]，表明生物學性別影響男女兩性基礎凝血機制，或抗凝藥物的藥物代謝機制在性別之間可能存在差異。研究觀察發現女性與男性APE患者有相似的溶栓率[4]，和（或）接受相似的出院抗凝治療方案[14]，女性較男性更加可能接受溶栓治療[7]。因此推斷，面對相同或更高的治療出血風險挑戰，女性群體以上這些固有的生理性、非優勢表現使其應對大出血事件的能力下降，可能出現更差的預后。Keller等[7]研究發現大出血在女性中更加普遍（10.1%比3.6%，P=0.003），而且是女性全因死亡的預測因子（OR=4.17，95%CI 1.59～10.94，P=0.004）。目前，大多數學者認為APE女性患者較男性有更多的大出血不良預后，女性APE患者這一性別劣勢要求我們在女性APE患者的抗凝治療中確保療效的前提下，盡可能降低大出血的發生風險，更加精準地為其制定臨床治療策略。目前在臨床工作中，可使用HERDOO2規則來指導女性VTE的治療決策的制定[29]。
關于APE的出血不良預后，有一點值得思考。2022年9月由國際知名靜脈血栓栓塞癥專家Kahn教授等[30]撰寫發表在《新英格蘭醫學雜志》的論文提出：首次APE時誘因不明或誘因輕微的男性患者與女性相比，建議其無限期抗凝治療。同時，較多研究觀察發現男性APE患者中合并惡性腫瘤更為常見，5.2%診斷為PE的患者1年內檢出隱匿性癌癥[5, 18, 31]。以上研究表明，男性患者具有更多需無限期抗凝治療的因素和機會，且與女性患者抗凝治療中可使用HERDOO2規則[29]作為指導不同，目前男性患者尚無有效的指導策略供臨床醫師評估使用。由此，我們似乎也可以考慮，APE患者抗凝治療相關性大出血的風險可能不完全傾向于女性患者，接受更長時間、甚至無限期抗凝治療的男性也可能有更多機會需要面臨大出血事件的發生，這點有待未來更多觀察。
上述基于APE患者中普遍認同的抗凝及溶栓治療策略下對于不同性別相關的出血風險的研究，再次提示APE患者的生物學性別與疾病預后有相關性，男女性別均是重要的考量因素，APE治療的整個周期中，根據性別差異進行嚴密監測療效、及時評估和預防出血尤為重要。
4 小結
綜上所述，APE發病率高，臨床表現不一，危險因素及合并癥復雜且相互影響，早期易漏診，致死致殘率高，在人群中可導致廣泛的健康損害。臨床醫師應充分考慮APE預后相關的男女性別差異因素，基于相關性別特異性差異制定更加恰當的臨床診治決策，以減少疾病不良后果的發生。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。