肺移植已成為治療各種終末期肺部疾病的有效方式，可以顯著改善患者生命質量，延長生存時間。但目前肺移植術后管理還存在諸多挑戰，其中肺部感染是影響受者術后生存和生命質量的首要因素。本文綜述了國內外肺移植術后受者常見感染類型及危險因素，以期為臨床肺移植感染的預防和治療提供借鑒。
引用本文： 王文靜, 李小杉, 錢婷, 楊航, 陳靜瑜, 吳波. 肺移植術后肺部感染的研究現狀. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(8): 550-555. doi: 10.7507/1671-6205.202207080 復制
肺移植（lung transplant，LT）是治療終末期肺部疾病患者有效的措施。外科技術、免疫抑制治療和術后管理的水平發展使肺移植受者（lung transplant recipient，LTR）的1年生存率提高到80%以上[1]。根據2014年國際心肺移植協會的報告數據，成人LTR的中位生存期為5.8年，3年、5年和10年的生存率分別為65%、54%和32%[2]，顯著低于其他實體器官移植。影響肺移植術后受者生存的因素較多，包括肺部感染、基礎疾病、手術方式、慢性排斥反應、同種異體移植物功能障礙、惡性腫瘤、腎功能不全等，其中，肺部感染不僅是影響受者術后生存和生命質量的首要因素，而且也是死亡的主要原因。國際心肺移植協會的報告數據顯示，移植后死亡病例中超過30%是由于感染并發癥所致[3]；而中國器官移植發展報告數據顯示，受者圍術期死亡中超過40%是由于感染所致[4]。
1 LTR肺部感染的危險因素
肺是一種獨特的器官，長期與外界環境相通，盡管存在由物理屏障及細胞成分等組成的天然防御，但肺移植術后仍易發生肺部感染，其危險因素可分為受體因素、供體因素、手術因素、免疫抑制藥物因素等。
1.1 受體因素
在一些化膿性肺部疾病中，如囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）或支氣管擴張，一般考慮對患者行雙肺移植，以盡量避免原肺感染。然而，即使可以進行單肺移植的原發病（如慢性阻塞性肺疾病或間質性肺疾病），自體肺仍然可能存在病原微生物，可感染新移植肺。特別是當患者受到免疫抑制時，感染的自體肺甚至可能導致重癥感染，引起菌血癥并進一步惡化[5]。另外，受體既往病史（例如糖尿病）也會增加移植后感染的風險，因此，受體移植前的臨床狀況非常重要，腎衰竭、呼吸機輔助通氣、肥胖或營養不良的患者術后感染的發生率一般會更高。
1.2 供體因素
在對供體肺評估時，通常進行常規感染篩查以防止供體存在潛在病原體傳染給受體。供體常規感染篩查包括病毒血清學、影像學及氣管鏡檢查[6]。盡管如此，感染仍時有發生。在一項包括80例肺移植的研究中，57%的供體肺培養出了微生物，主要是革蘭陽性菌，如葡萄球菌和鏈球菌，而術后肺炎患者的149株細菌分離株中，最常見的致病微生物是假單胞菌，而非革蘭陽性微生物。也有研究數據表明，來自供體肺的病原體并不一定會導致受體術后感染或對受體產生不良結果[7]。
1.3 手術因素
在肺移植手術過程中，支氣管離斷可能會導致支氣管上皮完整性缺失、纖毛功能和黏液分泌障礙。雖然由于側支循環的形成，這些影響是短暫的，但在最初階段局部仍有感染的風險[8]。同種異體移植物去神經化可導致咳嗽反射減弱或消失，也是增加感染的危險因素。另外，同種異體移植物的淋巴引流被切斷，促進支氣管肺組織的瘀血和水腫，損害正常黏膜愈合，進一步增加感染風險。支氣管吻合口處發生的狹窄或壞死可降低吻合口外分泌物的清除[9]，從而促進條件致病菌的定植和侵襲。其中，手術時間過長、二次手術是術后侵襲性真菌感染的重要危險因素。
1.4 免疫抑制因素
肺移植屬于同種異體移植，術后為了防止排斥反應的發生，需要長期使用免疫抑制劑，包括移植后立即使用的誘導劑和長期使用的維持劑。免疫抑制劑主要是通過阻斷同種異體反應性T細胞擴增的途徑或通過減少淋巴細胞亞群來發揮作用。免疫抑制劑需要終生使用，如果免疫抑制過強則會增加感染的發病率和死亡率。
2 肺移植肺部感染類型
一項對51例LTR進行了平均38.2個月隨訪的流行病學研究表明，75%的感染發生在移植后1年內，近一半（42%）發生在移植后前3個月內，其中，細菌性感染占比最大（48%），其次是病毒、真菌和分枝桿菌病（分別為35%、13%和4%）[10]。肺和呼吸道持續暴露在環境中，不斷接觸空氣中的病原微生物，是最常見的感染部位，而細菌性肺炎是肺移植術后最常見的感染并發癥。肺移植術后肺部巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染的發生率比其他實體器官高，是僅次于細菌性肺炎的重要并發癥。真菌感染雖然不是最常見的類型，卻有著較高的死亡率[11]。表1總結了肺移植術后肺部感染的類型及預防策略。
表1
肺移植術后肺部感染的類型及預防策略
2.1 細菌性肺部感染
細菌性肺部感染是肺移植術后最常見的感染并發癥，約占所有感染并發癥的一半。肺移植圍術期中，細菌感染遠超真菌及病毒感染，多為院內獲得所致。革蘭陰性菌感染發生率高于革蘭陽性菌，常見的革蘭陰性菌有鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌等，革蘭陽性菌以金黃色葡萄球菌最多見[12]。其中，感染鮑曼不動桿菌的患者死亡率比其他菌高，鮑曼不動桿菌感染多是院內獲得性感染，因為院內環境中鮑曼不動桿菌定植率較高，而患者手術前后呼吸機的使用及碳青霉烯類藥物的廣泛使用都與其感染有關[13]。細菌性肺部感染的典型臨床表現為發熱、咳嗽、咳痰、胸悶、氣短及乏力等。細菌性肺炎在移植后早期（1～30 d）最常見，而在肺移植術后早期感染的所有細菌種類中，銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌最常見，共占約56%[14]。國外的一項研究顯示，被分離的菌株中銅綠假單胞菌最常見，占33.3%，其次是金黃色葡萄球菌，占26.8%。在國內一項包含134例LTR的單中心研究發現，革蘭陰性菌占91.12%，前三位病原菌依次為鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌，分別占29.51%、16.05%和15.47%[15]。國內外研究稍有出入，可能與國家或地區間醫療水平、病原菌流行病學等差異有關。
結核分枝桿菌是一種罕見但重要的肺部感染病原體，占肺部感染的1%～6%，可能來源于單肺移植的原生肺潛在感染，或者是供體肺傳播所致，因此術前篩查供受體潛在的結核分枝桿菌感染較為重要。雖然患病率較低，但LTR患結核病的風險高于其他實體器官[16]。非結核分枝桿菌（nontuberculous mycobacteria，NTM）也是肺移植受者的重要病原體，胸膜肺是其最常見的感染部位[17]。最近的數據顯示NTM的感染率有增加趨勢，特別是膿腫分枝桿菌，約為3%～9%[18]。與膿腫分枝桿菌相比，鳥分枝桿菌復合體和其他NTM感染不太常見，它們的發病率和死亡率也較小。
Boussaud等[19]發現，洋蔥伯克霍爾德菌與移植后早期死亡率的增加有關，這些細菌在環境中廣泛分布，代謝多樣，具有復雜的3條染色體的基因組以及很強的快速突變和適應能力。此外，它們對抗生素有固有的抵抗力，即使在低營養的條件下仍有生存和代謝有機物的能力[20]，并且能在醫院的各個角落長期潛伏，極難被清除。
2.2 病毒性肺部感染
CMV是LTR中最普遍的機會性感染病毒，影響多達80%的肺移植受者[21]，嚴重感染者可引起重度器官衰竭甚至死亡。據報道，CMV感染的發生率從30%～86%不等，死亡率為2%～12%。大多數CMV感染發生在肺移植后的前3個月，而后期的病毒感染多發生在1年后，主要是由流感病毒引起[11]。CMV感染定義為，在組織、血液或其他身體組織中存在CMV復制，但沒有體征或癥狀，而CMV疾病需要出現臨床體征或癥狀[22]。CMV疾病表現形式多樣，包括急性病毒綜合征、肺炎、結腸炎和肝炎。在所有的實體器官移植中，LTR發生CMV疾病的風險最高[23]。與其他實體器官相比，通過肺淋巴管傳播的CMV病毒載量較高，以及肺移植后較高水平的免疫抑制等因素導致了較高的感染率及死亡率。在巨細胞病毒供體陽性受體陰性（CMV D+/R–）的情況下，CMV肺炎發生率最高，接近100%，此類患者初次感染CMV時，缺乏對CMV的免疫力，發生的肺炎都比較嚴重，甚至可導致死亡[24]。CMV D±/R+的患者也可能再次發生CMV感染，或者受體潛伏感染再燃，發生率沒有前者高，估計在60%～75%，因這些患者體內存在對CMV的免疫球蛋白，病情較前者輕。CMV肺炎發病隱匿，以遲發性呼吸困難和呼吸急促為主要表現，出現呼吸功能惡化，臨床醫生應與其他細菌或真菌感染相鑒別。有研究表明，CMV除了直接導致發病和死亡外，CMV肺炎會引起閉塞性細支氣管炎（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）形式的慢性排斥反應，并且會導致生存率下降[25]。腫瘤壞死因子-α是CMV從潛伏期被重新激活的關鍵，在異體移植排斥反應期間釋放，從而促進病毒開始復制進而導致感染。相反，CMV感染血管內皮和平滑肌會導致粘連分子的上調，促進移植物中炎癥細胞數量的增加，繼而引發排斥反應。因此，在移植前必須完善供體和受體的CMV血清學檢查[26]，以降低感染和疾病的發生率。
移植后淋巴增生性疾病是一種淋巴增生性惡性腫瘤，主要與Epstein-Barr病毒（Epstein-Barr virus，EBV）相關，會增加移植物功能障礙的風險。EBV血清陰性的患者接受EBV血清陽性的供體移植后發生移植后淋巴增生性疾病的風險較高，但對其生存率影響不大[27]。一些社區獲得性呼吸道病毒，如呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）、副流感病毒（parainfluenza virus，PIV）、鼻病毒、冠狀病毒、人偏肺病毒、流感和腸道病毒，在使用免疫抑制劑的肺移植患者中是重要的致病因素，可導致危及生命的肺炎。一項研究表明，51.6%的患者被分離出呼吸道病毒，其中最常見病原體是鼻病毒，其次為PIV、冠狀病毒、流感病毒、人偏肺病毒和RSV。RSV和PIV在肺移植受者中的侵襲性很強，死亡率可高達20%，并與BOS的發生有關[28]。另外，皰疹病毒，如單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）和帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV），在LTR中的再燃也是常見的。
2.3 真菌性肺部感染
真菌感染是肺移植后常見的并發癥，發病率為15%～35%，多由曲霉和念珠菌引起，總死亡率約為80%[29]。吻合口并發癥（如狹窄或壞死）為真菌的滋生創造了環境，另外，病毒感染和中性粒細胞減少等也為真菌感染提供有利條件。曲霉是肺移植后侵襲性真菌感染最常見的病原體，發病率約為32%，超過一半的病例發生在移植后的前6個月，中位時間為3.2個月；非曲霉感染，如毛霉、鏈孢菌、鐮刀菌等，發生率較低，約為27%，而且發生在移植手術后較晚的時間點[30]。曲霉感染可表現為呼吸道定植和各種形式的氣管支氣管炎（單純或潰瘍，有或無假膜形成）。侵襲性曲霉感染一年內的累計發生率為5.5%，重要危險因素是既往CMV病史、曲霉定植、氣道缺血和BOS[31]。在CF和慢性阻塞性肺疾病患者中，移植前真菌定植是常見的，它與移植后真菌感染和BOS的發生有關，但并非所有定植的患者都會發展為侵襲性感染。Weigt等[32]認為曲霉定植可能在刺激氣道炎癥導致BOS的發生中發揮了作用，22%～85%的LTR會發生曲霉的定植，13%～26%的LTR會發生侵襲性曲霉感染，并且都是致命的。
念珠菌感染是肺移植術后常見侵襲性真菌感染的第二大病因[33]，通常發生在肺移植后的30天內。一項前瞻性研究顯示，侵襲性念珠菌感染的患病率為每100例肺移植手術11.4例[34]。在受體有定植的情況下更易發生嚴重的念珠菌感染，一般在移植后數周至數月內出現。而念珠菌血癥通常發生在肺移植術后的前4周，通常與重癥監護室住院和外科手術有關。除吻合口處的感染外，侵襲性念珠菌感染的死亡率可超過50%。
隱球菌感染在實體器官移植受者中都可能會發生。據統計，在LTR中隱球菌感染的發生率約為2%，通常與接觸鴿子和其他鳥類有關[35]。由于伏立康唑用于治療和預防真菌感染的增多，毛霉感染在免疫抑制患者中越來越多，其特點是受累組織的血管侵犯，隨后發生梗死和壞死，在LTR中，可表現為支氣管吻合口或肺實質感染，后者的死亡率為87%[36]。
2.4 其他類型肺部感染
其他類型的感染主要是寄生蟲，尤其是弓形蟲，它可以通過食用未煮熟的肉類或貝類、意外攝入貓的糞便而感染。在免疫缺陷的患者中，臨床表現取決于感染部位，可包括腦炎、心肌炎和肺炎[37]。蠕蟲感染是器官移植后一種罕見但潛在的嚴重感染，主要病原體是在熱帶國家最普遍的糞圓線蟲，當人類接觸到被線蟲幼蟲污染的土壤時，這些幼蟲會穿透皮膚進入淋巴系統，引發感染。對LTR來說，感染這種微生物會使潛在的危及生命的腸道細菌易位[38]，引發機會性感染。豬帶絳蟲可對免疫缺陷患者造成危及生命的疾病。人類通過食用未煮熟的含有囊尾蚴的豬肉而感染腸道，隨后感染可擴散至中樞神經系統，稱為神經囊蟲病，其表現為癲癇發作或因阻塞引起的顱內壓增高[39]。
3 預防和治療
肺移植術后感染有較高的發生率和死亡率，感染的防治非常重要。感染的預防主要是減少病原菌的來源、降低感染風險以及藥物預防。手術前應開始使用抗生素，并持續至少2～5 d。由于移植后早期肺炎的高發生率，故無論病原菌是來自受體、供體或醫院，術后都應預防性使用廣譜抗生素。移植后的預防措施因移植中心而異，但通常包括第三代頭孢菌素和萬古霉素，或根據供體和受體標本培養的結果制定方案，一般情況下根據臨床表現進行7～10 d的抗感染預防。對于移植前有定植史的受者，預防性抗生素治療應延長至14 d。在大多數肺移植中心，治療感染時會經驗性使用覆蓋革蘭陽性和革蘭陰性病原體的廣譜抗生素，持續時間在8～14 d，且痰培養或肺泡灌洗液培養呈陰性[40]。在有耐藥微生物的情況下，也可在治療方案中加入吸入性氨基糖苷類抗生素。對于有化膿性肺部疾病和已知感染或定植史的患者，圍手術期應根據既往的培養結果和藥物敏感性進行有針對性的治療，通常需要延長治療時間。對于接受單肺移植的患者，應根據自體肺培養結果制定治療方案。同時，應跟蹤受者血、痰和支氣管肺泡灌洗培養的結果，根據需要調整抗菌藥物的覆蓋范圍。
一些潛在病毒的感染屬于機會性感染，免疫功能正常的人群可能不會發病，而對于免疫力低下的患者，潛在病原體會再燃，所有患者在圍手術期都應開始預防機會性感染。美國移植學會建議根據供體和受體血清狀態引起的感染風險決定是否進行CMV預防。對于CMV中高危風險的受體，推薦使用抗病毒藥物治療至少6～12個月，治療時間由風險等級決定[41]。國際共識指南列出了纈更昔洛韋和更昔洛韋（口服或靜脈滴注）可作為預防CMV疾病的抗病毒藥物。CMV高免疫球蛋白也可用于高危患者的預防，但其益處目前尚不清楚。CMV的二級預防是有爭議的，不同的移植中心方案不同。接受CMV預防的患者不需要進行HSV或 VZV的預防，但對于接受血清學陽性供體的受者，如果沒有CMV的抗病毒治療，移植后應考慮進行HSV或VZV預防，但預防的持續時間尚未確定，某些移植中心會進行終身預防[42]。過去治療CMV疾病使用膦甲酸，但是由于其腎臟毒性及與環孢素聯合使用會增加腎臟毒性而棄用。目前的指南推薦使用纈更昔洛韋，每日2次口服或靜脈滴注治療非嚴重性CMV疾病。由于纈更昔洛韋在重癥或危及生命的疾病中沒有有效的數據，因此靜脈滴注更昔洛韋仍是治療的金標準措施，治療應持續至少2周，最好每隔一周進行一次病毒監測，直至連續兩次病毒根除[26]。
肺移植后由于受者的免疫能力降低，如淋巴系統損傷、去神經損傷、咳痰能力減弱和呼吸道纖毛清除作用減弱以及高強度的免疫抑制，更容易發生真菌感染，由于缺乏完善的相關指南[43]，各移植中心的預防策略各不相同，通常在移植后的幾個月內給予抗真菌預防。基于美國傳染病協會發布的2016年和2019年指南，推薦棘白菌素作為初始治療，如果患者臨床表現未好轉且病原體是唑類敏感的，則過渡到唑類藥物。三唑類藥物是目前抗真菌治療的首選藥物，如伏立康唑、伊曲康唑、艾莎康唑，以及新一代三唑類抗真菌藥物—泊沙康唑，其在侵襲性真菌病的預防與治療方面效果顯著，其抗菌譜廣、抗菌作用強、耐受性好，因而受到廣泛關注[44]。對于肝功能不全的患者，應避免使用唑類藥物，兩性霉素B脂質體通常是其首選的治療方案。
4 小結
肺移植技術目前相對成熟，在手術技術、免疫抑制和術后康復方面取得了一些進展，但肺部感染仍然是導致患者移植后死亡的一個重要原因，對術后長期生存仍然有較大影響。肺移植術后最常見的感染病原菌依次是細菌、病毒、真菌。本文對肺移植術后肺部感染的相關情況進行總結，希望能引起醫生的重視，盡早發現患者存在的感染類型及潛在感染類型，做到早診斷、早干預、早治療，降低死亡率。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
肺移植（lung transplant，LT）是治療終末期肺部疾病患者有效的措施。外科技術、免疫抑制治療和術后管理的水平發展使肺移植受者（lung transplant recipient，LTR）的1年生存率提高到80%以上[1]。根據2014年國際心肺移植協會的報告數據，成人LTR的中位生存期為5.8年，3年、5年和10年的生存率分別為65%、54%和32%[2]，顯著低于其他實體器官移植。影響肺移植術后受者生存的因素較多，包括肺部感染、基礎疾病、手術方式、慢性排斥反應、同種異體移植物功能障礙、惡性腫瘤、腎功能不全等，其中，肺部感染不僅是影響受者術后生存和生命質量的首要因素，而且也是死亡的主要原因。國際心肺移植協會的報告數據顯示，移植后死亡病例中超過30%是由于感染并發癥所致[3]；而中國器官移植發展報告數據顯示，受者圍術期死亡中超過40%是由于感染所致[4]。
1 LTR肺部感染的危險因素
肺是一種獨特的器官，長期與外界環境相通，盡管存在由物理屏障及細胞成分等組成的天然防御，但肺移植術后仍易發生肺部感染，其危險因素可分為受體因素、供體因素、手術因素、免疫抑制藥物因素等。
1.1 受體因素
在一些化膿性肺部疾病中，如囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）或支氣管擴張，一般考慮對患者行雙肺移植，以盡量避免原肺感染。然而，即使可以進行單肺移植的原發病（如慢性阻塞性肺疾病或間質性肺疾病），自體肺仍然可能存在病原微生物，可感染新移植肺。特別是當患者受到免疫抑制時，感染的自體肺甚至可能導致重癥感染，引起菌血癥并進一步惡化[5]。另外，受體既往病史（例如糖尿病）也會增加移植后感染的風險，因此，受體移植前的臨床狀況非常重要，腎衰竭、呼吸機輔助通氣、肥胖或營養不良的患者術后感染的發生率一般會更高。
1.2 供體因素
在對供體肺評估時，通常進行常規感染篩查以防止供體存在潛在病原體傳染給受體。供體常規感染篩查包括病毒血清學、影像學及氣管鏡檢查[6]。盡管如此，感染仍時有發生。在一項包括80例肺移植的研究中，57%的供體肺培養出了微生物，主要是革蘭陽性菌，如葡萄球菌和鏈球菌，而術后肺炎患者的149株細菌分離株中，最常見的致病微生物是假單胞菌，而非革蘭陽性微生物。也有研究數據表明，來自供體肺的病原體并不一定會導致受體術后感染或對受體產生不良結果[7]。
1.3 手術因素
在肺移植手術過程中，支氣管離斷可能會導致支氣管上皮完整性缺失、纖毛功能和黏液分泌障礙。雖然由于側支循環的形成，這些影響是短暫的，但在最初階段局部仍有感染的風險[8]。同種異體移植物去神經化可導致咳嗽反射減弱或消失，也是增加感染的危險因素。另外，同種異體移植物的淋巴引流被切斷，促進支氣管肺組織的瘀血和水腫，損害正常黏膜愈合，進一步增加感染風險。支氣管吻合口處發生的狹窄或壞死可降低吻合口外分泌物的清除[9]，從而促進條件致病菌的定植和侵襲。其中，手術時間過長、二次手術是術后侵襲性真菌感染的重要危險因素。
1.4 免疫抑制因素
肺移植屬于同種異體移植，術后為了防止排斥反應的發生，需要長期使用免疫抑制劑，包括移植后立即使用的誘導劑和長期使用的維持劑。免疫抑制劑主要是通過阻斷同種異體反應性T細胞擴增的途徑或通過減少淋巴細胞亞群來發揮作用。免疫抑制劑需要終生使用，如果免疫抑制過強則會增加感染的發病率和死亡率。
2 肺移植肺部感染類型
一項對51例LTR進行了平均38.2個月隨訪的流行病學研究表明，75%的感染發生在移植后1年內，近一半（42%）發生在移植后前3個月內，其中，細菌性感染占比最大（48%），其次是病毒、真菌和分枝桿菌病（分別為35%、13%和4%）[10]。肺和呼吸道持續暴露在環境中，不斷接觸空氣中的病原微生物，是最常見的感染部位，而細菌性肺炎是肺移植術后最常見的感染并發癥。肺移植術后肺部巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染的發生率比其他實體器官高，是僅次于細菌性肺炎的重要并發癥。真菌感染雖然不是最常見的類型，卻有著較高的死亡率[11]。表1總結了肺移植術后肺部感染的類型及預防策略。
表1
肺移植術后肺部感染的類型及預防策略
2.1 細菌性肺部感染
細菌性肺部感染是肺移植術后最常見的感染并發癥，約占所有感染并發癥的一半。肺移植圍術期中，細菌感染遠超真菌及病毒感染，多為院內獲得所致。革蘭陰性菌感染發生率高于革蘭陽性菌，常見的革蘭陰性菌有鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌等，革蘭陽性菌以金黃色葡萄球菌最多見[12]。其中，感染鮑曼不動桿菌的患者死亡率比其他菌高，鮑曼不動桿菌感染多是院內獲得性感染，因為院內環境中鮑曼不動桿菌定植率較高，而患者手術前后呼吸機的使用及碳青霉烯類藥物的廣泛使用都與其感染有關[13]。細菌性肺部感染的典型臨床表現為發熱、咳嗽、咳痰、胸悶、氣短及乏力等。細菌性肺炎在移植后早期（1～30 d）最常見，而在肺移植術后早期感染的所有細菌種類中，銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌最常見，共占約56%[14]。國外的一項研究顯示，被分離的菌株中銅綠假單胞菌最常見，占33.3%，其次是金黃色葡萄球菌，占26.8%。在國內一項包含134例LTR的單中心研究發現，革蘭陰性菌占91.12%，前三位病原菌依次為鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌，分別占29.51%、16.05%和15.47%[15]。國內外研究稍有出入，可能與國家或地區間醫療水平、病原菌流行病學等差異有關。
結核分枝桿菌是一種罕見但重要的肺部感染病原體，占肺部感染的1%～6%，可能來源于單肺移植的原生肺潛在感染，或者是供體肺傳播所致，因此術前篩查供受體潛在的結核分枝桿菌感染較為重要。雖然患病率較低，但LTR患結核病的風險高于其他實體器官[16]。非結核分枝桿菌（nontuberculous mycobacteria，NTM）也是肺移植受者的重要病原體，胸膜肺是其最常見的感染部位[17]。最近的數據顯示NTM的感染率有增加趨勢，特別是膿腫分枝桿菌，約為3%～9%[18]。與膿腫分枝桿菌相比，鳥分枝桿菌復合體和其他NTM感染不太常見，它們的發病率和死亡率也較小。
Boussaud等[19]發現，洋蔥伯克霍爾德菌與移植后早期死亡率的增加有關，這些細菌在環境中廣泛分布，代謝多樣，具有復雜的3條染色體的基因組以及很強的快速突變和適應能力。此外，它們對抗生素有固有的抵抗力，即使在低營養的條件下仍有生存和代謝有機物的能力[20]，并且能在醫院的各個角落長期潛伏，極難被清除。
2.2 病毒性肺部感染
CMV是LTR中最普遍的機會性感染病毒，影響多達80%的肺移植受者[21]，嚴重感染者可引起重度器官衰竭甚至死亡。據報道，CMV感染的發生率從30%～86%不等，死亡率為2%～12%。大多數CMV感染發生在肺移植后的前3個月，而后期的病毒感染多發生在1年后，主要是由流感病毒引起[11]。CMV感染定義為，在組織、血液或其他身體組織中存在CMV復制，但沒有體征或癥狀，而CMV疾病需要出現臨床體征或癥狀[22]。CMV疾病表現形式多樣，包括急性病毒綜合征、肺炎、結腸炎和肝炎。在所有的實體器官移植中，LTR發生CMV疾病的風險最高[23]。與其他實體器官相比，通過肺淋巴管傳播的CMV病毒載量較高，以及肺移植后較高水平的免疫抑制等因素導致了較高的感染率及死亡率。在巨細胞病毒供體陽性受體陰性（CMV D+/R–）的情況下，CMV肺炎發生率最高，接近100%，此類患者初次感染CMV時，缺乏對CMV的免疫力，發生的肺炎都比較嚴重，甚至可導致死亡[24]。CMV D±/R+的患者也可能再次發生CMV感染，或者受體潛伏感染再燃，發生率沒有前者高，估計在60%～75%，因這些患者體內存在對CMV的免疫球蛋白，病情較前者輕。CMV肺炎發病隱匿，以遲發性呼吸困難和呼吸急促為主要表現，出現呼吸功能惡化，臨床醫生應與其他細菌或真菌感染相鑒別。有研究表明，CMV除了直接導致發病和死亡外，CMV肺炎會引起閉塞性細支氣管炎（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）形式的慢性排斥反應，并且會導致生存率下降[25]。腫瘤壞死因子-α是CMV從潛伏期被重新激活的關鍵，在異體移植排斥反應期間釋放，從而促進病毒開始復制進而導致感染。相反，CMV感染血管內皮和平滑肌會導致粘連分子的上調，促進移植物中炎癥細胞數量的增加，繼而引發排斥反應。因此，在移植前必須完善供體和受體的CMV血清學檢查[26]，以降低感染和疾病的發生率。
移植后淋巴增生性疾病是一種淋巴增生性惡性腫瘤，主要與Epstein-Barr病毒（Epstein-Barr virus，EBV）相關，會增加移植物功能障礙的風險。EBV血清陰性的患者接受EBV血清陽性的供體移植后發生移植后淋巴增生性疾病的風險較高，但對其生存率影響不大[27]。一些社區獲得性呼吸道病毒，如呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）、副流感病毒（parainfluenza virus，PIV）、鼻病毒、冠狀病毒、人偏肺病毒、流感和腸道病毒，在使用免疫抑制劑的肺移植患者中是重要的致病因素，可導致危及生命的肺炎。一項研究表明，51.6%的患者被分離出呼吸道病毒，其中最常見病原體是鼻病毒，其次為PIV、冠狀病毒、流感病毒、人偏肺病毒和RSV。RSV和PIV在肺移植受者中的侵襲性很強，死亡率可高達20%，并與BOS的發生有關[28]。另外，皰疹病毒，如單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）和帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV），在LTR中的再燃也是常見的。
2.3 真菌性肺部感染
真菌感染是肺移植后常見的并發癥，發病率為15%～35%，多由曲霉和念珠菌引起，總死亡率約為80%[29]。吻合口并發癥（如狹窄或壞死）為真菌的滋生創造了環境，另外，病毒感染和中性粒細胞減少等也為真菌感染提供有利條件。曲霉是肺移植后侵襲性真菌感染最常見的病原體，發病率約為32%，超過一半的病例發生在移植后的前6個月，中位時間為3.2個月；非曲霉感染，如毛霉、鏈孢菌、鐮刀菌等，發生率較低，約為27%，而且發生在移植手術后較晚的時間點[30]。曲霉感染可表現為呼吸道定植和各種形式的氣管支氣管炎（單純或潰瘍，有或無假膜形成）。侵襲性曲霉感染一年內的累計發生率為5.5%，重要危險因素是既往CMV病史、曲霉定植、氣道缺血和BOS[31]。在CF和慢性阻塞性肺疾病患者中，移植前真菌定植是常見的，它與移植后真菌感染和BOS的發生有關，但并非所有定植的患者都會發展為侵襲性感染。Weigt等[32]認為曲霉定植可能在刺激氣道炎癥導致BOS的發生中發揮了作用，22%～85%的LTR會發生曲霉的定植，13%～26%的LTR會發生侵襲性曲霉感染，并且都是致命的。
念珠菌感染是肺移植術后常見侵襲性真菌感染的第二大病因[33]，通常發生在肺移植后的30天內。一項前瞻性研究顯示，侵襲性念珠菌感染的患病率為每100例肺移植手術11.4例[34]。在受體有定植的情況下更易發生嚴重的念珠菌感染，一般在移植后數周至數月內出現。而念珠菌血癥通常發生在肺移植術后的前4周，通常與重癥監護室住院和外科手術有關。除吻合口處的感染外，侵襲性念珠菌感染的死亡率可超過50%。
隱球菌感染在實體器官移植受者中都可能會發生。據統計，在LTR中隱球菌感染的發生率約為2%，通常與接觸鴿子和其他鳥類有關[35]。由于伏立康唑用于治療和預防真菌感染的增多，毛霉感染在免疫抑制患者中越來越多，其特點是受累組織的血管侵犯，隨后發生梗死和壞死，在LTR中，可表現為支氣管吻合口或肺實質感染，后者的死亡率為87%[36]。
2.4 其他類型肺部感染
其他類型的感染主要是寄生蟲，尤其是弓形蟲，它可以通過食用未煮熟的肉類或貝類、意外攝入貓的糞便而感染。在免疫缺陷的患者中，臨床表現取決于感染部位，可包括腦炎、心肌炎和肺炎[37]。蠕蟲感染是器官移植后一種罕見但潛在的嚴重感染，主要病原體是在熱帶國家最普遍的糞圓線蟲，當人類接觸到被線蟲幼蟲污染的土壤時，這些幼蟲會穿透皮膚進入淋巴系統，引發感染。對LTR來說，感染這種微生物會使潛在的危及生命的腸道細菌易位[38]，引發機會性感染。豬帶絳蟲可對免疫缺陷患者造成危及生命的疾病。人類通過食用未煮熟的含有囊尾蚴的豬肉而感染腸道，隨后感染可擴散至中樞神經系統，稱為神經囊蟲病，其表現為癲癇發作或因阻塞引起的顱內壓增高[39]。
3 預防和治療
肺移植術后感染有較高的發生率和死亡率，感染的防治非常重要。感染的預防主要是減少病原菌的來源、降低感染風險以及藥物預防。手術前應開始使用抗生素，并持續至少2～5 d。由于移植后早期肺炎的高發生率，故無論病原菌是來自受體、供體或醫院，術后都應預防性使用廣譜抗生素。移植后的預防措施因移植中心而異，但通常包括第三代頭孢菌素和萬古霉素，或根據供體和受體標本培養的結果制定方案，一般情況下根據臨床表現進行7～10 d的抗感染預防。對于移植前有定植史的受者，預防性抗生素治療應延長至14 d。在大多數肺移植中心，治療感染時會經驗性使用覆蓋革蘭陽性和革蘭陰性病原體的廣譜抗生素，持續時間在8～14 d，且痰培養或肺泡灌洗液培養呈陰性[40]。在有耐藥微生物的情況下，也可在治療方案中加入吸入性氨基糖苷類抗生素。對于有化膿性肺部疾病和已知感染或定植史的患者，圍手術期應根據既往的培養結果和藥物敏感性進行有針對性的治療，通常需要延長治療時間。對于接受單肺移植的患者，應根據自體肺培養結果制定治療方案。同時，應跟蹤受者血、痰和支氣管肺泡灌洗培養的結果，根據需要調整抗菌藥物的覆蓋范圍。
一些潛在病毒的感染屬于機會性感染，免疫功能正常的人群可能不會發病，而對于免疫力低下的患者，潛在病原體會再燃，所有患者在圍手術期都應開始預防機會性感染。美國移植學會建議根據供體和受體血清狀態引起的感染風險決定是否進行CMV預防。對于CMV中高危風險的受體，推薦使用抗病毒藥物治療至少6～12個月，治療時間由風險等級決定[41]。國際共識指南列出了纈更昔洛韋和更昔洛韋（口服或靜脈滴注）可作為預防CMV疾病的抗病毒藥物。CMV高免疫球蛋白也可用于高危患者的預防，但其益處目前尚不清楚。CMV的二級預防是有爭議的，不同的移植中心方案不同。接受CMV預防的患者不需要進行HSV或 VZV的預防，但對于接受血清學陽性供體的受者，如果沒有CMV的抗病毒治療，移植后應考慮進行HSV或VZV預防，但預防的持續時間尚未確定，某些移植中心會進行終身預防[42]。過去治療CMV疾病使用膦甲酸，但是由于其腎臟毒性及與環孢素聯合使用會增加腎臟毒性而棄用。目前的指南推薦使用纈更昔洛韋，每日2次口服或靜脈滴注治療非嚴重性CMV疾病。由于纈更昔洛韋在重癥或危及生命的疾病中沒有有效的數據，因此靜脈滴注更昔洛韋仍是治療的金標準措施，治療應持續至少2周，最好每隔一周進行一次病毒監測，直至連續兩次病毒根除[26]。
肺移植后由于受者的免疫能力降低，如淋巴系統損傷、去神經損傷、咳痰能力減弱和呼吸道纖毛清除作用減弱以及高強度的免疫抑制，更容易發生真菌感染，由于缺乏完善的相關指南[43]，各移植中心的預防策略各不相同，通常在移植后的幾個月內給予抗真菌預防。基于美國傳染病協會發布的2016年和2019年指南，推薦棘白菌素作為初始治療，如果患者臨床表現未好轉且病原體是唑類敏感的，則過渡到唑類藥物。三唑類藥物是目前抗真菌治療的首選藥物，如伏立康唑、伊曲康唑、艾莎康唑，以及新一代三唑類抗真菌藥物—泊沙康唑，其在侵襲性真菌病的預防與治療方面效果顯著，其抗菌譜廣、抗菌作用強、耐受性好，因而受到廣泛關注[44]。對于肝功能不全的患者，應避免使用唑類藥物，兩性霉素B脂質體通常是其首選的治療方案。
4 小結
肺移植技術目前相對成熟，在手術技術、免疫抑制和術后康復方面取得了一些進展，但肺部感染仍然是導致患者移植后死亡的一個重要原因，對術后長期生存仍然有較大影響。肺移植術后最常見的感染病原菌依次是細菌、病毒、真菌。本文對肺移植術后肺部感染的相關情況進行總結，希望能引起醫生的重視，盡早發現患者存在的感染類型及潛在感染類型，做到早診斷、早干預、早治療，降低死亡率。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
