引用本文： 廖霞, 羅鳳鳴. 高原人群肺動脈高壓與血紅蛋白濃度的相關研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(3): 225-228. doi: 10.7507/1671-6205.202201028 復制
高原環境中存在低氧、低氣壓、強紫外線等諸多易致病因素，長期生活于高海拔地區的久居和世居高原人群中有一類因機體對高原喪失適應的臨床病癥十分常見，并且嚴重影響公共健康，其特征表現為過度的紅細胞增多和顯著的肺動脈高壓。機體在適應高海拔環境生活過程中會隨海拔高度和逗留時間而發生循環血紅蛋白（hemoglobin，Hb）濃度的增加，這類病癥轉至低海拔處可好轉，如果再返高原則病情復發、加重[1-5]。
1 慢性高原病與高原肺動脈高壓的歷史
慢性高原病（chronic mountain sickness，CMS），又名 Monge 病，歷史曾用名又為高原紅細胞（過多）增生癥，對其最早的研究始于1925年，秘魯學者 Carlos Monge Medrano 報告了第 1 例“高原紅細胞增多綜合征”，于 1942 年其又被命名為“慢性高山病”。在中國，吳天一[6]于 1979 年首次正式報告了青藏高原的 82 例高原紅細胞增多癥。但是，關于慢性高原病的認識和診斷標準卻在國際上長期存在廣泛的爭論和分歧。秘魯和瑞士學者在對安第斯山慢性高原病的觀察后認為，高加索人和艾馬拉人對低氧的循環適應具有動脈血氧不足、肺血管收縮、肺血管重塑和紅細胞增多的特征[7]。在艾馬拉，Hb 水平升高，肺容量增加以及免受過度缺氧性肺血管收縮的保護被認為是一種理想的高原適應模式。吳天一[8]則通過對青海藏族人群多項研究發現，慢性高原病是久居和世居高原者生活在高原而喪失適應的臨床綜合征，臨床特征表現為過度的紅細胞增多、顯著的肺動脈高壓及嚴重的低氧血癥，轉至海拔低處病狀好轉；且認為慢性高原病不包括肺動脈高壓就不是一個完整的疾病綜合征。2002 年，在西班牙巴塞羅那舉行的第 5 次世界高原醫學會議初步認可了我國學者的觀點，認為慢性高原病臨床上明確地分為兩個類型，即紅細胞增多型和肺動脈高壓型，其病理生理涉及通氣、血液功能及心血管等多方面。2004 年，在中國青海進行的第 6 次國際高原醫學會議制定并公布了“慢性高原病青海診斷標準”（簡稱“青海標準”），終于達成了慢性高原病統一命名及診斷標準國際專家共識，并于 2005 年 6 月正式發布[9]。在“青海標準”中，將以往廣義的慢性高原病分為慢性高原病（或稱 Monge 氏病）和高原肺動脈高壓（high altitude pulmonary hypertension，HAPH）兩種類別進行命名，前者正式定義為長期生活在海拔 2500 m 以上高原的世居者或移居者，對高原低氧環境逐漸失去習服而導致的臨床綜合征，主要表現為紅細胞增多（女性 Hb≥190 g/L，男性 Hb≥210 g/L），并依據“青海慢性高原病記分系統（Qinghai CMS Score）”按呼吸困難、睡眠障礙、發紺、靜脈擴張、局部感覺異常、頭痛、耳鳴等臨床癥狀和 Hb 值計分進行量化診斷，病例有無肺動脈高壓為非必需的診斷條件；而后者則定義為生活在海拔 2500 m 以上地區的成人和兒童，有對高原環境不適應的臨床癥狀，主要表現為平均肺動脈壓（pulmonary artery pressure，PAP）>30 mm Hg 或肺動脈收縮壓>50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），右心室肥大，有中度低氧血癥，但無紅細胞增多癥（女性 Hb<190 g/L，男性 Hb<210 g/L）。可是因一些專家對診斷標準中 PAP 的參數標準數值偏高，容易造成假陰性，這一 PAP 標準僅作試行，建議也可繼續延用既往關于高原心臟病的標準，尚無定論。所以，部分學者還繼續以高原性心臟病等同于 HAPH。
2 HAPH 病理生理機制相關的研究發現
HAPH 是發病限于高原地區人群的一種特殊疾病，多數學者認為高原缺氧的環境是重要的致病因素，而現行肺動脈高壓分類指南依據其臨床特征也將其歸屬于第三類，即肺部疾病和（或）低氧所致肺動脈高壓[10]。缺氧會改變肺動脈內皮細胞的活性，利于促血管收縮物質的產生，還會引起離子通道活性的改變及促進平滑肌細胞的增殖并抑制其凋亡。缺氧過程當中，調節血管收縮和舒張的體液因子形成復雜的網絡，作用于信號通路、離子通道、線粒體、基因表達等方面。而血管舒縮因子平衡失調與與血管內皮細胞損傷、血管內皮功能紊亂密切相關，為低氧介導的肺血管阻力升高的重要原因。
在肺血管舒張調節方面，內皮細胞生成的一氧化氮（nitric oxide，NO）是重要的舒血管因子，L-精氨酸為其前體物質，在內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）及輔助因子的作用下生成，通過促進生成環磷酸鳥苷發揮舒張血管、抑制血管平滑肌細胞增殖和抑制血小板聚積的作用。不對稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethyl arginine，ADMA）通過競爭性結合的方式，與 L-精氨酸爭奪 eNOS 從而抑制 NO 的生成。肺動脈升高和內源性 NO 呈負相關，低氧可以直接使 eNOS 的表達降低，活性被抑制，致使 NO 在低氧性肺動脈高壓形成的過程中合成受損[11]。低氧環境中，二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶（dimethyl arginine dimethyl amino hydrolase，DDAH）作為 ADMA 的內源性水解酶表達減少，也會導致 ADMA 水解增多和 NO 合成減少，從而導致肺動脈高壓的產生。Mizuno 等[12]發現高原適應的牦牛其較低的 PAP 可能就是通過 ADMA-DDAH 通路和增加 eNOS 酶表達，從而導致 NO 的產生增加所致。有觀點也認為，盡管低氧環境中 eNOS 輔助因子（如四氫生物蝶呤）活性增強及其表達增加，但是高原喪失適應者體內 NO 利用度低，所以長期缺氧可能會導致肺動脈高壓。在一些急慢性肺動脈高壓人群的研究中也觀察到了血漿中 NO 濃度和 eNOS 活力的改變[13]。另外，內皮細胞釋放的前列環素（prostaglandin I2，PGI2）、內皮源性血管舒張因子也具有舒張血管和抑制平滑肌細胞增殖的作用。
在參與缺氧性肺血管收縮調節方面存在一系列的血管收縮因子，如內皮素-1（endothelin-1，ET-1）、5-羥色胺、血管緊張素Ⅱ、白細胞三烯、血小板活化因子以及內皮細胞衍生收縮因子等，分別經過內皮素途徑、NO 途徑、前列環素途徑等作用于肺動脈平滑肌細胞。其中，ET-1 是重要的血管收縮因子，主要由內皮細胞產生，具有促進血管收縮、垂體激素及心房利鈉肽釋放、醛固酮生物合成及多種細胞（肺動脈平滑肌細胞、成纖維細胞等）的增生和肥大等多種生物學效應。ET-1 水平升高被作為肺動脈高壓長期隨訪臨床惡化的獨立預測因子。NO 與 ET-1 在生理情況下存在負反饋調節，ET-1 和 PGI2?NO 之間在血管平滑肌細胞和肺成纖維細胞合成生物學效應上存在著拮抗作用?崔建華等[14]檢測了海拔 3700 m 和 5380 m 兩個海拔高度移居半年和 1 年的健康青年血漿中 NO 和 ET-1 水平的變化，結果表明 NO 的降低和 ET-1 的增加會隨著海拔越高、移居時間越長而變化越大?缺氧使內皮細胞釋放出大量的 ET-1，并伴隨著 PAP 的升高?Lai 等[15]的研究發現機體內 ET-1 和 NO 水平的失衡是導致低氧性肺動脈高壓發生的重要因素。近年來，越來越多的研究顯示內皮素受體拮抗藥用于治療 HAPH 有良好的療效[16]。
近年的研究發現缺氧誘導因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）和微 RNA（microRNA，miRNA）是缺氧導致肺血管平滑肌細胞異常增殖的重要調控因子，二者之間聯系緊密。HIF-1 作為標志性分子，在機體缺氧過程中通過調節相關基因的表達，誘發組織細胞的耐氧適應性反應，從而參與新生血管生成、紅細胞生成、抗細胞凋亡等過程，其致病機制在 HAPH 及高原性肺水腫人群中得到了證實[17]。miRNA 受到 HIF-1 的直接調控，miR-1260b、miR-629、miR-21、miR-17 等 miRNA 在缺氧誘導下表達水平變異，可通過不同的通路實現缺氧對肺血管重構的影響[18]。
3 高原人群肺動脈高壓流行病學特點
大量的流行病學研究發現肺動脈高壓在久居高原人群中十分常見[19]。一項關于高海拔人群 PAP 的薈萃分析將 2000 年—2015 年間以英語或西班牙語發表的有關超聲心動圖估計 PAP 進行分析，納入總共 834 位高海拔參與者，通過超聲心動圖獲得的平均 PAP 為 17.53 mm Hg（95% 可信區間 16.74～18.39 mm Hg），其中有 200 名是平均 PAP 為 15.8 mm Hg 的兒童[20]。這項研究顯示，在高海拔（25.3 mm Hg，95% 可信區間為 24.0～26.7 mm Hg）時，平均 PAP（右心室向右心房壓力梯度）的組合明顯比低海拔（18.4 mm Hg，95% 可信區間 17.1～19.7 mm Hg）時高（P<0.001）。另一項關于中國四川省原住民（成人）高海拔肺動脈高壓的患病率和危險因素的調查發現，在 1129 名受試者中有 183 名平均 PAP>25 mm Hg，對應于 16.2% 的肺動脈高壓患病率，并推論 Hb 水平和代謝綜合征為 HAPH 的爭議性因素[21]。這些理論也在一項對居住在海拔 3000～4200 m 的 Spiti Valley 永久居民進行了橫斷面調查研究中得到印證，該研究發現居住高度并未與 HAPH 顯著相關，而年齡增長、Hb 濃度增高和低氧血癥是獨立的誘發因素[22]。Maggiorini 等[23]也發現漢族和安第斯族個體的 Hb 水平與 PAP 之間存在顯著相關性。但 HAPH 目前尚缺乏充足的流行病學資料和明確的論證研究[24]。
4 Hb 與肺動脈高壓的相關性研究
正常生理狀態下，幾乎所有的 Hb 都包含在循環紅細胞中。而紅細胞與肺動脈高壓成因的關系卻是在血管粥樣硬化性疾病、溶血性疾病的研究中更多地得到一些證實，而鮮少有針對高原人群的研究。對動脈粥樣硬化病理生理的研究發現血管的顯微出血是晚期斑塊的標志和災難性臨床事件（如心肌梗死、腦卒中等）的預測因子[25]；而沉積于微出血區域物質中，Hb 是含量最豐富和最具生物活性的化合物，其潛在影響是多種多樣[26]。細胞外高濃度的 Hb 和血紅素（在毫摩爾范圍內）會影響細胞活力、激活狀態和分化。James 等[27]發現血紅素通過 MKK3/p38MAPK 軸誘導內皮屏障功能障礙；游離血紅素還可通過氧化低密度脂蛋白等脂質轉化為促炎和細胞毒性物質；Hb 衍生的血紅素和珠蛋白降解產物可能充當促炎介質刺激趨化因子［例如白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）］表達，從而對內皮細胞和血管平滑肌細胞產生細胞毒性影響。
在研究鐮狀細胞病等溶血性疾病發病和研發血液替代品治療研究中，Ashouri 等[28]和 Zhang 等[29]進一步發現作為 Hb 四聚體的重要構成部分血紅蛋白 α（erythrocyte α，Hb α）是肺血管內皮細胞的 NO 清除劑，Hb α 通過血紅素亞鐵復合物結合 NO，將 NO 還原成不具備舒張活性的硝酸鹽。這種對 NO 的消耗導致血管收縮和內皮功能障礙，因此 Hb α 和 eNOS 結合被認為是導致肺動脈高壓的重要過程。Buehler 等[30]在某些動物模型在暴露于無細胞 Hb 或 Hb 氧載體幾秒鐘內就觀察到明顯的全身性反應和肺高血壓反應。Pan 等[31]和 Parikh 等[32]還發現多種高原動物和人患有肺動脈高壓時肺內皮中 Hb α 的表達增加。
觸珠蛋白（haptoglobin，Hp）和 CD163 是對 Hb 毒性以及能夠在體內解毒細胞外 Hb 的生理 Hb 清除劑。Hp 存在對 Hb 釋放的抑制作用和對血紅素的螯合作用，外周血單核細胞和巨噬細胞細胞群通過 CD163 清道夫受體清除血紅蛋白–觸珠蛋白復合物，而 IL-10 在該系統中介導了自分泌反饋機制[33]。Hp 通過 TGF-β1-ALK1-Smad1/5-PlGF/VEGFR-1-VEGF-A/VEGFR-2 信號傳導途徑在血管生成（即血管形成肺細胞遷移和內皮發芽）中起作用；Hp 可上調血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體（分別為 VEGFR-1 和 VEGFR-2）和胎盤生長因子的表達[34]。同時，對高原動物的研究還發現 VEGF 可受 HIF-1 α 正向調控，促進內皮細胞增殖和新生血管形成[35]。
既往研究發現，機體適應高海拔期間，血液中的 Hb 濃度會根據海拔高度和逗留時間而增加 20%～50%，同時 Hp、膽紅素和鐵蛋白增加，推測可能發生血管內溶血[36]。而這種改變，極有可能是久居高原人群個體的 Hb 水平與 PAP 之間存在顯著相關性的重要原因[37]。近年有關于高海拔地區（4100 m）不同健康人群微循環特征及其體液因子的變化研究發現，ET-1、VEGF、NO 等肺動脈高壓相關生物標志物與紅細胞濃度密切相關[38-39]。更有研究者觀察到缺氧性肺血管收縮會受到暴露持續時間和主要血細胞比容水平的影響。在安第斯族人中，血液稀釋降低了肺血管阻力（主效應 P=0.029），突出了缺氧暴露時間域之間的差異[40]。
綜上所述，人類歷史上對居住高原人群機體發生肺動脈高壓與 Hb 濃度的關系探索、爭論由來已久，而作為嚴重影響高原地區公共健康一類特殊疾病，無論是顯著的肺動脈高壓，還是過度的紅細胞增多，這兩個特征性表現在久居、世居高原人群中都十分常見。近年來 Hb 與肺動脈高壓成因的研究在其他領域有了顯著進展，研究發現涉及 Hb α、NO、Hp、CD163 等關鍵因子介導的內皮穩態失衡、血管內溶血及血管損傷、重塑等，但鮮少有針對高原人群的上述研究。進一步探索上述關鍵因子與高原人群肺動脈高壓發病機制的關系，有助于深入了解慢性高原疾病，具有廣泛的社會效益。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
高原環境中存在低氧、低氣壓、強紫外線等諸多易致病因素，長期生活于高海拔地區的久居和世居高原人群中有一類因機體對高原喪失適應的臨床病癥十分常見，并且嚴重影響公共健康，其特征表現為過度的紅細胞增多和顯著的肺動脈高壓。機體在適應高海拔環境生活過程中會隨海拔高度和逗留時間而發生循環血紅蛋白（hemoglobin，Hb）濃度的增加，這類病癥轉至低海拔處可好轉，如果再返高原則病情復發、加重[1-5]。
1 慢性高原病與高原肺動脈高壓的歷史
慢性高原病（chronic mountain sickness，CMS），又名 Monge 病，歷史曾用名又為高原紅細胞（過多）增生癥，對其最早的研究始于1925年，秘魯學者 Carlos Monge Medrano 報告了第 1 例“高原紅細胞增多綜合征”，于 1942 年其又被命名為“慢性高山病”。在中國，吳天一[6]于 1979 年首次正式報告了青藏高原的 82 例高原紅細胞增多癥。但是，關于慢性高原病的認識和診斷標準卻在國際上長期存在廣泛的爭論和分歧。秘魯和瑞士學者在對安第斯山慢性高原病的觀察后認為，高加索人和艾馬拉人對低氧的循環適應具有動脈血氧不足、肺血管收縮、肺血管重塑和紅細胞增多的特征[7]。在艾馬拉，Hb 水平升高，肺容量增加以及免受過度缺氧性肺血管收縮的保護被認為是一種理想的高原適應模式。吳天一[8]則通過對青海藏族人群多項研究發現，慢性高原病是久居和世居高原者生活在高原而喪失適應的臨床綜合征，臨床特征表現為過度的紅細胞增多、顯著的肺動脈高壓及嚴重的低氧血癥，轉至海拔低處病狀好轉；且認為慢性高原病不包括肺動脈高壓就不是一個完整的疾病綜合征。2002 年，在西班牙巴塞羅那舉行的第 5 次世界高原醫學會議初步認可了我國學者的觀點，認為慢性高原病臨床上明確地分為兩個類型，即紅細胞增多型和肺動脈高壓型，其病理生理涉及通氣、血液功能及心血管等多方面。2004 年，在中國青海進行的第 6 次國際高原醫學會議制定并公布了“慢性高原病青海診斷標準”（簡稱“青海標準”），終于達成了慢性高原病統一命名及診斷標準國際專家共識，并于 2005 年 6 月正式發布[9]。在“青海標準”中，將以往廣義的慢性高原病分為慢性高原病（或稱 Monge 氏病）和高原肺動脈高壓（high altitude pulmonary hypertension，HAPH）兩種類別進行命名，前者正式定義為長期生活在海拔 2500 m 以上高原的世居者或移居者，對高原低氧環境逐漸失去習服而導致的臨床綜合征，主要表現為紅細胞增多（女性 Hb≥190 g/L，男性 Hb≥210 g/L），并依據“青海慢性高原病記分系統（Qinghai CMS Score）”按呼吸困難、睡眠障礙、發紺、靜脈擴張、局部感覺異常、頭痛、耳鳴等臨床癥狀和 Hb 值計分進行量化診斷，病例有無肺動脈高壓為非必需的診斷條件；而后者則定義為生活在海拔 2500 m 以上地區的成人和兒童，有對高原環境不適應的臨床癥狀，主要表現為平均肺動脈壓（pulmonary artery pressure，PAP）>30 mm Hg 或肺動脈收縮壓>50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），右心室肥大，有中度低氧血癥，但無紅細胞增多癥（女性 Hb<190 g/L，男性 Hb<210 g/L）。可是因一些專家對診斷標準中 PAP 的參數標準數值偏高，容易造成假陰性，這一 PAP 標準僅作試行，建議也可繼續延用既往關于高原心臟病的標準，尚無定論。所以，部分學者還繼續以高原性心臟病等同于 HAPH。
2 HAPH 病理生理機制相關的研究發現
HAPH 是發病限于高原地區人群的一種特殊疾病，多數學者認為高原缺氧的環境是重要的致病因素，而現行肺動脈高壓分類指南依據其臨床特征也將其歸屬于第三類，即肺部疾病和（或）低氧所致肺動脈高壓[10]。缺氧會改變肺動脈內皮細胞的活性，利于促血管收縮物質的產生，還會引起離子通道活性的改變及促進平滑肌細胞的增殖并抑制其凋亡。缺氧過程當中，調節血管收縮和舒張的體液因子形成復雜的網絡，作用于信號通路、離子通道、線粒體、基因表達等方面。而血管舒縮因子平衡失調與與血管內皮細胞損傷、血管內皮功能紊亂密切相關，為低氧介導的肺血管阻力升高的重要原因。
在肺血管舒張調節方面，內皮細胞生成的一氧化氮（nitric oxide，NO）是重要的舒血管因子，L-精氨酸為其前體物質，在內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）及輔助因子的作用下生成，通過促進生成環磷酸鳥苷發揮舒張血管、抑制血管平滑肌細胞增殖和抑制血小板聚積的作用。不對稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethyl arginine，ADMA）通過競爭性結合的方式，與 L-精氨酸爭奪 eNOS 從而抑制 NO 的生成。肺動脈升高和內源性 NO 呈負相關，低氧可以直接使 eNOS 的表達降低，活性被抑制，致使 NO 在低氧性肺動脈高壓形成的過程中合成受損[11]。低氧環境中，二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶（dimethyl arginine dimethyl amino hydrolase，DDAH）作為 ADMA 的內源性水解酶表達減少，也會導致 ADMA 水解增多和 NO 合成減少，從而導致肺動脈高壓的產生。Mizuno 等[12]發現高原適應的牦牛其較低的 PAP 可能就是通過 ADMA-DDAH 通路和增加 eNOS 酶表達，從而導致 NO 的產生增加所致。有觀點也認為，盡管低氧環境中 eNOS 輔助因子（如四氫生物蝶呤）活性增強及其表達增加，但是高原喪失適應者體內 NO 利用度低，所以長期缺氧可能會導致肺動脈高壓。在一些急慢性肺動脈高壓人群的研究中也觀察到了血漿中 NO 濃度和 eNOS 活力的改變[13]。另外，內皮細胞釋放的前列環素（prostaglandin I2，PGI2）、內皮源性血管舒張因子也具有舒張血管和抑制平滑肌細胞增殖的作用。
在參與缺氧性肺血管收縮調節方面存在一系列的血管收縮因子，如內皮素-1（endothelin-1，ET-1）、5-羥色胺、血管緊張素Ⅱ、白細胞三烯、血小板活化因子以及內皮細胞衍生收縮因子等，分別經過內皮素途徑、NO 途徑、前列環素途徑等作用于肺動脈平滑肌細胞。其中，ET-1 是重要的血管收縮因子，主要由內皮細胞產生，具有促進血管收縮、垂體激素及心房利鈉肽釋放、醛固酮生物合成及多種細胞（肺動脈平滑肌細胞、成纖維細胞等）的增生和肥大等多種生物學效應。ET-1 水平升高被作為肺動脈高壓長期隨訪臨床惡化的獨立預測因子。NO 與 ET-1 在生理情況下存在負反饋調節，ET-1 和 PGI2?NO 之間在血管平滑肌細胞和肺成纖維細胞合成生物學效應上存在著拮抗作用?崔建華等[14]檢測了海拔 3700 m 和 5380 m 兩個海拔高度移居半年和 1 年的健康青年血漿中 NO 和 ET-1 水平的變化，結果表明 NO 的降低和 ET-1 的增加會隨著海拔越高、移居時間越長而變化越大?缺氧使內皮細胞釋放出大量的 ET-1，并伴隨著 PAP 的升高?Lai 等[15]的研究發現機體內 ET-1 和 NO 水平的失衡是導致低氧性肺動脈高壓發生的重要因素。近年來，越來越多的研究顯示內皮素受體拮抗藥用于治療 HAPH 有良好的療效[16]。
近年的研究發現缺氧誘導因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）和微 RNA（microRNA，miRNA）是缺氧導致肺血管平滑肌細胞異常增殖的重要調控因子，二者之間聯系緊密。HIF-1 作為標志性分子，在機體缺氧過程中通過調節相關基因的表達，誘發組織細胞的耐氧適應性反應，從而參與新生血管生成、紅細胞生成、抗細胞凋亡等過程，其致病機制在 HAPH 及高原性肺水腫人群中得到了證實[17]。miRNA 受到 HIF-1 的直接調控，miR-1260b、miR-629、miR-21、miR-17 等 miRNA 在缺氧誘導下表達水平變異，可通過不同的通路實現缺氧對肺血管重構的影響[18]。
3 高原人群肺動脈高壓流行病學特點
大量的流行病學研究發現肺動脈高壓在久居高原人群中十分常見[19]。一項關于高海拔人群 PAP 的薈萃分析將 2000 年—2015 年間以英語或西班牙語發表的有關超聲心動圖估計 PAP 進行分析，納入總共 834 位高海拔參與者，通過超聲心動圖獲得的平均 PAP 為 17.53 mm Hg（95% 可信區間 16.74～18.39 mm Hg），其中有 200 名是平均 PAP 為 15.8 mm Hg 的兒童[20]。這項研究顯示，在高海拔（25.3 mm Hg，95% 可信區間為 24.0～26.7 mm Hg）時，平均 PAP（右心室向右心房壓力梯度）的組合明顯比低海拔（18.4 mm Hg，95% 可信區間 17.1～19.7 mm Hg）時高（P<0.001）。另一項關于中國四川省原住民（成人）高海拔肺動脈高壓的患病率和危險因素的調查發現，在 1129 名受試者中有 183 名平均 PAP>25 mm Hg，對應于 16.2% 的肺動脈高壓患病率，并推論 Hb 水平和代謝綜合征為 HAPH 的爭議性因素[21]。這些理論也在一項對居住在海拔 3000～4200 m 的 Spiti Valley 永久居民進行了橫斷面調查研究中得到印證，該研究發現居住高度并未與 HAPH 顯著相關，而年齡增長、Hb 濃度增高和低氧血癥是獨立的誘發因素[22]。Maggiorini 等[23]也發現漢族和安第斯族個體的 Hb 水平與 PAP 之間存在顯著相關性。但 HAPH 目前尚缺乏充足的流行病學資料和明確的論證研究[24]。
4 Hb 與肺動脈高壓的相關性研究
正常生理狀態下，幾乎所有的 Hb 都包含在循環紅細胞中。而紅細胞與肺動脈高壓成因的關系卻是在血管粥樣硬化性疾病、溶血性疾病的研究中更多地得到一些證實，而鮮少有針對高原人群的研究。對動脈粥樣硬化病理生理的研究發現血管的顯微出血是晚期斑塊的標志和災難性臨床事件（如心肌梗死、腦卒中等）的預測因子[25]；而沉積于微出血區域物質中，Hb 是含量最豐富和最具生物活性的化合物，其潛在影響是多種多樣[26]。細胞外高濃度的 Hb 和血紅素（在毫摩爾范圍內）會影響細胞活力、激活狀態和分化。James 等[27]發現血紅素通過 MKK3/p38MAPK 軸誘導內皮屏障功能障礙；游離血紅素還可通過氧化低密度脂蛋白等脂質轉化為促炎和細胞毒性物質；Hb 衍生的血紅素和珠蛋白降解產物可能充當促炎介質刺激趨化因子［例如白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）］表達，從而對內皮細胞和血管平滑肌細胞產生細胞毒性影響。
在研究鐮狀細胞病等溶血性疾病發病和研發血液替代品治療研究中，Ashouri 等[28]和 Zhang 等[29]進一步發現作為 Hb 四聚體的重要構成部分血紅蛋白 α（erythrocyte α，Hb α）是肺血管內皮細胞的 NO 清除劑，Hb α 通過血紅素亞鐵復合物結合 NO，將 NO 還原成不具備舒張活性的硝酸鹽。這種對 NO 的消耗導致血管收縮和內皮功能障礙，因此 Hb α 和 eNOS 結合被認為是導致肺動脈高壓的重要過程。Buehler 等[30]在某些動物模型在暴露于無細胞 Hb 或 Hb 氧載體幾秒鐘內就觀察到明顯的全身性反應和肺高血壓反應。Pan 等[31]和 Parikh 等[32]還發現多種高原動物和人患有肺動脈高壓時肺內皮中 Hb α 的表達增加。
觸珠蛋白（haptoglobin，Hp）和 CD163 是對 Hb 毒性以及能夠在體內解毒細胞外 Hb 的生理 Hb 清除劑。Hp 存在對 Hb 釋放的抑制作用和對血紅素的螯合作用，外周血單核細胞和巨噬細胞細胞群通過 CD163 清道夫受體清除血紅蛋白–觸珠蛋白復合物，而 IL-10 在該系統中介導了自分泌反饋機制[33]。Hp 通過 TGF-β1-ALK1-Smad1/5-PlGF/VEGFR-1-VEGF-A/VEGFR-2 信號傳導途徑在血管生成（即血管形成肺細胞遷移和內皮發芽）中起作用；Hp 可上調血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體（分別為 VEGFR-1 和 VEGFR-2）和胎盤生長因子的表達[34]。同時，對高原動物的研究還發現 VEGF 可受 HIF-1 α 正向調控，促進內皮細胞增殖和新生血管形成[35]。
既往研究發現，機體適應高海拔期間，血液中的 Hb 濃度會根據海拔高度和逗留時間而增加 20%～50%，同時 Hp、膽紅素和鐵蛋白增加，推測可能發生血管內溶血[36]。而這種改變，極有可能是久居高原人群個體的 Hb 水平與 PAP 之間存在顯著相關性的重要原因[37]。近年有關于高海拔地區（4100 m）不同健康人群微循環特征及其體液因子的變化研究發現，ET-1、VEGF、NO 等肺動脈高壓相關生物標志物與紅細胞濃度密切相關[38-39]。更有研究者觀察到缺氧性肺血管收縮會受到暴露持續時間和主要血細胞比容水平的影響。在安第斯族人中，血液稀釋降低了肺血管阻力（主效應 P=0.029），突出了缺氧暴露時間域之間的差異[40]。
綜上所述，人類歷史上對居住高原人群機體發生肺動脈高壓與 Hb 濃度的關系探索、爭論由來已久，而作為嚴重影響高原地區公共健康一類特殊疾病，無論是顯著的肺動脈高壓，還是過度的紅細胞增多，這兩個特征性表現在久居、世居高原人群中都十分常見。近年來 Hb 與肺動脈高壓成因的研究在其他領域有了顯著進展，研究發現涉及 Hb α、NO、Hp、CD163 等關鍵因子介導的內皮穩態失衡、血管內溶血及血管損傷、重塑等，但鮮少有針對高原人群的上述研究。進一步探索上述關鍵因子與高原人群肺動脈高壓發病機制的關系，有助于深入了解慢性高原疾病，具有廣泛的社會效益。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。