隨著當前研究的不斷深入以及圍術期管理觀念的革新，近些年肺移植技術的發展突飛猛進，患者的預后水平得到顯著提升，與此同時，多種類型的血液凈化在肺移植患者臨床監護與救治中的地位也日益凸顯。本文旨在總結腎臟替代治療以及血漿置換、血液吸附等體外凈化方式在肺移植圍術期的應用現況及最新進展，并為更深層次的研究提供依據。
引用本文： 丁朔, 陳靜瑜, 黃曼. 血液凈化治療在肺移植中的應用. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(8): 556-560. doi: 10.7507/1671-6205.202208068 復制
肺移植是難治性終末期肺病患者最有效的治療選擇，可明顯改善這部分患者的生活質量。自1963年第一次人體肺移植以來，肺移植技術及相應的圍術期管理已取得了極大的發展與進步。然而，由于移植術后各種近期及遠期并發癥頻發，肺移植受者的預后水平不如肝、腎等其他實體臟器移植[1]。
血液凈化是去除機體多余液體及溶質的不同治療手段的統稱，隨著不同凈化技術的涌現及發展，目前其在急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、嚴重內環境紊亂及器官功能衰竭等多種急危重癥的治療中起著不可替代的作用。血液凈化主要包括腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）、血漿置換及血液吸附治療等。本文主要圍繞血液凈化治療在肺移植圍術期的應用及相關問題作一綜述。
1 RRT
RRT是一種基于體外循環的血液凈化技術，其可以有效清除體內過多的水分及炎癥介質等多種溶質，糾正機體的電解質及酸堿平衡紊亂，維持內環境穩態。腎臟替代治療的模式多種多樣，如血液濾過（hemofiltration，HF）、血液透析（hemodialysis，HD）及血液透析濾過（hemodiafiltration，HDF）等。與間歇性腎臟替代療法相比，連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）更便于進行容量狀態的管理[2]。此外，有研究表明，CRRT治療也能夠恢復利尿劑抵抗患者的利尿反應，并顯著改善AKI患者的預后[3]。
通常，腎臟替代治療的臨床應用指征主要包括兩大類，一是發生腎損傷時用以替代受損的腎臟功能，調控液體及電解質、酸堿的平衡，防止代謝產物蓄積；二是用于多器官功能不全的支持，以維持內環境的穩態，改善血流動力學狀態，并及時清除炎癥介質和毒素等。在肺移植圍手術期，RRT主要應用于以下幾種常見情形：
1.1 AKI
在接受肺移植的患者中，術后早期AKI的發生率高達52%[4]，這一數值遠高于其他實體器官移植[5-6]。此外，隨著越來越多的高齡及高危人群接受肺移植治療，術后AKI的發生也不斷地增加[7]。并發AKI的患者往往容易出現嚴重水、電解質和酸堿平衡失調，此外，嚴重的AKI會顯著影響肺移植患者的預后，延長患者的住院時間，導致患者圍手術期生存率的降低，并可能增加術后慢性腎功能不全的風險[5]。其中，有多種復雜的圍手術期因素可影響AKI的發生。
1.1.1 血流動力學紊亂
眾多的研究表明，術中大出血、低心排血量和全身血流動力學不穩定等均是肺移植術后早期發生AKI的危險因素[8]。肺移植手術期間的大量失血可導致患者的全身血容量減少，機體循環重分布以保證心腦的血氧供應，外周血管及腎臟灌注不足，進而引起缺血性的腎臟功能損害。腎血流減少亦可刺激血管緊張素等血管收縮劑的釋放，從而加劇腎臟缺血[9]。此外，為維持患者血流動力學穩定常需要應用大劑量的血管活性藥物，將進一步導致腎缺血時間延長。有研究表明，大量輸血也與腎臟的損傷有關[10]。一方面，失血后的大量輸血、輸液將引起腎臟的再灌注損傷[11]。另一方面，庫存血中的紅細胞及其他活性物質可引起一系列免疫損傷及炎癥反應，從而累及腎臟[12]。
1.1.2 原發性移植物功能障礙
原發性移植物功能障礙（primary graft dysfunction，PGD）是肺移植術后主要的并發癥之一，也是肺移植圍手術期最常見的死亡原因，其發病率約為20%～30%[13]。此外，PGD也是導致慢性同種異體移植肺功能障礙（chronic lung allograft dysfunction，CLAD）的重要危險因素，可導致晚期死亡風險的增加[14]。PGD本質上是一種急性肺損傷綜合征，主要發生在肺移植術后72小時內，其主要發病機制為缺血再灌注損傷導致致肺毛細血管的通透性增加，以進行性低氧血癥為主要臨床表現，在影像學上表現為彌漫性的肺泡浸潤[15]。根據國際心肺移植學會的標準化定義，PGD可分為0～3級，其中3級是最嚴重的階段。PGD的治療主要以對癥支持為主，包括一氧化氮吸入、肺保護性通氣以及保持液體負平衡等。但是，限制性的液體管理往往會導致利尿劑劑量的增加以及機械通氣時氣道壓力的增大，使得患者發生AKI的風險增加。此外，這種液體負平衡狀態也使患者更容易因CNI及其他潛在的腎毒性藥物而發生腎損傷[2]。對于血流動力學不穩定、氧合難以維持的難治性PGD，可使用體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持，為防治ECMO相關的腎損傷，也可同時聯合應用CRRT以保護患者的腎臟功能。
1.1.3 藥物性腎損傷
肺移植術后通常聯合應用鈣調神經磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）、激素和霉酚酸酯進行免疫抑制治療，常用的鈣調神經磷酸酶抑制劑有環孢素（cyclosporin，CsA）和他克莫司（tacrolimus，Tac）等。CNI類藥物具有一定的腎毒性，多項研究報道，超治療劑量的全血他克莫司濃度與術后早期AKI及透析的風險增加有關[16-17]。CNI可通過引起內皮素等血管收縮劑的增加、腎素-血管緊張素系統的激活以及前列腺素E2、一氧化氮等血管擴張因子的減少，誘導腎小動脈的血管收縮，導致腎血流量減少，從而引起急性可逆性的腎功能損害及腎小管功能障礙[18]。除此以外，腸道運動障礙、代謝變化等多種藥動學因素及合用其他藥物（如大環內酯類抗生素、抗真菌藥物、鈣通道阻滯劑等）也會影響Tac等的全血濃度和腎臟毒性[16]。除了CNI類藥物，3種以上其他腎毒性藥物的合用也與術后早期AKI有著緊密的聯系[16]，可能會增加AKI發生風險的藥物有氨基糖苷類抗生素、更昔洛韋、萬古霉素、甲氧芐啶-磺胺甲惡唑等。此外，過度的利尿劑使用也可能加重內環境的紊亂，損害腎臟的功能。
1.1.4 感染
細菌、真菌感染是肺移植圍術期常見的并發癥，機體對其反應失調亦可導致膿毒癥的發生。多項研究表明，感染是肺移植術后發生早期急性腎損傷的主要危險因素之一[2, 16]，其主要發病機制包括炎癥細胞因子釋放引起的全身反應、微循環流量減少以及血流動力學不穩定等[19]。肺損傷釋放的炎癥介質亦可激活炎癥和凋亡，從而損傷腎臟，并在二者之間形成一個惡性循環[20]。
此外，全身炎癥反應綜合征或感染性休克也會影響CNI及其他腎毒性藥物的結合和代謝。在臨床穩定的情況下，他克莫司與紅細胞、白蛋白和高密度脂蛋白等高度結合，然而這種結合能力會受全身炎癥和休克的干擾而產生廣泛波動[21]。CNI主要通過細胞色素P450 3A同工酶在肝臟中代謝，其代謝產物主要在膽汁中消除[18]。全身炎癥反應綜合征或感染性休克患者可能出現肝臟等器官損害，從而影響藥物的代謝與清除，導致超治療劑量的全血他克莫司水平，間接引起腎臟損害。而CRRT可在提供腎臟支持的基礎上，通過有效去除循環中的炎癥介質，抑制一系列炎癥反應的進展。
1.2 ECMO
ECMO可為危重患者提供有效的呼吸和循環功能支持，常常用于肺移植術前的橋接治療、術中的呼吸循環支持以及術后針對PGD等并發癥的治療。由于患者本身原發疾病的嚴重程度，以及ECMO插管前后血流動力學變化導致的缺血再灌注損傷、溶血、全身炎癥及微循環功能障礙等[22]，接受ECMO支持的患者AKI發生率高達70%～85%[23-24]，其中大多數在治療開始后48小時內發生。Deatrick等[25]的研究顯示，將近50%的患者需要同時進行CRRT治療。2012年，一項基于65個國際ECMO中心的調查表明，在ECMO期間進行腎臟替代治療的最常見的適應證為：液體超負荷（43%）、AKI（35%）和液體超負荷的預防（16%）[26]。肺移植圍術期的患者進行ECMO聯合CRRT治療，可以在穩定循環、維持氧合的基礎上，防治ECMO相關的腎功能障礙，降低容量負荷，維護內環境的穩態。
1.3 心臟衰竭
在肺移植圍術期，尤其是患有特發性肺動脈高壓（idiopathic pulmonary arterial hypertension，iPAH）的受者，往往容易并發不同程度的心臟衰竭。iPAH以肺動脈壓力進行性升高為主要特征，其具體發病機制尚不完全清楚，治療相對困難，且預后較差，肺移植是終末期iPAH最有效的治療手段。iPAH患者在移植前后均有著較高的腎功能衰竭發生率[3]。在移植術前，iPAH引起的病理生理變化可導致肝、腎等多器官的功能損害，慢性的肺血管阻力增加和中心靜脈壓力升高可引起腎間質壓力的增加及腎小球濾過率的降低，損害正常腎功能[27]。此外，右心壓力升高及左房充盈減少可降低左室輸出量，從而導致腎血流量減少，引起腎功能的進一步惡化[28]。而在肺移植后，肺血管阻力突然正常化，導致左心室前負荷突然增加，這種急驟的血流動力學改變可導致左心無法適應而發生急性衰竭，此時，左心輸出量減少，亦加重了腎臟灌注不足[29]。正是由于急劇的血流動力學波動，相比于其他肺移植適應癥，iPAH患者的短期預后往往更差[30]。此外，限制性液體管理對于減輕左心負荷及降低肺水腫的風險至關重要，這種情況下，也可以進行CRRT，以減少液體負荷，但這也可能會進一步加重腎灌注的不足，損害長期腎功能[3]。
目前，大部分學者已達成共識，當AKI患者出現危及生命的狀況，如嚴重的高鉀血癥或代謝性酸中毒、難治性的肺水腫以及尿毒癥引起的腦病或心包炎等，需要馬上緊急啟動腎臟替代治療[31]。然而，對于不合并以上緊急并發癥的患者，其RRT啟動時機仍存在大量的爭議。此外，針對肺移植圍手術期ECMO或心力衰竭等所致的液體超負荷的RRT策略，也有待更進一步的探索。近年，Benazzo等[3]在87例iPAH肺移植受者中開展了一項回顧性的調查，研究數據表明，肺移植術后早期實施CRRT并非患者圍術期死亡的危險因素，此外，長達5年的隨訪也顯示，這種早期容量管理策略并不會損害患者的長期腎功能等預后指標。
RRT的停機指征目前尚缺乏一個統一的標準，往往需要綜合評估患者的臨床病情及檢查指標。一般認為，當患者的腎功能基本恢復，內環境重返穩態，液體負荷得以減輕，電解質及酸堿平衡恢復，且原發癥狀好轉，炎癥介質及代謝產物基本清除，即可停止RRT[32]。相比于尿量、肌酐等常規實驗室指標，中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白、腎損傷分子-1、白細胞介素-18及血清胱抑素C等生物標志物，可以更準確、靈敏地反應腎臟損傷及腎功能的恢復情況，其在RRT的啟動及終止決策中亦具有一定的參考價值。另外，RRT停機后也仍需要定期對患者進行監測及個體化的評估，以應對可能的突發情況或再次上機。
2 血漿置換
血漿置換是指在分離血漿及血細胞成分的基礎上，清除血漿中的有害成分，之后再將凈化后的血漿及細胞等重新輸回患者體內。通過這一手段，可以有效除去血液中的多種大分子毒素及其他致病物質，亦可補充大量缺乏的血漿成分等。
2.1 群體反應性抗體陽性
由于體外循環的使用、多次輸血或既往的器官移植，機體容易產生針對人類白細胞抗原的特異性抗體，即群體反應性抗體（panel reactive antibodies，PRA），其與移植術后的排斥反應及存活率降低密切相關[33]。因此，通常需要常規進行移植術前的PRA篩查及組織交叉配型。對于PRA陽性的高致敏受者，也可聯合使用血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白和利妥昔單抗等脫敏方案，以清除循環抗體，消耗B淋巴細胞，從而減少術后抗體介導的排斥反應，改善移植受者的預后[34]。
2.2 高氨血癥
由于腸道、肝臟及腎臟等多臟器的功能失調，少部分肺移植患者術后可能出現高氨血癥，這是一種相對罕見的并發癥，發生率約為4%，但其死亡率卻高達70%[35]。氨具有神經毒性，可通過代謝及生理電活動等多種機制干擾正常的腦功能，血氨水平的升高與腦水腫及顱內壓增加有關，嚴重可導致腦疝的發生。針對肺移植術后的高氨血癥，目前通常首選腎臟替代治療，但Chan等[36]研究報道，在使用降氨藥物、口服抗生素及CRRT等無效的情況下，亦可進行血漿置換以降低血氨水平。這一治療措施的可行性與有效性近年也得到越來越多研究的證實[37]。
3 血液吸附治療
體外血液吸附是指通過體外循環中的不同吸附材料，在相互靜電吸引及范德華力等作用下，選擇性或非選擇性地去除患者體內的有害物質。相比于血液透析及濾過等其他凈化手段，血液吸附往往有著更為強大的脂溶性及大分子物質清除性能。目前其在肺移植術前及術后亦有著較為廣泛的應用。
3.1 術前離體肺灌注聯合吸附治療
Iskender等[38]在動物實驗中發現，在離體肺灌注過程中進行額外的灌注液吸附，可有效改善移植術后早期肺氧合功能和動態順應性。此外，Machuca等[39]報道，促炎細胞因子表達的增加與肺移植后較高的PGD發生率相關，因此，通過吸附手段降低循環細胞因子的水平，就有可能保護受者免受術后PGD的影響。瑞典隆德大學的研究團隊在LPS誘導的急性呼吸窘迫綜合征豬模型中進行了細胞因子吸附，結果證實，肺移植術前離體肺灌注期間的吸附治療可有效減輕炎癥損傷并促進術后肺功能的恢復，顯著降低移植術后PGD的發生率[14]。
3.2 膿毒癥
對于移植術后并發感染導致膿毒癥的受者，除常規抗感染及支持治療外，也可通過體外吸附技術及時清除血液中的膿毒癥相關溶質分子，恢復促炎和抗炎細胞因子之間的生理平衡，從而阻斷一系列的炎癥級聯反應，限制疾病的進一步發展。
4 結語
綜上，血液凈化治療可以有效應對肺移植圍手術期多種原因導致的急性腎損傷及容量超負荷，并提供多器官的支持，在藥物治療難以奏效的情形下，為棘手的圍術期合并癥提供了新的解決途徑，其在改善肺移植患者短期及長期預后中的作用不容忽視。但是截至目前，關于體外血液凈化的時機及方式選擇等仍存在巨大的爭論，亟需更嚴謹的臨床隨機試驗來解決這些難題。未來也需要更積極的國際交流合作，推動血液凈化技術的新發展，促使其在肺移植患者中發揮更大的治療價值。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
肺移植是難治性終末期肺病患者最有效的治療選擇，可明顯改善這部分患者的生活質量。自1963年第一次人體肺移植以來，肺移植技術及相應的圍術期管理已取得了極大的發展與進步。然而，由于移植術后各種近期及遠期并發癥頻發，肺移植受者的預后水平不如肝、腎等其他實體臟器移植[1]。
血液凈化是去除機體多余液體及溶質的不同治療手段的統稱，隨著不同凈化技術的涌現及發展，目前其在急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、嚴重內環境紊亂及器官功能衰竭等多種急危重癥的治療中起著不可替代的作用。血液凈化主要包括腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）、血漿置換及血液吸附治療等。本文主要圍繞血液凈化治療在肺移植圍術期的應用及相關問題作一綜述。
1 RRT
RRT是一種基于體外循環的血液凈化技術，其可以有效清除體內過多的水分及炎癥介質等多種溶質，糾正機體的電解質及酸堿平衡紊亂，維持內環境穩態。腎臟替代治療的模式多種多樣，如血液濾過（hemofiltration，HF）、血液透析（hemodialysis，HD）及血液透析濾過（hemodiafiltration，HDF）等。與間歇性腎臟替代療法相比，連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）更便于進行容量狀態的管理[2]。此外，有研究表明，CRRT治療也能夠恢復利尿劑抵抗患者的利尿反應，并顯著改善AKI患者的預后[3]。
通常，腎臟替代治療的臨床應用指征主要包括兩大類，一是發生腎損傷時用以替代受損的腎臟功能，調控液體及電解質、酸堿的平衡，防止代謝產物蓄積；二是用于多器官功能不全的支持，以維持內環境的穩態，改善血流動力學狀態，并及時清除炎癥介質和毒素等。在肺移植圍手術期，RRT主要應用于以下幾種常見情形：
1.1 AKI
在接受肺移植的患者中，術后早期AKI的發生率高達52%[4]，這一數值遠高于其他實體器官移植[5-6]。此外，隨著越來越多的高齡及高危人群接受肺移植治療，術后AKI的發生也不斷地增加[7]。并發AKI的患者往往容易出現嚴重水、電解質和酸堿平衡失調，此外，嚴重的AKI會顯著影響肺移植患者的預后，延長患者的住院時間，導致患者圍手術期生存率的降低，并可能增加術后慢性腎功能不全的風險[5]。其中，有多種復雜的圍手術期因素可影響AKI的發生。
1.1.1 血流動力學紊亂
眾多的研究表明，術中大出血、低心排血量和全身血流動力學不穩定等均是肺移植術后早期發生AKI的危險因素[8]。肺移植手術期間的大量失血可導致患者的全身血容量減少，機體循環重分布以保證心腦的血氧供應，外周血管及腎臟灌注不足，進而引起缺血性的腎臟功能損害。腎血流減少亦可刺激血管緊張素等血管收縮劑的釋放，從而加劇腎臟缺血[9]。此外，為維持患者血流動力學穩定常需要應用大劑量的血管活性藥物，將進一步導致腎缺血時間延長。有研究表明，大量輸血也與腎臟的損傷有關[10]。一方面，失血后的大量輸血、輸液將引起腎臟的再灌注損傷[11]。另一方面，庫存血中的紅細胞及其他活性物質可引起一系列免疫損傷及炎癥反應，從而累及腎臟[12]。
1.1.2 原發性移植物功能障礙
原發性移植物功能障礙（primary graft dysfunction，PGD）是肺移植術后主要的并發癥之一，也是肺移植圍手術期最常見的死亡原因，其發病率約為20%～30%[13]。此外，PGD也是導致慢性同種異體移植肺功能障礙（chronic lung allograft dysfunction，CLAD）的重要危險因素，可導致晚期死亡風險的增加[14]。PGD本質上是一種急性肺損傷綜合征，主要發生在肺移植術后72小時內，其主要發病機制為缺血再灌注損傷導致致肺毛細血管的通透性增加，以進行性低氧血癥為主要臨床表現，在影像學上表現為彌漫性的肺泡浸潤[15]。根據國際心肺移植學會的標準化定義，PGD可分為0～3級，其中3級是最嚴重的階段。PGD的治療主要以對癥支持為主，包括一氧化氮吸入、肺保護性通氣以及保持液體負平衡等。但是，限制性的液體管理往往會導致利尿劑劑量的增加以及機械通氣時氣道壓力的增大，使得患者發生AKI的風險增加。此外，這種液體負平衡狀態也使患者更容易因CNI及其他潛在的腎毒性藥物而發生腎損傷[2]。對于血流動力學不穩定、氧合難以維持的難治性PGD，可使用體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持，為防治ECMO相關的腎損傷，也可同時聯合應用CRRT以保護患者的腎臟功能。
1.1.3 藥物性腎損傷
肺移植術后通常聯合應用鈣調神經磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）、激素和霉酚酸酯進行免疫抑制治療，常用的鈣調神經磷酸酶抑制劑有環孢素（cyclosporin，CsA）和他克莫司（tacrolimus，Tac）等。CNI類藥物具有一定的腎毒性，多項研究報道，超治療劑量的全血他克莫司濃度與術后早期AKI及透析的風險增加有關[16-17]。CNI可通過引起內皮素等血管收縮劑的增加、腎素-血管緊張素系統的激活以及前列腺素E2、一氧化氮等血管擴張因子的減少，誘導腎小動脈的血管收縮，導致腎血流量減少，從而引起急性可逆性的腎功能損害及腎小管功能障礙[18]。除此以外，腸道運動障礙、代謝變化等多種藥動學因素及合用其他藥物（如大環內酯類抗生素、抗真菌藥物、鈣通道阻滯劑等）也會影響Tac等的全血濃度和腎臟毒性[16]。除了CNI類藥物，3種以上其他腎毒性藥物的合用也與術后早期AKI有著緊密的聯系[16]，可能會增加AKI發生風險的藥物有氨基糖苷類抗生素、更昔洛韋、萬古霉素、甲氧芐啶-磺胺甲惡唑等。此外，過度的利尿劑使用也可能加重內環境的紊亂，損害腎臟的功能。
1.1.4 感染
細菌、真菌感染是肺移植圍術期常見的并發癥，機體對其反應失調亦可導致膿毒癥的發生。多項研究表明，感染是肺移植術后發生早期急性腎損傷的主要危險因素之一[2, 16]，其主要發病機制包括炎癥細胞因子釋放引起的全身反應、微循環流量減少以及血流動力學不穩定等[19]。肺損傷釋放的炎癥介質亦可激活炎癥和凋亡，從而損傷腎臟，并在二者之間形成一個惡性循環[20]。
此外，全身炎癥反應綜合征或感染性休克也會影響CNI及其他腎毒性藥物的結合和代謝。在臨床穩定的情況下，他克莫司與紅細胞、白蛋白和高密度脂蛋白等高度結合，然而這種結合能力會受全身炎癥和休克的干擾而產生廣泛波動[21]。CNI主要通過細胞色素P450 3A同工酶在肝臟中代謝，其代謝產物主要在膽汁中消除[18]。全身炎癥反應綜合征或感染性休克患者可能出現肝臟等器官損害，從而影響藥物的代謝與清除，導致超治療劑量的全血他克莫司水平，間接引起腎臟損害。而CRRT可在提供腎臟支持的基礎上，通過有效去除循環中的炎癥介質，抑制一系列炎癥反應的進展。
1.2 ECMO
ECMO可為危重患者提供有效的呼吸和循環功能支持，常常用于肺移植術前的橋接治療、術中的呼吸循環支持以及術后針對PGD等并發癥的治療。由于患者本身原發疾病的嚴重程度，以及ECMO插管前后血流動力學變化導致的缺血再灌注損傷、溶血、全身炎癥及微循環功能障礙等[22]，接受ECMO支持的患者AKI發生率高達70%～85%[23-24]，其中大多數在治療開始后48小時內發生。Deatrick等[25]的研究顯示，將近50%的患者需要同時進行CRRT治療。2012年，一項基于65個國際ECMO中心的調查表明，在ECMO期間進行腎臟替代治療的最常見的適應證為：液體超負荷（43%）、AKI（35%）和液體超負荷的預防（16%）[26]。肺移植圍術期的患者進行ECMO聯合CRRT治療，可以在穩定循環、維持氧合的基礎上，防治ECMO相關的腎功能障礙，降低容量負荷，維護內環境的穩態。
1.3 心臟衰竭
在肺移植圍術期，尤其是患有特發性肺動脈高壓（idiopathic pulmonary arterial hypertension，iPAH）的受者，往往容易并發不同程度的心臟衰竭。iPAH以肺動脈壓力進行性升高為主要特征，其具體發病機制尚不完全清楚，治療相對困難，且預后較差，肺移植是終末期iPAH最有效的治療手段。iPAH患者在移植前后均有著較高的腎功能衰竭發生率[3]。在移植術前，iPAH引起的病理生理變化可導致肝、腎等多器官的功能損害，慢性的肺血管阻力增加和中心靜脈壓力升高可引起腎間質壓力的增加及腎小球濾過率的降低，損害正常腎功能[27]。此外，右心壓力升高及左房充盈減少可降低左室輸出量，從而導致腎血流量減少，引起腎功能的進一步惡化[28]。而在肺移植后，肺血管阻力突然正常化，導致左心室前負荷突然增加，這種急驟的血流動力學改變可導致左心無法適應而發生急性衰竭，此時，左心輸出量減少，亦加重了腎臟灌注不足[29]。正是由于急劇的血流動力學波動，相比于其他肺移植適應癥，iPAH患者的短期預后往往更差[30]。此外，限制性液體管理對于減輕左心負荷及降低肺水腫的風險至關重要，這種情況下，也可以進行CRRT，以減少液體負荷，但這也可能會進一步加重腎灌注的不足，損害長期腎功能[3]。
目前，大部分學者已達成共識，當AKI患者出現危及生命的狀況，如嚴重的高鉀血癥或代謝性酸中毒、難治性的肺水腫以及尿毒癥引起的腦病或心包炎等，需要馬上緊急啟動腎臟替代治療[31]。然而，對于不合并以上緊急并發癥的患者，其RRT啟動時機仍存在大量的爭議。此外，針對肺移植圍手術期ECMO或心力衰竭等所致的液體超負荷的RRT策略，也有待更進一步的探索。近年，Benazzo等[3]在87例iPAH肺移植受者中開展了一項回顧性的調查，研究數據表明，肺移植術后早期實施CRRT并非患者圍術期死亡的危險因素，此外，長達5年的隨訪也顯示，這種早期容量管理策略并不會損害患者的長期腎功能等預后指標。
RRT的停機指征目前尚缺乏一個統一的標準，往往需要綜合評估患者的臨床病情及檢查指標。一般認為，當患者的腎功能基本恢復，內環境重返穩態，液體負荷得以減輕，電解質及酸堿平衡恢復，且原發癥狀好轉，炎癥介質及代謝產物基本清除，即可停止RRT[32]。相比于尿量、肌酐等常規實驗室指標，中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白、腎損傷分子-1、白細胞介素-18及血清胱抑素C等生物標志物，可以更準確、靈敏地反應腎臟損傷及腎功能的恢復情況，其在RRT的啟動及終止決策中亦具有一定的參考價值。另外，RRT停機后也仍需要定期對患者進行監測及個體化的評估，以應對可能的突發情況或再次上機。
2 血漿置換
血漿置換是指在分離血漿及血細胞成分的基礎上，清除血漿中的有害成分，之后再將凈化后的血漿及細胞等重新輸回患者體內。通過這一手段，可以有效除去血液中的多種大分子毒素及其他致病物質，亦可補充大量缺乏的血漿成分等。
2.1 群體反應性抗體陽性
由于體外循環的使用、多次輸血或既往的器官移植，機體容易產生針對人類白細胞抗原的特異性抗體，即群體反應性抗體（panel reactive antibodies，PRA），其與移植術后的排斥反應及存活率降低密切相關[33]。因此，通常需要常規進行移植術前的PRA篩查及組織交叉配型。對于PRA陽性的高致敏受者，也可聯合使用血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白和利妥昔單抗等脫敏方案，以清除循環抗體，消耗B淋巴細胞，從而減少術后抗體介導的排斥反應，改善移植受者的預后[34]。
2.2 高氨血癥
由于腸道、肝臟及腎臟等多臟器的功能失調，少部分肺移植患者術后可能出現高氨血癥，這是一種相對罕見的并發癥，發生率約為4%，但其死亡率卻高達70%[35]。氨具有神經毒性，可通過代謝及生理電活動等多種機制干擾正常的腦功能，血氨水平的升高與腦水腫及顱內壓增加有關，嚴重可導致腦疝的發生。針對肺移植術后的高氨血癥，目前通常首選腎臟替代治療，但Chan等[36]研究報道，在使用降氨藥物、口服抗生素及CRRT等無效的情況下，亦可進行血漿置換以降低血氨水平。這一治療措施的可行性與有效性近年也得到越來越多研究的證實[37]。
3 血液吸附治療
體外血液吸附是指通過體外循環中的不同吸附材料，在相互靜電吸引及范德華力等作用下，選擇性或非選擇性地去除患者體內的有害物質。相比于血液透析及濾過等其他凈化手段，血液吸附往往有著更為強大的脂溶性及大分子物質清除性能。目前其在肺移植術前及術后亦有著較為廣泛的應用。
3.1 術前離體肺灌注聯合吸附治療
Iskender等[38]在動物實驗中發現，在離體肺灌注過程中進行額外的灌注液吸附，可有效改善移植術后早期肺氧合功能和動態順應性。此外，Machuca等[39]報道，促炎細胞因子表達的增加與肺移植后較高的PGD發生率相關，因此，通過吸附手段降低循環細胞因子的水平，就有可能保護受者免受術后PGD的影響。瑞典隆德大學的研究團隊在LPS誘導的急性呼吸窘迫綜合征豬模型中進行了細胞因子吸附，結果證實，肺移植術前離體肺灌注期間的吸附治療可有效減輕炎癥損傷并促進術后肺功能的恢復，顯著降低移植術后PGD的發生率[14]。
3.2 膿毒癥
對于移植術后并發感染導致膿毒癥的受者，除常規抗感染及支持治療外，也可通過體外吸附技術及時清除血液中的膿毒癥相關溶質分子，恢復促炎和抗炎細胞因子之間的生理平衡，從而阻斷一系列的炎癥級聯反應，限制疾病的進一步發展。
4 結語
綜上，血液凈化治療可以有效應對肺移植圍手術期多種原因導致的急性腎損傷及容量超負荷，并提供多器官的支持，在藥物治療難以奏效的情形下，為棘手的圍術期合并癥提供了新的解決途徑，其在改善肺移植患者短期及長期預后中的作用不容忽視。但是截至目前，關于體外血液凈化的時機及方式選擇等仍存在巨大的爭論，亟需更嚴謹的臨床隨機試驗來解決這些難題。未來也需要更積極的國際交流合作，推動血液凈化技術的新發展，促使其在肺移植患者中發揮更大的治療價值。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。