引用本文： 程淵, 赤列群措, 普布卓嘎, 邊巴窮達, 美朗曲措, 陳懷磊, 邊瑪措. 高海拔旅行相關靜脈血栓栓塞癥研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2023, 22(2): 142-147. doi: 10.7507/1671-6205.202210066 復制
青藏高原和其他高海拔地區成為我國近年旅游熱門地區。游客一般都會關注急性高原病，包括高原性頭痛、高原腦水腫和高原肺水腫。現在也越來越關注高海拔環境對哮喘和高血壓等基礎疾病產生的影響[1]。肺栓塞也是一種高海拔地區常見的疾病，無論是在長途空中飛行還是徒步旅行（例如登山）、或者長期居住于高海拔地區，靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）發生率均升高[2]。世界范圍內對高海拔沒有明確的定義。在醫學生物學中高海拔的概念是可以使人體產生低氧應激的海拔高度。國際標準（Lake Louise Criteria，Canada，1983）：中度海拔2000～3000 m；高海拔3000～5500 m；極高海拔>5500 m[2]。近年來，國內學者提出以海拔1500 m為高原起點，因為從海拔1500 m起人體最大攝氧量（maximal oxygen uptake，VO2max）下降，低氧刺激促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）增多，開始出現紅細胞增生反應[3]。通常認為海拔高度2500 m是可能出現高原病癥狀的界值[4]。
VTE最常表現為下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT），DVT脫落栓塞肺動脈及其分支引起急性肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是主要的致死原因。目前尚無可靠預測高海拔相關VTE的生理學及遺傳學特征，在高海拔特殊環境下VTE的機制、流行病學、預防、治療有待進一步探究。從海平面移動到高海拔時，大氣壓力、氧分壓、濕度和氣溫均會下降[5]。海拔上升幅度、缺氧程度、上升速率、環境適應程度、運動強度、既往高原病病史、遺傳和年齡等因素會顯著影響海拔上升過程中人體的生理變化[6]。其他因素也會加重高海拔引起的不良生理反應，例如低溫、惡劣天氣、緯度。幾項研究表明在高和極高海拔下，VTE事件的風險增加[7-8]。進一步的臨床研究表明，大約在高海拔地區停留1年，VTE事件的風險會增加30倍[9]。現就高海拔旅行相關VTE研究進行綜述。
1 流行病學
雖然高海拔目前不是一個公認的VTE危險因素，但有證據表明高海拔和VTE存在相關性，本文中我們以高海拔旅行相關靜脈血栓栓塞癥（high altitude travel related VTE，HAT-VTE）來命名。中等海拔（2210 m）的美國空軍學院的血栓栓塞事件發生率是位于海平面的美國海軍學院和美國軍事學院的2倍，這表明中等海拔可能是在具有相似風險因素的人群中血栓栓塞性疾病的危險因素[10]。Anand等[9]前瞻性研究了在高海拔地區服役至少1個月的印度士兵，發現與非高海拔地區（文中定義為<3000 m）的士兵相比，血栓形成（包括DVT和缺血性卒中）的優勢比（odds ratio，OR）為30.5。Cancienne等[11]對骨科手術患者的回顧性研究顯示，在海拔4000英尺的高度對比低海拔隊列接受膝關節鏡檢查、全髖關節置換術和全肩關節置換術者在手術后30 d內發生VTE的OR分別為2.0、1.74和39.5。Yang等[12]的薈萃分析顯示高海拔是手術后30/90天VTE的危險因素。Presti等[13]回顧了在高海拔地區Colorado醫院進行的7753例尸檢，發現與其他機構先前報告的數據相比，急性大塊PE的發生率相似，但慢性大塊PE發生率增加了9倍。Dutta等[14]描述了53名在高海拔地區連續駐扎長達4個月的印度士兵被診斷出患有PE，其中只有17%的人患有遺傳性血栓形成傾向。Khalil等[15]描述了50例在高海拔地區的巴基斯坦士兵中的PE，并認為高海拔是這些士兵罹患PE唯一的危險因素。高原性肺水腫可以表現為類似于PE的癥狀，尤其是剛到高海拔地區的患者發生PE容易被誤診為高原性肺水腫，這導致高海拔地區PE的發生率可能被低估[16]。Wu等[17]也提出極高海拔地區的PE易被漏診或者誤診。目前缺乏高海拔地區VTE相關大型的流行病學調查以及嚴格的前瞻性隨機對照研究，難以對HAT-VTE的流行病學及相關性做出結論。但基于目前的循證醫學證據，我們推測高海拔很有可能是血栓形成的獨立危險因素，但還需要進一步的研究證實。
2 HAT-VTE的危險因素和發生機制
一項薈萃分析顯示，空中或地面進行的長途旅行是VTE的一個風險因素，相對風險為2.8，并且呈時間依賴性，每增加2 h的旅行，VTE風險增加18%[18]。下肢靜脈相對受壓和靜脈淤滯很可能是旅行相關VTE的主要機制，且當前研究不支持脫水、經濟艙旅行或酒精飲料是危險因素[19]。在LONFLIT研究中，355名低風險受試者沒有出現DVT，389名高風險受試者中有11名出現DVT，平均飛行時間為12.4 h[20]。Schreijer等[21]研究發現長途航空旅行旅客中凝血酶生成增加，特別是那些具有凝血因子V基因Leiden突變（Factor V Leiden，FVL）的旅客和（或）服用口服避孕藥的女性。但另一項在模擬機艙內對73名健康志愿者進行的對照研究，在低壓低氧環境并未觀察到凝血、纖溶、血小板活化或內皮細胞活化的顯著變化[22]。旅行相關VTE的風險可能會在旅行時間之后持續數周[23]，而且大多數商用飛機客艙均加壓到等效高度約2000 m，此情況下大氣壓大約降低至564 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），因此判斷到達高原以后短期發生的VTE是否與旅行相關較為困難。對于高海拔引起血液改變目前研究最為深入和最完善的血液學參數是紅細胞含量，且一般都隨著缺氧而增加。Kotwal等[24]的一項研究納入了32名健康受試者，在3500 m居住8個月時顯示血紅蛋白從基線140 g/L增加到166 g/L。Dutta等[14]研究發現28例患有PE的印度士兵的平均血紅蛋白為174 g/L。繼發性紅細胞增多癥是可能由高海拔引起的，但繼發性紅細胞增多癥本身不是一個明確的VTE危險因素[25]。有限的數據表明高海拔可能在體外和健康登山者中誘導內皮功能障礙[26-27]。然而，DeLoughery等[28]研究表明低氧狀態下運動不會減少纖維蛋白溶解。研究人群、環境或其他因素的差異可能導致了這些研究結果的異質性。此外，低氣溫也可能導致血栓形成風險增加。Nagelkirk等[29]研究發現在寒冷天氣運動期間凝血酶–抗凝血酶Ⅲ復合物濃度增加，而纖溶指標沒有改變[30]。其他研究也發現了低氣溫引起高凝狀態的類似證據，提示低氣溫引起血液黏滯度、動脈血壓、血小板計數、紅細胞計數、血細胞比容和血栓素B2增加。糖皮質激素（包括用于預防急性高原病的地塞米松和潑尼松）可能會輕度增加VTE風險[31]。HAT-VTE的一些病例報告和觀察性研究沒有描述和考慮基礎使用的糖皮質激素影響，可能導致歸因錯誤。雖然沒有發現HAT-VTE的主要危險因素，但目前已經發現了幾個與HAT-VTE相關的因素。在大多數HAT-VTE病例中存在不止一個危險因素，更說明了HAT-VTE的復雜發病機制[32]。
Jha等[33]進行了一項新的全基因組表達分析，用于分析HAT-VTE患者缺氧反應基因的差異表達，與對照組相比，在HAT-VTE患者中發現了截然不同的基因表達譜，但缺氧情況下差異基因表達的意義尚不清楚。從高海拔地區居住的健康受試者中分離出的血小板的轉錄組學和蛋白質組學檢查發現，與居住在海平面的匹配健康受試者相比，高海拔地區居住患者中許多介導血小板活化和血栓形成的轉錄組學和蛋白質組學上調[34]。Trunk等[35]闡述了高海拔地區VTE可能的發病機制，其發現在低氧和寒冷環境中，凝血酶–抗凝血酶Ⅲ復合物濃度增加，而纖維蛋白溶解沒有改變，缺氧導致低氧反應基因的上調，許多這些上調的蛋白介導了血小板活化和血栓形成，作者因此強烈建議，對在高海拔地區旅居期間存在高危因素的患者進行抗凝治療及預防。Tyagi等[36]在大鼠模型中證明，鈣蛋白酶小亞基1（calpain small subunit 1，CAPNS1）響應缺氧而上調，激活鈣蛋白酶并導致血小板高反應性和血栓形成，但血小板分子特征的這些變化是否直接導致HAT-VTE仍然未知。在模擬海拔2400 m的低氣壓低氧環境中，健康受試者中凝血酶原片段1和2、凝血酶–抗凝血酶復合物和Ⅶa因子的活性增加，同時組織途徑因子抑制物的活性降低。蔡婷婷等[37]的回顧性研究表明長期居住在更高海拔地區的PE患者常伴有更顯著的低氧血癥以及血紅蛋白和D-二聚體升高。然而，一項對在5340 m高海拔地區登山的76名受試者的研究表明，這些登山者的D-二聚體均為陰性，提示可能不存在潛在血栓風險[38]。Gupta等[39]研究發現缺氧會刺激由缺氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）介導的核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎性體復合物的激活，從而導致血栓形成。Gupta等[40]認為在高海拔地區關于凝血相關指標的研究有時會出現相互矛盾的結果。綜上，可能引起HAT-VTE相關的分子機制包括凝血酶生成增加，鈣蛋白酶小亞基 1上調，凝血酶原片段1和2和凝血酶–抗凝血酶復合物活性Ⅶa因子的活性增加，HIF-1α介導的NLRP3炎性體復合物激活，血栓素B2增加，以及組織途徑因子抑制物活性降低等。
3 風險評估
美國胸科醫師學會指南中提到針對旅行的VTE危險因素有：既往VTE、近期手術或創傷、活動性惡性腫瘤、懷孕、使用雌激素、高齡（年齡>65歲）、行動不便、嚴重肥胖［體重指數（body mass index，BMI）>25 kg/m2］或易栓癥[41]。其他與航空旅行期間VTE風險相關的患者因素包括女性[42]、身高<165 cm或>185 cm、BMI>25 kg/m2[43]、HAT-VTE病史，以及與旅行相關的VTE也應被視為HAT-VTE重要危險因素。目前并不清楚在內科和外科患者使用的風險預測模型（例如Caprini和Padua風險評估模型）是否可以應用于對HAT-VTE的風險評估。臨床醫生可以在長途旅行（包括前往高海拔地區）之前使用臨床信息對患者進行VTE風險分層。每個危險因素的風險程度不一定相同，但血栓形成風險可能會隨著同時發生的危險因素的數量而增加。有HAT-VTE相關的病例報告提示患者合并血栓形成傾向相關疾病，包括蛋白S缺乏癥[44]和抗磷脂綜合征。應注意血栓家族史，評估潛在遺傳性易栓癥，但易栓癥在不同人種的患病率不同，例如，FVL或凝血酶原G20210A的雜合突變（普通人群中FVL突變雜合子的VTE風險約為5%，在易栓癥家族中可高達20%），白種人中患病率分別為5.3%和1%～2%，亞裔美國人的患病率更低，在中國人群無具體數據報道[45-47]。旅行時間和在高海拔地區的逗留時間也可能影響風險，旅行超過6 h（美國胸科醫師協會建議）和（或）在高海拔停留5個月以上可能會進一步增加HAT-VTE風險[9]。
4 預防措施
目前沒有關于降低HAT-VTE風險的研究或指南（模擬高海拔環境的長途航班除外），無法為前往高海拔的旅行者提供基于循證證據的建議。因此，在獲得更多證據之前，以下均為臨床建議。長途旅行是明確定義的VTE危險因素，而且在到達高海拔之前經常需要長途旅行，降低HAT-VTE風險的方法主要基于預防長途旅行引起的VTE。Watson等[23]提供了有關旅行期間預防VTE的建議，包括前往高海拔的旅行。對于有相關危險因素的患者，可以考慮非藥物和藥物干預措施。非藥物干預措施推薦梯度壓力彈力襪（graduated compression stocking，GCS）和縮短高海拔滯留持續時間；藥物干預措施推薦新型口服抗凝藥（direct oral anticoagulant，DOAC），低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）僅為弱推薦，而阿司匹林為不推薦藥物。
4.1 非藥物干預措施
美國胸科醫師協會指南建議往返高海拔地區的長途旅行時采取非藥物干預措施，包括經常走動、選擇靠過道的座位、坐位時鍛煉小腿肌肉，以及為VTE或有VTE危險因素的患者使用GCS[41]。一篇納入11項隨機試驗的Meta分析報道，航空旅行中持續穿戴大小合適、膝下的GCS至少4 h，可降低無癥狀VTE的發生率（風險比0.10，95%置信區間0.04～0.25）；而且與VTE低危旅行者相比，高危旅行者使用GCS的獲益最大[48]。航空旅行者自身可能會采取避免飲用酒精飲料、升級經濟艙或增加液體攝入量等措施預防VTE，雖然沒有證據支持但無明顯不良反應。逐步提升至高海拔、吸氧或縮短高海拔暴露時間等措施可以用于降低其他高原病的風險，但對HAT-VTE風險的影響尚不清楚。計劃在高海拔地區長時間逗留的高危患者，上述研究表明長期逗留5個月或更長時間會增加風險，建議盡量縮短實際高海拔滯留持續時間。在高海拔期間使用GCS可能是一種安全的干預措施，可能導致一些患者感到不適，但整體安全性好。
4.2 藥物干預措施
分析藥物措施預防旅行相關VTE的安全性和有效性的數據很少，目前的指南不建議長途旅行者使用阿司匹林或抗凝藥物預防VTE[41]。目前沒有任何抗凝或者抗血小板藥物用于預防HAT-VTE的研究。對于旅行相關的VTE，僅研究了LMWH和阿司匹林。盡管一項前瞻性研究表明LMWH降低了無癥狀DVT的發生率[49]，但該研究檢驗效能低，不足以評估藥物預防對于高風險人群的有效性和安全性，而且該研究退出率高，旅行者離開機場后就沒有進行隨訪，可能低估隨后VTE的發生率。新型DOAC對VTE預防和治療具有出色的安全性和有效性，它可能是LMWH的更合適替代品，但對于預防HAT-VTE收益不明確，存在同樣的出血風險，在有更多的循證醫學證據之前，臨床醫生應謹慎、保守地使用抗凝治療，而且不推薦使用阿司匹林[23]。Trunk等[35]做出了一些關于抗凝的最佳時機、劑量和持續時間臨床推薦。臨床醫生有可能會在長途旅行前為VTE高風險、沒有主要藥物–藥物相互作用、充分了解抗凝的風險和收益以及大出血風險低的患者提供預防性劑量DOAC。例如出發前立即使用單劑量的Ⅹa因子抑制劑阿哌沙班2.5 mg、艾多沙班30 mg或利伐沙班10 mg，這些DOAC具有相似的半衰期，并適用于其他情況下的VTE預防。到達高海拔地區后，對于VTE風險最高、出血風險最低以及對HAT-VTE預防性抗凝的風險和收益有非常充分理解的患者可考慮繼續抗凝治療。例如可以考慮為有HAT-VTE或VTE傾向病史、未接受抗凝治療且不會從事登山等創傷性活動的年輕患者建議繼續抗凝治療。已經使用抗凝藥物進行VTE預防或治療復發性VTE的患者，強烈建議在旅行期間和逗留高海拔地區期間繼續服用。用于避孕或激素替代療法的口服雌激素可能會增加VTE風險，尤其是在具有血栓形成傾向的情況下；但是，旅行前停藥可能會產生其他影響，包括意外懷孕或婦科疾病惡化。因此不常規建議女性患者停用雌激素，而是仔細考慮其他VTE預防措施。
5 抗凝和治療持續時間
目前缺乏HAT-VTE抗凝治療的前瞻性研究，因此以下推薦均是基于低海拔地區及活動性惡性腫瘤患者的抗凝治療循證醫學證據。
5.1 初始抗凝治療
尚不清楚哪種抗凝藥物更適合治療HAT-VTE患者，但對于中高危的肺栓塞，一般先使用普通肝素或LMWH，以免后續出現病情變化而需要溶栓治療。
5.2 后續抗凝治療及治療持續時間
建議抗凝時間一般不低于3個月，具體選擇哪種藥物通常基于臨床醫生的經驗以及出血風險、患者基礎疾病、個人意愿、經濟因素和監測依從性。
如前文所述，VTE危險因素可以疊加，患者可能不止存在一個危險因素。存在其他已知可去除危險因素的VTE患者，可以考慮接受3個月以上抗凝后，臨床醫生充分評估風險以后再停止抗凝治療。如未發現任何已知危險因素，臨床醫生考慮HAT-VTE，病情穩定后建議盡快轉至低海拔地區。對于不能離開高海拔地區、出血風險不高、復發性VTE［特別是多次近端DVT和（或）癥狀性PE］，參考活動性惡性腫瘤患者的抗凝治療[50]，推薦進行延長抗凝治療時間甚至無限期抗凝治療而非僅治療3個月。與華法林相比，DOAC通常因為便捷性及低出血風險而更容易為臨床醫生和患者接受。非惡性腫瘤患者VTE的延長給藥方案中，可使用利伐沙班10 mg/d的方案[51]，但對于活動性惡性腫瘤患者，臨床醫生一般不會考慮減量使用。基于此種經驗，如果臨床醫生評估為HAT-VTE，推薦20 mg/d的劑量給藥。對于出血風險較高的患者，延長抗凝治療時間及無限期抗凝治療的益處并不明確，應根據具體的血栓復發和出血風險權衡考慮。
6 結語
既往研究表明暴露于高海拔可能是VTE的一個風險因素，高海拔導致機體出現低氧應激、凝血指標變化、血小板活化、內皮功能障礙以及血液瘀滯等一系列重要的生理學變化，這會促進靜脈血栓形成和發展。臨床因素和環境危險因素的相互作用引起VTE，HAT-VTE相關的臨床特征、遺傳因素、種族因素仍有待進一步研究。高危人群可以考慮預防措施，推薦非藥物干預措施，特定情況下可以考慮使用預防性抗凝治療。已經發生VTE的患者，應考慮盡量減少高海拔地區停留時間。最佳抗凝治療藥物及治療時間仍不清楚，有待進一步臨床試驗證實。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
青藏高原和其他高海拔地區成為我國近年旅游熱門地區。游客一般都會關注急性高原病，包括高原性頭痛、高原腦水腫和高原肺水腫。現在也越來越關注高海拔環境對哮喘和高血壓等基礎疾病產生的影響[1]。肺栓塞也是一種高海拔地區常見的疾病，無論是在長途空中飛行還是徒步旅行（例如登山）、或者長期居住于高海拔地區，靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）發生率均升高[2]。世界范圍內對高海拔沒有明確的定義。在醫學生物學中高海拔的概念是可以使人體產生低氧應激的海拔高度。國際標準（Lake Louise Criteria，Canada，1983）：中度海拔2000～3000 m；高海拔3000～5500 m；極高海拔>5500 m[2]。近年來，國內學者提出以海拔1500 m為高原起點，因為從海拔1500 m起人體最大攝氧量（maximal oxygen uptake，VO2max）下降，低氧刺激促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）增多，開始出現紅細胞增生反應[3]。通常認為海拔高度2500 m是可能出現高原病癥狀的界值[4]。
VTE最常表現為下肢深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT），DVT脫落栓塞肺動脈及其分支引起急性肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是主要的致死原因。目前尚無可靠預測高海拔相關VTE的生理學及遺傳學特征，在高海拔特殊環境下VTE的機制、流行病學、預防、治療有待進一步探究。從海平面移動到高海拔時，大氣壓力、氧分壓、濕度和氣溫均會下降[5]。海拔上升幅度、缺氧程度、上升速率、環境適應程度、運動強度、既往高原病病史、遺傳和年齡等因素會顯著影響海拔上升過程中人體的生理變化[6]。其他因素也會加重高海拔引起的不良生理反應，例如低溫、惡劣天氣、緯度。幾項研究表明在高和極高海拔下，VTE事件的風險增加[7-8]。進一步的臨床研究表明，大約在高海拔地區停留1年，VTE事件的風險會增加30倍[9]。現就高海拔旅行相關VTE研究進行綜述。
1 流行病學
雖然高海拔目前不是一個公認的VTE危險因素，但有證據表明高海拔和VTE存在相關性，本文中我們以高海拔旅行相關靜脈血栓栓塞癥（high altitude travel related VTE，HAT-VTE）來命名。中等海拔（2210 m）的美國空軍學院的血栓栓塞事件發生率是位于海平面的美國海軍學院和美國軍事學院的2倍，這表明中等海拔可能是在具有相似風險因素的人群中血栓栓塞性疾病的危險因素[10]。Anand等[9]前瞻性研究了在高海拔地區服役至少1個月的印度士兵，發現與非高海拔地區（文中定義為<3000 m）的士兵相比，血栓形成（包括DVT和缺血性卒中）的優勢比（odds ratio，OR）為30.5。Cancienne等[11]對骨科手術患者的回顧性研究顯示，在海拔4000英尺的高度對比低海拔隊列接受膝關節鏡檢查、全髖關節置換術和全肩關節置換術者在手術后30 d內發生VTE的OR分別為2.0、1.74和39.5。Yang等[12]的薈萃分析顯示高海拔是手術后30/90天VTE的危險因素。Presti等[13]回顧了在高海拔地區Colorado醫院進行的7753例尸檢，發現與其他機構先前報告的數據相比，急性大塊PE的發生率相似，但慢性大塊PE發生率增加了9倍。Dutta等[14]描述了53名在高海拔地區連續駐扎長達4個月的印度士兵被診斷出患有PE，其中只有17%的人患有遺傳性血栓形成傾向。Khalil等[15]描述了50例在高海拔地區的巴基斯坦士兵中的PE，并認為高海拔是這些士兵罹患PE唯一的危險因素。高原性肺水腫可以表現為類似于PE的癥狀，尤其是剛到高海拔地區的患者發生PE容易被誤診為高原性肺水腫，這導致高海拔地區PE的發生率可能被低估[16]。Wu等[17]也提出極高海拔地區的PE易被漏診或者誤診。目前缺乏高海拔地區VTE相關大型的流行病學調查以及嚴格的前瞻性隨機對照研究，難以對HAT-VTE的流行病學及相關性做出結論。但基于目前的循證醫學證據，我們推測高海拔很有可能是血栓形成的獨立危險因素，但還需要進一步的研究證實。
2 HAT-VTE的危險因素和發生機制
一項薈萃分析顯示，空中或地面進行的長途旅行是VTE的一個風險因素，相對風險為2.8，并且呈時間依賴性，每增加2 h的旅行，VTE風險增加18%[18]。下肢靜脈相對受壓和靜脈淤滯很可能是旅行相關VTE的主要機制，且當前研究不支持脫水、經濟艙旅行或酒精飲料是危險因素[19]。在LONFLIT研究中，355名低風險受試者沒有出現DVT，389名高風險受試者中有11名出現DVT，平均飛行時間為12.4 h[20]。Schreijer等[21]研究發現長途航空旅行旅客中凝血酶生成增加，特別是那些具有凝血因子V基因Leiden突變（Factor V Leiden，FVL）的旅客和（或）服用口服避孕藥的女性。但另一項在模擬機艙內對73名健康志愿者進行的對照研究，在低壓低氧環境并未觀察到凝血、纖溶、血小板活化或內皮細胞活化的顯著變化[22]。旅行相關VTE的風險可能會在旅行時間之后持續數周[23]，而且大多數商用飛機客艙均加壓到等效高度約2000 m，此情況下大氣壓大約降低至564 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），因此判斷到達高原以后短期發生的VTE是否與旅行相關較為困難。對于高海拔引起血液改變目前研究最為深入和最完善的血液學參數是紅細胞含量，且一般都隨著缺氧而增加。Kotwal等[24]的一項研究納入了32名健康受試者，在3500 m居住8個月時顯示血紅蛋白從基線140 g/L增加到166 g/L。Dutta等[14]研究發現28例患有PE的印度士兵的平均血紅蛋白為174 g/L。繼發性紅細胞增多癥是可能由高海拔引起的，但繼發性紅細胞增多癥本身不是一個明確的VTE危險因素[25]。有限的數據表明高海拔可能在體外和健康登山者中誘導內皮功能障礙[26-27]。然而，DeLoughery等[28]研究表明低氧狀態下運動不會減少纖維蛋白溶解。研究人群、環境或其他因素的差異可能導致了這些研究結果的異質性。此外，低氣溫也可能導致血栓形成風險增加。Nagelkirk等[29]研究發現在寒冷天氣運動期間凝血酶–抗凝血酶Ⅲ復合物濃度增加，而纖溶指標沒有改變[30]。其他研究也發現了低氣溫引起高凝狀態的類似證據，提示低氣溫引起血液黏滯度、動脈血壓、血小板計數、紅細胞計數、血細胞比容和血栓素B2增加。糖皮質激素（包括用于預防急性高原病的地塞米松和潑尼松）可能會輕度增加VTE風險[31]。HAT-VTE的一些病例報告和觀察性研究沒有描述和考慮基礎使用的糖皮質激素影響，可能導致歸因錯誤。雖然沒有發現HAT-VTE的主要危險因素，但目前已經發現了幾個與HAT-VTE相關的因素。在大多數HAT-VTE病例中存在不止一個危險因素，更說明了HAT-VTE的復雜發病機制[32]。
Jha等[33]進行了一項新的全基因組表達分析，用于分析HAT-VTE患者缺氧反應基因的差異表達，與對照組相比，在HAT-VTE患者中發現了截然不同的基因表達譜，但缺氧情況下差異基因表達的意義尚不清楚。從高海拔地區居住的健康受試者中分離出的血小板的轉錄組學和蛋白質組學檢查發現，與居住在海平面的匹配健康受試者相比，高海拔地區居住患者中許多介導血小板活化和血栓形成的轉錄組學和蛋白質組學上調[34]。Trunk等[35]闡述了高海拔地區VTE可能的發病機制，其發現在低氧和寒冷環境中，凝血酶–抗凝血酶Ⅲ復合物濃度增加，而纖維蛋白溶解沒有改變，缺氧導致低氧反應基因的上調，許多這些上調的蛋白介導了血小板活化和血栓形成，作者因此強烈建議，對在高海拔地區旅居期間存在高危因素的患者進行抗凝治療及預防。Tyagi等[36]在大鼠模型中證明，鈣蛋白酶小亞基1（calpain small subunit 1，CAPNS1）響應缺氧而上調，激活鈣蛋白酶并導致血小板高反應性和血栓形成，但血小板分子特征的這些變化是否直接導致HAT-VTE仍然未知。在模擬海拔2400 m的低氣壓低氧環境中，健康受試者中凝血酶原片段1和2、凝血酶–抗凝血酶復合物和Ⅶa因子的活性增加，同時組織途徑因子抑制物的活性降低。蔡婷婷等[37]的回顧性研究表明長期居住在更高海拔地區的PE患者常伴有更顯著的低氧血癥以及血紅蛋白和D-二聚體升高。然而，一項對在5340 m高海拔地區登山的76名受試者的研究表明，這些登山者的D-二聚體均為陰性，提示可能不存在潛在血栓風險[38]。Gupta等[39]研究發現缺氧會刺激由缺氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）介導的核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎性體復合物的激活，從而導致血栓形成。Gupta等[40]認為在高海拔地區關于凝血相關指標的研究有時會出現相互矛盾的結果。綜上，可能引起HAT-VTE相關的分子機制包括凝血酶生成增加，鈣蛋白酶小亞基 1上調，凝血酶原片段1和2和凝血酶–抗凝血酶復合物活性Ⅶa因子的活性增加，HIF-1α介導的NLRP3炎性體復合物激活，血栓素B2增加，以及組織途徑因子抑制物活性降低等。
3 風險評估
美國胸科醫師學會指南中提到針對旅行的VTE危險因素有：既往VTE、近期手術或創傷、活動性惡性腫瘤、懷孕、使用雌激素、高齡（年齡>65歲）、行動不便、嚴重肥胖［體重指數（body mass index，BMI）>25 kg/m2］或易栓癥[41]。其他與航空旅行期間VTE風險相關的患者因素包括女性[42]、身高<165 cm或>185 cm、BMI>25 kg/m2[43]、HAT-VTE病史，以及與旅行相關的VTE也應被視為HAT-VTE重要危險因素。目前并不清楚在內科和外科患者使用的風險預測模型（例如Caprini和Padua風險評估模型）是否可以應用于對HAT-VTE的風險評估。臨床醫生可以在長途旅行（包括前往高海拔地區）之前使用臨床信息對患者進行VTE風險分層。每個危險因素的風險程度不一定相同，但血栓形成風險可能會隨著同時發生的危險因素的數量而增加。有HAT-VTE相關的病例報告提示患者合并血栓形成傾向相關疾病，包括蛋白S缺乏癥[44]和抗磷脂綜合征。應注意血栓家族史，評估潛在遺傳性易栓癥，但易栓癥在不同人種的患病率不同，例如，FVL或凝血酶原G20210A的雜合突變（普通人群中FVL突變雜合子的VTE風險約為5%，在易栓癥家族中可高達20%），白種人中患病率分別為5.3%和1%～2%，亞裔美國人的患病率更低，在中國人群無具體數據報道[45-47]。旅行時間和在高海拔地區的逗留時間也可能影響風險，旅行超過6 h（美國胸科醫師協會建議）和（或）在高海拔停留5個月以上可能會進一步增加HAT-VTE風險[9]。
4 預防措施
目前沒有關于降低HAT-VTE風險的研究或指南（模擬高海拔環境的長途航班除外），無法為前往高海拔的旅行者提供基于循證證據的建議。因此，在獲得更多證據之前，以下均為臨床建議。長途旅行是明確定義的VTE危險因素，而且在到達高海拔之前經常需要長途旅行，降低HAT-VTE風險的方法主要基于預防長途旅行引起的VTE。Watson等[23]提供了有關旅行期間預防VTE的建議，包括前往高海拔的旅行。對于有相關危險因素的患者，可以考慮非藥物和藥物干預措施。非藥物干預措施推薦梯度壓力彈力襪（graduated compression stocking，GCS）和縮短高海拔滯留持續時間；藥物干預措施推薦新型口服抗凝藥（direct oral anticoagulant，DOAC），低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）僅為弱推薦，而阿司匹林為不推薦藥物。
4.1 非藥物干預措施
美國胸科醫師協會指南建議往返高海拔地區的長途旅行時采取非藥物干預措施，包括經常走動、選擇靠過道的座位、坐位時鍛煉小腿肌肉，以及為VTE或有VTE危險因素的患者使用GCS[41]。一篇納入11項隨機試驗的Meta分析報道，航空旅行中持續穿戴大小合適、膝下的GCS至少4 h，可降低無癥狀VTE的發生率（風險比0.10，95%置信區間0.04～0.25）；而且與VTE低危旅行者相比，高危旅行者使用GCS的獲益最大[48]。航空旅行者自身可能會采取避免飲用酒精飲料、升級經濟艙或增加液體攝入量等措施預防VTE，雖然沒有證據支持但無明顯不良反應。逐步提升至高海拔、吸氧或縮短高海拔暴露時間等措施可以用于降低其他高原病的風險，但對HAT-VTE風險的影響尚不清楚。計劃在高海拔地區長時間逗留的高危患者，上述研究表明長期逗留5個月或更長時間會增加風險，建議盡量縮短實際高海拔滯留持續時間。在高海拔期間使用GCS可能是一種安全的干預措施，可能導致一些患者感到不適，但整體安全性好。
4.2 藥物干預措施
分析藥物措施預防旅行相關VTE的安全性和有效性的數據很少，目前的指南不建議長途旅行者使用阿司匹林或抗凝藥物預防VTE[41]。目前沒有任何抗凝或者抗血小板藥物用于預防HAT-VTE的研究。對于旅行相關的VTE，僅研究了LMWH和阿司匹林。盡管一項前瞻性研究表明LMWH降低了無癥狀DVT的發生率[49]，但該研究檢驗效能低，不足以評估藥物預防對于高風險人群的有效性和安全性，而且該研究退出率高，旅行者離開機場后就沒有進行隨訪，可能低估隨后VTE的發生率。新型DOAC對VTE預防和治療具有出色的安全性和有效性，它可能是LMWH的更合適替代品，但對于預防HAT-VTE收益不明確，存在同樣的出血風險，在有更多的循證醫學證據之前，臨床醫生應謹慎、保守地使用抗凝治療，而且不推薦使用阿司匹林[23]。Trunk等[35]做出了一些關于抗凝的最佳時機、劑量和持續時間臨床推薦。臨床醫生有可能會在長途旅行前為VTE高風險、沒有主要藥物–藥物相互作用、充分了解抗凝的風險和收益以及大出血風險低的患者提供預防性劑量DOAC。例如出發前立即使用單劑量的Ⅹa因子抑制劑阿哌沙班2.5 mg、艾多沙班30 mg或利伐沙班10 mg，這些DOAC具有相似的半衰期，并適用于其他情況下的VTE預防。到達高海拔地區后，對于VTE風險最高、出血風險最低以及對HAT-VTE預防性抗凝的風險和收益有非常充分理解的患者可考慮繼續抗凝治療。例如可以考慮為有HAT-VTE或VTE傾向病史、未接受抗凝治療且不會從事登山等創傷性活動的年輕患者建議繼續抗凝治療。已經使用抗凝藥物進行VTE預防或治療復發性VTE的患者，強烈建議在旅行期間和逗留高海拔地區期間繼續服用。用于避孕或激素替代療法的口服雌激素可能會增加VTE風險，尤其是在具有血栓形成傾向的情況下；但是，旅行前停藥可能會產生其他影響，包括意外懷孕或婦科疾病惡化。因此不常規建議女性患者停用雌激素，而是仔細考慮其他VTE預防措施。
5 抗凝和治療持續時間
目前缺乏HAT-VTE抗凝治療的前瞻性研究，因此以下推薦均是基于低海拔地區及活動性惡性腫瘤患者的抗凝治療循證醫學證據。
5.1 初始抗凝治療
尚不清楚哪種抗凝藥物更適合治療HAT-VTE患者，但對于中高危的肺栓塞，一般先使用普通肝素或LMWH，以免后續出現病情變化而需要溶栓治療。
5.2 后續抗凝治療及治療持續時間
建議抗凝時間一般不低于3個月，具體選擇哪種藥物通常基于臨床醫生的經驗以及出血風險、患者基礎疾病、個人意愿、經濟因素和監測依從性。
如前文所述，VTE危險因素可以疊加，患者可能不止存在一個危險因素。存在其他已知可去除危險因素的VTE患者，可以考慮接受3個月以上抗凝后，臨床醫生充分評估風險以后再停止抗凝治療。如未發現任何已知危險因素，臨床醫生考慮HAT-VTE，病情穩定后建議盡快轉至低海拔地區。對于不能離開高海拔地區、出血風險不高、復發性VTE［特別是多次近端DVT和（或）癥狀性PE］，參考活動性惡性腫瘤患者的抗凝治療[50]，推薦進行延長抗凝治療時間甚至無限期抗凝治療而非僅治療3個月。與華法林相比，DOAC通常因為便捷性及低出血風險而更容易為臨床醫生和患者接受。非惡性腫瘤患者VTE的延長給藥方案中，可使用利伐沙班10 mg/d的方案[51]，但對于活動性惡性腫瘤患者，臨床醫生一般不會考慮減量使用。基于此種經驗，如果臨床醫生評估為HAT-VTE，推薦20 mg/d的劑量給藥。對于出血風險較高的患者，延長抗凝治療時間及無限期抗凝治療的益處并不明確，應根據具體的血栓復發和出血風險權衡考慮。
6 結語
既往研究表明暴露于高海拔可能是VTE的一個風險因素，高海拔導致機體出現低氧應激、凝血指標變化、血小板活化、內皮功能障礙以及血液瘀滯等一系列重要的生理學變化，這會促進靜脈血栓形成和發展。臨床因素和環境危險因素的相互作用引起VTE，HAT-VTE相關的臨床特征、遺傳因素、種族因素仍有待進一步研究。高危人群可以考慮預防措施，推薦非藥物干預措施，特定情況下可以考慮使用預防性抗凝治療。已經發生VTE的患者，應考慮盡量減少高海拔地區停留時間。最佳抗凝治療藥物及治療時間仍不清楚，有待進一步臨床試驗證實。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。