引用本文： 張利, 邱忠民. 咳嗽變異性哮喘的爭議問題. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(9): 609-612. doi: 10.7507/1671-6205.202108047 復制
咳嗽變異型哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種特殊類型的哮喘，也是慢性咳嗽的最常見病因[1]。流行病學顯示，CVA 在中國和其他東亞國家為慢性咳嗽的第一位病因（32%～34%）[2-3]，而在歐美則僅次于上氣道咳嗽綜合征位居慢性咳嗽病因的第二位（24%～32%）[4]。因此，CVA 得到了呼吸內科醫師的重視，其診治也已成為各國咳嗽和哮喘診治指南的重要描述內容。
CVA 與典型哮喘既有聯系又有區別。CVA 有嗜酸性粒細胞性氣道炎癥、氣道高反應性和氣道重構等典型哮喘的病理生理特征，但沒有典型哮喘的發作性呼吸困難癥狀，多數患者也不表現出明顯的可逆性氣道阻塞[5-6]。盡管 CVA 的管理日趨規范，但如何認識和診治 CVA 仍存在爭議。
1 咳嗽為 CVA 的唯一癥狀嗎
一般認為，CVA 首先由 Corrao 等[7]發現。1979 年他們報告了 6 例以慢性咳嗽為唯一癥狀，不伴有喘息和呼吸困難，體檢兩肺無哮鳴音，支氣管舒張劑治療后癥狀緩解或消失，但存在氣道高反應性的患者[7]。此后，O'Connell 等[8]正式提出了 CVA 的名稱并延用至今，并觸發了 CVA 的研究和認識過程。不過，有些專家認為 CVA 的概念形成可以追溯到更早。早在 1972 年 Glauser 等 [9]研究了 5 例哮喘患者，咳嗽是突出的癥狀，但也伴有不同程度的喘息，除 1 例患者外研究階段肺部均不能聞及哮鳴音，并將這種以咳嗽為主要癥狀的哮喘稱之為變異型哮喘（variant asthma）。隨后 1975 年 McFadden [10]也報道了 7 例以咳嗽為唯一癥狀的哮喘患者，這些患者有間斷喘息史，但就診時咳嗽為唯一癥狀，體檢肺部也未見異常，肺功能除明顯的阻塞性通氣功能障礙外，還表現為突出的中心氣道狹窄，異丙腎上腺素能明顯緩解咳嗽癥狀和改善肺功能，與另一組以勞力性呼吸困難為主要表現的哮喘患者肺功能表現為外周氣道狹窄明顯不同。他們認為前一組患者的咳嗽是由于中心氣道的阻塞所致[10]。因此，CVA 的最早發現者是誰取決于如何定義 CVA。日本咳嗽診治指南將 CVA 定義為以咳嗽為唯一癥狀的特殊類型哮喘，承認 Corrao 等為 CVA 概念的最早描述者，而認為 Glauser 和 McFadden 等報道的病例雖有突出的咳嗽癥狀，但伴有喘息和呼吸困難癥狀，肺部可能聞及哮鳴音，應該屬于以咳嗽為主的哮喘（cough predominant asthma）的范疇[11]。我國咳嗽診治指南和世界大多數咳嗽診治指南一樣，將 CVA 定義為以咳嗽為唯一或者主要癥狀的特殊類型哮喘混合體，并沒有將兩者進行區分，概念混合使用，認同 Glauser 為 CVA 概念的首先提出者[1, 12]。我國的定義不強調以咳嗽為唯一癥狀或主要癥狀 CVA 之間治療和臨床結局的可能差別，方便臨床使用，但也可能不如日本咳嗽指南描述的 CVA 那樣精細。
咳嗽容易識別并能客觀測定，而喘息則可以通過描述和肺部聽診確定，因此患者對咳嗽和喘息的認知往往成為 CVA 診斷的主要臨床依據。但有些患者不能準確描述喘息癥狀，會把活動后氣促、持續咳嗽導致患者體力消耗和肺通氣暫時停頓引起的胸悶或者輕微氣急當作喘息，也有些患者因咳嗽癥狀劇烈而傾注過多的關注，忽略了居于相對次要地位的喘息癥狀或者出現的細微喘鳴音，可能造成 CVA 和典型哮喘之間的混淆。再則，喘息往往具有間隙性發作的特點，在休息或者夜間睡眠狀態下出現的輕微喘息往往不被人注意，形成 CVA 以咳嗽為唯一癥狀的假象。因此，即使 CVA 患者描述慢性咳嗽為唯一癥狀，也不能完全排除不被感知的喘息可能。日本 Enseki 等[13]用呼吸音分析儀記錄并分析了 9 例無喘息癥狀、肺部聽診無哮鳴音 CVA 患兒的肺部呼吸音，發現 7 例 CVA 患兒顯現出類似喘鳴音的音譜，吸入 β2 腎上腺素受體激動劑后喘鳴音譜改變幾乎完全消失。因此，以咳嗽為唯一癥狀 CVA 可能存在人耳無法聞及的喘鳴樣聲音以及輕微的可逆性氣道阻塞，在一定程度上支持 CVA 患者喘息閾值高于典型哮喘，故 CVA 患者呈現出只咳不喘的假說[14]。
無論以咳嗽為唯一或主要癥狀的 CVA，均具有哮喘的基本特征，喘息可能以某種人耳能聞及或者不能聞及的客觀狀態存在，反映了可逆性支氣管收縮導致的臨床表現或者癥狀程度感知差異，奠定了 CVA 或者哮喘臨床異質性的基礎。
2 CVA 如何進行病情嚴重程度評估
CVA 診斷建立后，需要給予病情嚴重程度評估，以便于進行規范或者個體化治療。典型哮喘已經有了成熟的病情嚴重程度評估體系，如分別以哮喘發作頻率和峰流速變異率等為評估內容以及控制癥狀所需治療級別為基礎的病情嚴重程度分級[15]。不過，這些病情嚴重程度評估體系均針對有喘息癥狀的典型哮喘，沒有咳嗽評價內容或者內含的咳嗽條款并不作為重要評估終點。鑒于 CVA 目前普遍認為屬輕微的哮喘或者典型哮喘的前期階段[16]，并沒有明顯的喘息和呼吸困難癥狀，如果套用典型哮喘的病情嚴重程度分級，很容易因每天存在的咳嗽癥狀評為中度或者重度持續，導致病情高估并給予不必要的過強治療力度。目前雖無明確規定，但不主張把典型哮喘的評估方法如 ACT 評分簡單照搬應用于 CVA 的臨床評價。
CVA 的突出癥狀為咳嗽，因此咳嗽嚴重度的定量或半定量分析為臨床病情判斷的重要內容和步驟。主觀咳嗽評分常用視覺模擬量表和咳嗽癥狀積分，生活質量則多用萊賽斯特咳嗽量表（Leicester cough questionnaire，LCQ）進行評價，咳嗽敏感性則用辣椒素吸入激發試驗進行測定。這些問卷和檢測方法簡單方便，有很好的重復性和治療反應性，可以反復測量，聯合使用可以相互補充，以全面了解 CVA 病情和評價藥物治療效果[17]。近年來 24 h 咳嗽頻率測定為更客觀和準確的評定手段，已經成為 CVA 咳嗽嚴重度測定的金標準，但目前僅用于咳嗽相關的臨床研究，尚未在日常臨床實踐中推廣使用[18]。
輔助檢查包括氣道反應性檢查、呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide）測定、誘導痰細胞分析、血嗜酸性粒細胞計數、血清總 IgE 或過敏原特異性 IgE 測定和過敏原皮膚點刺試驗等，其意義和價值與典型哮喘一樣，對判斷 CVA 患者嗜酸性粒細胞氣道炎癥性質或程度以及機體的過敏狀態很有幫助，有利于 CVA 的整體病情評估[15]。
3 支氣管舒張劑在 CVA 診治中有何價值
CVA 的發生機制與支氣管收縮或者嗜酸性粒細胞性氣道炎癥分別刺激分布于氣管支氣管黏膜上皮細胞基底部或者上皮細胞之間的咳嗽感受器有關[11]。支氣管收縮主要興奮對機械刺激敏感的咳嗽受體（cough receptor），而氣道炎癥釋放的炎性介質則主要刺激對化學刺激敏感的 C 傳入神經纖維[19]，但伴發的氣道黏膜腫脹也可因牽拉機械作用而激活咳嗽受體導致咳嗽，這也是支氣管舒張劑和抗炎藥物治療 CVA 的病理生理基礎。早期 Corrao 等[7]報告的 CVA 患者咳嗽癥狀均在使用支氣管舒張劑治療后緩解或消失。支氣管舒張劑特別是 β2 受體激動劑對氣道咳嗽感受器的敏感性或咳嗽中樞無抑制作用，故本身并無直接鎮咳效用。雖然為診斷 CVA 的重要條件之一，但氣道高反應性并不能預測支氣管舒張劑能緩解咳嗽癥狀[20]。日本咳嗽診治指南認為氣道高反應性并非 CVA 的最重要特征，基本特征應該為咳嗽對支氣管舒張劑治療有反應，其他病因引起的慢性咳嗽用支氣管舒張劑治療不可能有效[11]。因此，支氣管舒張劑治療后咳嗽癥狀緩解或者消失而不是氣道高反應性應該是診斷 CVA 的基本條件。有鑒于此，我國 2009 年的咳嗽指南也將支氣管舒張劑治療有效作為 CVA 的診斷標準[21]。不過，我們隨后的研究顯示有近 24% 的 CVA 患者用單純支氣管舒張劑治療無效，需要吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）或者與長效 β2 受體激動劑（long-acting β2 agonist，LABA）的聯合制劑（ICS/LABA）等治療才能緩解咳嗽癥狀，證實支氣管舒張劑治療無效并不能排除 CVA[22]。廣州醫科大學賴克方教授團隊新近的隨機雙盲臨床試驗也證實只有 62% 的 CVA 患者對口服 β2 受體激動劑班布特羅治療有反應[23]。進而，目前也有證據表明支氣管舒張劑也能明顯緩解慢性阻塞性肺疾病患者的咳嗽癥狀[24]，打破了僅 CVA 的咳嗽用支氣管舒張劑治療有效的固有觀念。上述研究發現和認識導致了 2015 年我國咳嗽診治指南有關 CVA 診斷標準的修訂，以抗哮喘治療有效代替了支氣管舒張劑治療有效作為 CVA 的確診標準[1]。
盡管支氣管舒張劑治療有效已不再作為 CVA 的診斷標準，但其在慢性咳嗽經驗性的治療仍有其獨特作用。因設備和技術條件無法進行支氣管激發試驗時，CVA 的診斷常面臨困難，對疑似 CVA 患者給予經驗性治療為診斷疾病和解除患者咳嗽痛苦的合理選擇。此時，支氣管舒張劑能有效治療 CVA 的咳嗽特征有助于建立 CVA 的臨床診斷，便于與激素敏感性咳嗽的其他類型如嗜酸性粒細胞性支氣管炎和變應性咳嗽進行鑒別[25]。如慢性咳嗽患者預先給予速效 β2 受體激動劑沙丁胺醇吸入治療 1 周，癥狀緩解或消失者臨床可以診斷為高可能性 CVA，后續可給予 CVA 的標準抗炎如 ICS/LABA 或單純 ICS 吸入維持治療；而初始支氣管舒張劑治療無效的慢性咳嗽患者隨后再給予 ICS/LABA 治療，有效者可為支氣管舒張劑抵抗的 CVA、嗜酸性粒細胞性支氣管炎和變應性咳嗽中的任何一種，無效則可排除包括 CVA 在內的激素敏感性咳嗽的可能性[26]。
4 CVA 如何進行規范的氣道抗炎
CVA 需要氣道抗炎治療已經達成共識，但如何抗炎以及抗炎療程尚無一致意見。國內新版咳嗽指南推薦 CVA 采用和典型哮喘相同的治療原則，認為 ICS 聯合支氣管舒張劑治療比單用 ICS 能更快速或更有效緩解患者的咳嗽癥狀，推薦使用 ICS 和支氣管舒張劑的聯合制劑（ICS/LABA），白三烯受體拮抗劑治療也有效[1]。而新版美國咳嗽診治指南則推薦 CVA 治療首選 ICS 抗炎，療效不佳可增加 ICS 劑量或者試用白三烯受體拮抗劑[4]。因此，新版美國咳嗽診治指南對 CVA 推薦的抗炎強度弱于我國咳嗽指南，不特別主張使用 ICS/LABA 治療 CVA。國內外這種認識差異的原因在于早期 CVA 治療研究時 ICS/LABA 尚未問世，所有的循證醫學證據均來自 ICS 的研究報告。再則 CVA 為很輕微的哮喘，后面基于其在典型哮喘的治療優勢順推 ICS/LABA 對 CVA 肯定有效，終點結局可以預測缺乏相應的臨床研究熱情，導致近年來幾乎沒有 ICS/LABA 治療 CVA 療效的有質量研究報告。但鑒于效果和藥物的可獲得性，ICS 和 ICS/LABA 應該都可以作為 CVA 的抗炎治療選擇。
使用 ICS 或 ICS/LABA 治療 CVA 的療程尚無一致意見。我國咳嗽診治指南推薦治療時間不少于 8 周，但只有起點而未設定治療終點[1]。臨床觀察研究發現，未經 ICS 抗炎治療的 CVA 在 3～4 年內有 30%～40% 可逐漸出現喘息癥狀發展成典型哮喘[16, 27]，長期 ICS 維持治療有可能明顯減少 CVA 向典型哮喘的演變風險，改善 CVA 的預后[16]。但大部分 CVA 患者的自然病程和結局是長期停留在單純咳嗽階段，并不向典型哮喘的喘息進展[28]。眾多臨床證據表明 CVA 并非均一，也是一種異質性疾病，可能存在單純咳嗽型和喘息演變型兩種臨床亞型[13, 28]。對單純咳嗽型 CVA，緩解患者咳嗽癥狀和改善生活質量為主要治療目標，持續氣道抗炎治療既沒有現實的必要性，因患者依從性差也缺乏臨床實踐可行性，采取經臨床研究驗證并得到 GINA 推薦的輕型哮喘第 1～2 級治療即按需氣道抗炎策略可能是理想的選擇[29-30]；而對喘息演變型 CVA，長期氣道抗炎治療有助于控制病情和阻止 CVA 向典型哮喘發展，應該是必然的治療措施[16]。目前的問題是缺乏合適的方法和生物標志物對上述兩種亞型的 CVA 進行有效篩選和識別。有研究顯示喘息演變型 CVA 較單純咳嗽型 CVA 的發病年齡更輕、誘導痰嗜酸性粒細胞增加更明顯、氣道反應性更高以及病程更長[16, 28, 31-32]。但由于這些研究納入的病例數均很少，得出的結論尚不足于強力支撐 CVA 患者長期氣道抗炎等差異化治療的決策，需要進一步深入研究以闡明這些問題。我科目前采用的策略先給予 CVA 患者標準劑量的 ICS/LABA 吸入治療 1 個月，咳嗽癥狀消失后維持治療 1 個月，然后劑量減半再治療 2 個月，減量期間癥狀不復發者停止治療，總療程一般為 4 個月。停藥后咳嗽馬上復發者給予長期抗炎維持治療，以后間斷咳嗽復發者則按需進行抗炎治療[26]。
綜上所述，CVA 在概念、病情評估、支氣管舒張劑應用以及氣道抗炎策略等方面還存在爭議，可能也體現了 CVA 有別于典型哮喘的特殊之處。對這些爭議問題進行廣泛的討論和進一步的臨床研究，有可能加深對 CVA 的認識，推進 CVA 的規范化、個體化和精細化管理上一個新臺階。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
咳嗽變異型哮喘（cough variant asthma，CVA）是一種特殊類型的哮喘，也是慢性咳嗽的最常見病因[1]。流行病學顯示，CVA 在中國和其他東亞國家為慢性咳嗽的第一位病因（32%～34%）[2-3]，而在歐美則僅次于上氣道咳嗽綜合征位居慢性咳嗽病因的第二位（24%～32%）[4]。因此，CVA 得到了呼吸內科醫師的重視，其診治也已成為各國咳嗽和哮喘診治指南的重要描述內容。
CVA 與典型哮喘既有聯系又有區別。CVA 有嗜酸性粒細胞性氣道炎癥、氣道高反應性和氣道重構等典型哮喘的病理生理特征，但沒有典型哮喘的發作性呼吸困難癥狀，多數患者也不表現出明顯的可逆性氣道阻塞[5-6]。盡管 CVA 的管理日趨規范，但如何認識和診治 CVA 仍存在爭議。
1 咳嗽為 CVA 的唯一癥狀嗎
一般認為，CVA 首先由 Corrao 等[7]發現。1979 年他們報告了 6 例以慢性咳嗽為唯一癥狀，不伴有喘息和呼吸困難，體檢兩肺無哮鳴音，支氣管舒張劑治療后癥狀緩解或消失，但存在氣道高反應性的患者[7]。此后，O'Connell 等[8]正式提出了 CVA 的名稱并延用至今，并觸發了 CVA 的研究和認識過程。不過，有些專家認為 CVA 的概念形成可以追溯到更早。早在 1972 年 Glauser 等 [9]研究了 5 例哮喘患者，咳嗽是突出的癥狀，但也伴有不同程度的喘息，除 1 例患者外研究階段肺部均不能聞及哮鳴音，并將這種以咳嗽為主要癥狀的哮喘稱之為變異型哮喘（variant asthma）。隨后 1975 年 McFadden [10]也報道了 7 例以咳嗽為唯一癥狀的哮喘患者，這些患者有間斷喘息史，但就診時咳嗽為唯一癥狀，體檢肺部也未見異常，肺功能除明顯的阻塞性通氣功能障礙外，還表現為突出的中心氣道狹窄，異丙腎上腺素能明顯緩解咳嗽癥狀和改善肺功能，與另一組以勞力性呼吸困難為主要表現的哮喘患者肺功能表現為外周氣道狹窄明顯不同。他們認為前一組患者的咳嗽是由于中心氣道的阻塞所致[10]。因此，CVA 的最早發現者是誰取決于如何定義 CVA。日本咳嗽診治指南將 CVA 定義為以咳嗽為唯一癥狀的特殊類型哮喘，承認 Corrao 等為 CVA 概念的最早描述者，而認為 Glauser 和 McFadden 等報道的病例雖有突出的咳嗽癥狀，但伴有喘息和呼吸困難癥狀，肺部可能聞及哮鳴音，應該屬于以咳嗽為主的哮喘（cough predominant asthma）的范疇[11]。我國咳嗽診治指南和世界大多數咳嗽診治指南一樣，將 CVA 定義為以咳嗽為唯一或者主要癥狀的特殊類型哮喘混合體，并沒有將兩者進行區分，概念混合使用，認同 Glauser 為 CVA 概念的首先提出者[1, 12]。我國的定義不強調以咳嗽為唯一癥狀或主要癥狀 CVA 之間治療和臨床結局的可能差別，方便臨床使用，但也可能不如日本咳嗽指南描述的 CVA 那樣精細。
咳嗽容易識別并能客觀測定，而喘息則可以通過描述和肺部聽診確定，因此患者對咳嗽和喘息的認知往往成為 CVA 診斷的主要臨床依據。但有些患者不能準確描述喘息癥狀，會把活動后氣促、持續咳嗽導致患者體力消耗和肺通氣暫時停頓引起的胸悶或者輕微氣急當作喘息，也有些患者因咳嗽癥狀劇烈而傾注過多的關注，忽略了居于相對次要地位的喘息癥狀或者出現的細微喘鳴音，可能造成 CVA 和典型哮喘之間的混淆。再則，喘息往往具有間隙性發作的特點，在休息或者夜間睡眠狀態下出現的輕微喘息往往不被人注意，形成 CVA 以咳嗽為唯一癥狀的假象。因此，即使 CVA 患者描述慢性咳嗽為唯一癥狀，也不能完全排除不被感知的喘息可能。日本 Enseki 等[13]用呼吸音分析儀記錄并分析了 9 例無喘息癥狀、肺部聽診無哮鳴音 CVA 患兒的肺部呼吸音，發現 7 例 CVA 患兒顯現出類似喘鳴音的音譜，吸入 β2 腎上腺素受體激動劑后喘鳴音譜改變幾乎完全消失。因此，以咳嗽為唯一癥狀 CVA 可能存在人耳無法聞及的喘鳴樣聲音以及輕微的可逆性氣道阻塞，在一定程度上支持 CVA 患者喘息閾值高于典型哮喘，故 CVA 患者呈現出只咳不喘的假說[14]。
無論以咳嗽為唯一或主要癥狀的 CVA，均具有哮喘的基本特征，喘息可能以某種人耳能聞及或者不能聞及的客觀狀態存在，反映了可逆性支氣管收縮導致的臨床表現或者癥狀程度感知差異，奠定了 CVA 或者哮喘臨床異質性的基礎。
2 CVA 如何進行病情嚴重程度評估
CVA 診斷建立后，需要給予病情嚴重程度評估，以便于進行規范或者個體化治療。典型哮喘已經有了成熟的病情嚴重程度評估體系，如分別以哮喘發作頻率和峰流速變異率等為評估內容以及控制癥狀所需治療級別為基礎的病情嚴重程度分級[15]。不過，這些病情嚴重程度評估體系均針對有喘息癥狀的典型哮喘，沒有咳嗽評價內容或者內含的咳嗽條款并不作為重要評估終點。鑒于 CVA 目前普遍認為屬輕微的哮喘或者典型哮喘的前期階段[16]，并沒有明顯的喘息和呼吸困難癥狀，如果套用典型哮喘的病情嚴重程度分級，很容易因每天存在的咳嗽癥狀評為中度或者重度持續，導致病情高估并給予不必要的過強治療力度。目前雖無明確規定，但不主張把典型哮喘的評估方法如 ACT 評分簡單照搬應用于 CVA 的臨床評價。
CVA 的突出癥狀為咳嗽，因此咳嗽嚴重度的定量或半定量分析為臨床病情判斷的重要內容和步驟。主觀咳嗽評分常用視覺模擬量表和咳嗽癥狀積分，生活質量則多用萊賽斯特咳嗽量表（Leicester cough questionnaire，LCQ）進行評價，咳嗽敏感性則用辣椒素吸入激發試驗進行測定。這些問卷和檢測方法簡單方便，有很好的重復性和治療反應性，可以反復測量，聯合使用可以相互補充，以全面了解 CVA 病情和評價藥物治療效果[17]。近年來 24 h 咳嗽頻率測定為更客觀和準確的評定手段，已經成為 CVA 咳嗽嚴重度測定的金標準，但目前僅用于咳嗽相關的臨床研究，尚未在日常臨床實踐中推廣使用[18]。
輔助檢查包括氣道反應性檢查、呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide）測定、誘導痰細胞分析、血嗜酸性粒細胞計數、血清總 IgE 或過敏原特異性 IgE 測定和過敏原皮膚點刺試驗等，其意義和價值與典型哮喘一樣，對判斷 CVA 患者嗜酸性粒細胞氣道炎癥性質或程度以及機體的過敏狀態很有幫助，有利于 CVA 的整體病情評估[15]。
3 支氣管舒張劑在 CVA 診治中有何價值
CVA 的發生機制與支氣管收縮或者嗜酸性粒細胞性氣道炎癥分別刺激分布于氣管支氣管黏膜上皮細胞基底部或者上皮細胞之間的咳嗽感受器有關[11]。支氣管收縮主要興奮對機械刺激敏感的咳嗽受體（cough receptor），而氣道炎癥釋放的炎性介質則主要刺激對化學刺激敏感的 C 傳入神經纖維[19]，但伴發的氣道黏膜腫脹也可因牽拉機械作用而激活咳嗽受體導致咳嗽，這也是支氣管舒張劑和抗炎藥物治療 CVA 的病理生理基礎。早期 Corrao 等[7]報告的 CVA 患者咳嗽癥狀均在使用支氣管舒張劑治療后緩解或消失。支氣管舒張劑特別是 β2 受體激動劑對氣道咳嗽感受器的敏感性或咳嗽中樞無抑制作用，故本身并無直接鎮咳效用。雖然為診斷 CVA 的重要條件之一，但氣道高反應性并不能預測支氣管舒張劑能緩解咳嗽癥狀[20]。日本咳嗽診治指南認為氣道高反應性并非 CVA 的最重要特征，基本特征應該為咳嗽對支氣管舒張劑治療有反應，其他病因引起的慢性咳嗽用支氣管舒張劑治療不可能有效[11]。因此，支氣管舒張劑治療后咳嗽癥狀緩解或者消失而不是氣道高反應性應該是診斷 CVA 的基本條件。有鑒于此，我國 2009 年的咳嗽指南也將支氣管舒張劑治療有效作為 CVA 的診斷標準[21]。不過，我們隨后的研究顯示有近 24% 的 CVA 患者用單純支氣管舒張劑治療無效，需要吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）或者與長效 β2 受體激動劑（long-acting β2 agonist，LABA）的聯合制劑（ICS/LABA）等治療才能緩解咳嗽癥狀，證實支氣管舒張劑治療無效并不能排除 CVA[22]。廣州醫科大學賴克方教授團隊新近的隨機雙盲臨床試驗也證實只有 62% 的 CVA 患者對口服 β2 受體激動劑班布特羅治療有反應[23]。進而，目前也有證據表明支氣管舒張劑也能明顯緩解慢性阻塞性肺疾病患者的咳嗽癥狀[24]，打破了僅 CVA 的咳嗽用支氣管舒張劑治療有效的固有觀念。上述研究發現和認識導致了 2015 年我國咳嗽診治指南有關 CVA 診斷標準的修訂，以抗哮喘治療有效代替了支氣管舒張劑治療有效作為 CVA 的確診標準[1]。
盡管支氣管舒張劑治療有效已不再作為 CVA 的診斷標準，但其在慢性咳嗽經驗性的治療仍有其獨特作用。因設備和技術條件無法進行支氣管激發試驗時，CVA 的診斷常面臨困難，對疑似 CVA 患者給予經驗性治療為診斷疾病和解除患者咳嗽痛苦的合理選擇。此時，支氣管舒張劑能有效治療 CVA 的咳嗽特征有助于建立 CVA 的臨床診斷，便于與激素敏感性咳嗽的其他類型如嗜酸性粒細胞性支氣管炎和變應性咳嗽進行鑒別[25]。如慢性咳嗽患者預先給予速效 β2 受體激動劑沙丁胺醇吸入治療 1 周，癥狀緩解或消失者臨床可以診斷為高可能性 CVA，后續可給予 CVA 的標準抗炎如 ICS/LABA 或單純 ICS 吸入維持治療；而初始支氣管舒張劑治療無效的慢性咳嗽患者隨后再給予 ICS/LABA 治療，有效者可為支氣管舒張劑抵抗的 CVA、嗜酸性粒細胞性支氣管炎和變應性咳嗽中的任何一種，無效則可排除包括 CVA 在內的激素敏感性咳嗽的可能性[26]。
4 CVA 如何進行規范的氣道抗炎
CVA 需要氣道抗炎治療已經達成共識，但如何抗炎以及抗炎療程尚無一致意見。國內新版咳嗽指南推薦 CVA 采用和典型哮喘相同的治療原則，認為 ICS 聯合支氣管舒張劑治療比單用 ICS 能更快速或更有效緩解患者的咳嗽癥狀，推薦使用 ICS 和支氣管舒張劑的聯合制劑（ICS/LABA），白三烯受體拮抗劑治療也有效[1]。而新版美國咳嗽診治指南則推薦 CVA 治療首選 ICS 抗炎，療效不佳可增加 ICS 劑量或者試用白三烯受體拮抗劑[4]。因此，新版美國咳嗽診治指南對 CVA 推薦的抗炎強度弱于我國咳嗽指南，不特別主張使用 ICS/LABA 治療 CVA。國內外這種認識差異的原因在于早期 CVA 治療研究時 ICS/LABA 尚未問世，所有的循證醫學證據均來自 ICS 的研究報告。再則 CVA 為很輕微的哮喘，后面基于其在典型哮喘的治療優勢順推 ICS/LABA 對 CVA 肯定有效，終點結局可以預測缺乏相應的臨床研究熱情，導致近年來幾乎沒有 ICS/LABA 治療 CVA 療效的有質量研究報告。但鑒于效果和藥物的可獲得性，ICS 和 ICS/LABA 應該都可以作為 CVA 的抗炎治療選擇。
使用 ICS 或 ICS/LABA 治療 CVA 的療程尚無一致意見。我國咳嗽診治指南推薦治療時間不少于 8 周，但只有起點而未設定治療終點[1]。臨床觀察研究發現，未經 ICS 抗炎治療的 CVA 在 3～4 年內有 30%～40% 可逐漸出現喘息癥狀發展成典型哮喘[16, 27]，長期 ICS 維持治療有可能明顯減少 CVA 向典型哮喘的演變風險，改善 CVA 的預后[16]。但大部分 CVA 患者的自然病程和結局是長期停留在單純咳嗽階段，并不向典型哮喘的喘息進展[28]。眾多臨床證據表明 CVA 并非均一，也是一種異質性疾病，可能存在單純咳嗽型和喘息演變型兩種臨床亞型[13, 28]。對單純咳嗽型 CVA，緩解患者咳嗽癥狀和改善生活質量為主要治療目標，持續氣道抗炎治療既沒有現實的必要性，因患者依從性差也缺乏臨床實踐可行性，采取經臨床研究驗證并得到 GINA 推薦的輕型哮喘第 1～2 級治療即按需氣道抗炎策略可能是理想的選擇[29-30]；而對喘息演變型 CVA，長期氣道抗炎治療有助于控制病情和阻止 CVA 向典型哮喘發展，應該是必然的治療措施[16]。目前的問題是缺乏合適的方法和生物標志物對上述兩種亞型的 CVA 進行有效篩選和識別。有研究顯示喘息演變型 CVA 較單純咳嗽型 CVA 的發病年齡更輕、誘導痰嗜酸性粒細胞增加更明顯、氣道反應性更高以及病程更長[16, 28, 31-32]。但由于這些研究納入的病例數均很少，得出的結論尚不足于強力支撐 CVA 患者長期氣道抗炎等差異化治療的決策，需要進一步深入研究以闡明這些問題。我科目前采用的策略先給予 CVA 患者標準劑量的 ICS/LABA 吸入治療 1 個月，咳嗽癥狀消失后維持治療 1 個月，然后劑量減半再治療 2 個月，減量期間癥狀不復發者停止治療，總療程一般為 4 個月。停藥后咳嗽馬上復發者給予長期抗炎維持治療，以后間斷咳嗽復發者則按需進行抗炎治療[26]。
綜上所述，CVA 在概念、病情評估、支氣管舒張劑應用以及氣道抗炎策略等方面還存在爭議，可能也體現了 CVA 有別于典型哮喘的特殊之處。對這些爭議問題進行廣泛的討論和進一步的臨床研究，有可能加深對 CVA 的認識，推進 CVA 的規范化、個體化和精細化管理上一個新臺階。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。