引用本文： 黃秋芬, 曾惠清, 王洺輝, 余慧蓮, 蔡芋晴, 李琪, 李艷萍. 新型冠狀病毒肺炎嚴重程度相關生物學預測因子的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2022, 21(1): 71-75. doi: 10.7507/1671-6205.202101010 復制
自2019年12月始，新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease-2019, COVID-19，簡稱新冠肺炎）在全球范圍內逐漸蔓延，已成為全球性重大公共衛生事件。大多數新冠肺炎患者為輕型、普通型，預后較好，但有研究顯示約10%～29%的患者出現以急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）為特征的嚴重臨床肺部癥狀[1-2]。重癥新冠肺炎患者多數伴有ARDS，其病情進展迅速，在癥狀出現后8～14 d左右進展為ARDS，從入院至進展為ARDS的時間最短為2 d[1]。ARDS是一種在已知的臨床發病誘因、呼吸道癥狀新發或惡化后1周內發生急性彌漫性炎癥性肺損傷，其主要臨床特點為低氧血癥和影像學發現雙側肺部病變與肺水腫相符，其呼吸衰竭無法完全用心力衰竭或體液過多的原因進行解釋[3]。在2020年初，Yang等[4]發現危重型新冠肺炎患者28天病死率高達61.5%，且非幸存者中合并ARDS者高達81%。重癥新冠肺炎患者由于病情重，其救治難度、病死率明顯升高，Li等[5]指出非重癥新冠肺炎患者的平均病死率約為1.1%，重癥患者的平均病死率約為32.5%。目前對于新冠肺炎疾病嚴重程度分型主要是根據臨床癥狀及影像表現，臨床醫生期盼著預測重癥、危重癥患者的檢驗指標。
目前認為SARS-CoV-2感染可誘發機體的炎癥級聯反應、免疫系統的過度激活，甚至可誘發細胞因子風暴，造成大量炎癥性和凋亡性因子的產生及其局部水平的升高，最終導致器官損傷[6]。新冠肺炎嚴重程度相關預測因子已見報道，這些指標對判斷新冠肺炎嚴重程度有一定作用。本文總結新冠肺炎嚴重程度相關生物學預測因子的研究進展，以期對早期識別、及時救治重型、危重型新冠肺炎患者提供幫助。
1 白細胞介素-6
白細胞介素（interleukin，IL）-6是一種功能廣泛的多效性細胞因子，由淋巴細胞、內皮細胞、單核細胞等多種細胞分泌，在機體的抗感染免疫反應中起重要作用[6]。多數研究表示新冠肺炎病情進展可能與細胞因子風暴有關，而IL-6是細胞因子風暴形成的關鍵致炎因子之一[7]。一項納入1484例新冠肺炎患者的研究顯示血清IL-6水平是疾病嚴重程度和死亡的獨立預測指標，是最可靠的生存預后標志之一[8]。Galván-Román等[9]報道IL-6>30 pg/mL是新冠肺炎患者有創機械通氣的可靠預測指標，敏感性和特異性分別為68%、73%。Vultaggio等[10]報道一個由IL-6、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、動脈血氧飽和度/吸入氣體氧含量比值組成的三變量評分可在入院早期預測中重度新冠肺炎患者的進一步臨床惡化。綜上，IL-6水平與新冠肺炎嚴重程度相關，是新冠肺炎嚴重程度的良好預測指標。
2 CRP
CRP是一種由肝臟產生的非特異性急性期炎性蛋白。研究表明CRP升高與新冠肺炎疾病進展相關[11-12]。Tan等[13]對27例患者進行研究表示在重癥新冠肺炎患者的胸部CT出現重癥相關改變之前即可出現CRP升高，且其受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線中CRP預測新冠肺炎疾病嚴重程度的曲線下面積（area under the curve，AUC）值高于CT評分，這表明CRP對新冠肺炎嚴重程度有較高的預測能力。目前用于判斷新冠肺炎嚴重程度的CRP截斷值尚無統一意見，Luo等[14]報道區分輕重癥新冠肺炎的CRP最佳閾值為41.3 mg/L，敏感性和特異性分別為65%、83.7%。盡管CRP對預測新冠肺炎嚴重程度有一定價值，但需要注意的是，許多因素可以影響血清CRP水平，如年齡、吸煙情況、心血管疾病、肝臟疾病、細菌感染等[15]，因此在新冠肺炎患者中CRP升高的意義應綜合判定。
3 T淋巴細胞
T淋巴細胞在細胞免疫和體液免疫中起重要作用。一項納入3377例患者的薈萃分析表明，與非重癥和存活者相比，患有重癥和死亡的新冠肺炎患者的淋巴細胞和血小板計數明顯下降[16]。Xu等[17]對187例患者進一步研究表示所有患者，特別是重型和危重型患者，均表現出T淋巴細胞亞群計數顯著下降，并根據ROC曲線計算出淋巴細胞、CD3+ T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞預測死亡的警戒值分別為559個/μL、235個/μL、104個/μL、85個/μL。也有研究表示中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）是住院新冠肺炎患者死亡率的獨立危險因素，可用于識別高危的新冠肺炎患者[18]。Ma等[19]指出NLR用于識別重癥新冠肺炎患者中重度ARDS的最佳閾值為11。
4 干擾素
干擾素是一類是由單核細胞和淋巴細胞產生的細胞因子，在機體抗病毒防御中起重要作用。Blanco-Melo等[20]通過對新型冠狀病毒感染的細胞和動物模型以及新冠肺炎患者的轉錄和血清譜進行研究，發現新型冠狀病毒感染誘導低水平的Ⅰ型干擾素和Ⅲ型干擾素，其認為天然抗病毒防御能力的降低是新冠肺炎的決定性和驅動性特征之一。Hadjadj等[21]進一步發現在重型和危重型新冠肺炎患者中高度受損的Ⅰ型干擾素反應，其特征是β干擾素缺乏和α干擾素低下，并推斷重癥新冠肺炎患者可能通過給予干擾素治療緩解干擾素缺乏。
5 血管緊張素轉化酶2
血管緊張素轉化酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）在腎素–血管緊張素–醛固酮系統中發揮重要作用，能抵消血管緊張素Ⅱ的有害影響。Smadja等[22]的前瞻性研究首次證實了新冠肺炎中內皮損傷循環標志物增加（血管生成素2、sE-選擇素）與嚴重程度相關，并用ROC曲線分析確定血管生成素-2水平預測新冠肺炎患者進入重癥監護病房（intensive care unit，ICU）的最佳界值為>5000 pg/mL，其敏感性和特異性分別為80.1%、70%，Logistic回歸模型也證實了血管生成素-2以5000 pg/mL臨界值與進入ICU之間的強相關［比值比（odds ratio，OR）9.33，95%可信區間（confidence interval，CI）2.35～44.91，P=0.003］。這也間接證實了ACE2與新冠肺炎嚴重程度密切相關。另外有研究指出患有諸如高血壓、糖尿病、心血管疾病和慢性肺病的老年男性新冠肺炎患者死亡風險更高可能也與ACE2受體表達增加有關[23]。
6 D-二聚體
D-二聚體是纖維蛋白原在凝血酶的生成、凝血因子ⅩⅢ的活化與纖溶酶共同作用的產物，可作為纖溶亢進以及高凝狀態的標志物。有研究指出ICU內新冠肺炎患者入院時D-二聚體水平明顯高于非ICU患者[1]。Li等[2]和Liao等[24]分別對1449例和466例新冠肺炎患者的臨床資料進行了多因素分析，結果證實D-二聚體增加與病死率相關。無獨有偶，國外有研究指出D-二聚體是接受有創機械通氣的危險因素之一[25]。亦有研究指出D-二聚體與嚴重新冠肺炎相關（D-二聚體>2.5 mg/L，OR 3.9，95%CI 2.6～6.0），且在病死率中發現了類似的關聯[12]。因此，D-二聚體升高對病情嚴重程度和死亡風險的評估具有重要意義。
7 血小板
血小板（platelet，PLT）是血細胞的重要成分，其數量的減少反映了它們的消耗和凝血酶生成，有助于識別凝血障礙的存在和嚴重程度。PLT減少在病毒感染中很常見，其原因可能是PLT被免疫性破壞、PLT活化和消耗不當以及巨核細胞減少。有研究指出PLT計數是新冠肺炎患者病情加重的獨立危險因素，PLT減少的發生率隨病情加重而增加[26]。Liao等[24]的研究也證實了這一觀點，該研究還指出PLT減少和病死率相關。一項納入7613例新冠肺炎患者的薈萃分析顯示重癥新冠肺炎患者PLT計數比非重癥患者低，非幸存者的PLT計數比幸存者低得多[27]。
8 乳酸脫氫酶
Han等[28]的研究證實了乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）與肺損傷以及新冠肺炎疾病嚴重程度之間密切相關。多個研究佐證了這一觀點[2, 5, 29]。Li等[30]采用Logistic回歸分析和Cox比例風險模型分別表明血清LDH水平升高是新冠肺炎嚴重程度［風險比（hazard ratio，HR）2.73，95%CI 1.25～5.97，P=0.012］和病死率（HR 40.50，95%CI 3.65～449.28，P=0.003）的獨立危險因素；該研究還發現血清LDH以277.00 U/L為界預測新冠肺炎嚴重度的敏感性和特異性分別為58.7%、82.0%，以359.50 U/L為界預測新冠肺炎死亡的敏感性和特異性分別為93.8%、88.2%。綜上，血清LDH可用于評估新冠肺炎病情嚴重程度和預測預后。
9 腫瘤壞死因子-α
腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是一種主要由巨噬細胞產生的多功能因子，具有一定的抗病毒作用。Del Valle等[8]研究發現新冠肺炎患者住院時高水平的血清TNF-α是患者存活率降低的獨立預測指標之一，且血清TNF-α水平亦是疾病嚴重程度的獨立預測指標之一。與此相反，一項薈萃分析則顯示重癥和非重癥的血清TNF-α水平無顯著差異，TNF-α可能不是新冠肺炎嚴重程度的有效生物標志物[31]。總之，TNF-α對新冠肺炎嚴重程度的預測價值仍存在爭議。
10 嗜酸性粒細胞
嗜酸性粒細胞通常僅占循環白細胞的一小部分，通常認為其與變態反應性疾病、寄生蟲病等相關。已有臨床前研究提供了令人信服的實驗證據，證明嗜酸性粒細胞具有潛在的抗病毒活性[32]。Huang等[33]發現新冠肺炎患者中嗜酸性粒細胞減少組的ICU轉移率明顯高于非嗜酸性粒細胞減少組（51%比9%，P<0.001）。Du等[34]對85例新冠肺炎死亡患者分析發現入院時81.2%患者嗜酸性粒細胞計數低于正常下限，認為新冠肺炎患者嗜酸性粒細胞減少可能與較高的新型冠狀肺炎病毒載量以及由新型冠狀肺炎病毒觸發的嗜酸性粒細胞顆粒蛋白消耗有關。程玉生等[35]的研究中的多因素分析發現淋巴細胞減少是嗜酸性粒細胞減少發生的獨立危險因素，認為淋巴細胞減少可能是導致嗜酸性粒細胞減少重要的病因。目前關于嗜酸性粒細胞在新冠肺炎中的作用研究較少，有待進一步研究。
11 鐵蛋白
鐵蛋白在組織損傷、炎癥、感染等急性期可明顯升高。Ruscitti等[36]研究表明在新冠肺炎患者中鐵蛋白可能通過促進細胞因子風暴的發展而在炎癥反應中起一定作用。一項納入57563例新冠肺炎患者的薈萃分析發現重型新冠肺炎患者的血清鐵蛋白水平高于普通型患者[37]。Lin等[38]進一步證實了血清鐵蛋白水平是新冠肺炎患者疾病嚴重程度的獨立危險因素（OR 3.302，95%CI 1.141～9.553，P=0.028）。Zhou等[39]發現血清鐵蛋白水平>300 ng/mL的患者比血清鐵蛋白≤299 ng/mL的患者住院病死率更高（OR 9.10，95%CI 2.04～40.58，P=0.0038）。綜上，血清鐵蛋白可能是COVID-19疾病嚴重程度的一種潛在預測因子。
12 IL-33
IL-33是2005年Schmitz等[40]發現的屬于IL-1家族的一個多功能的細胞因子。此前已有報道IL-33參與了對多種病毒感染性疾病中的炎癥反應[41-42]。Burke等[43]證明IL-33水平升高（OR 4.78，95%CI 1.18～19.30，AUC值0.80）與新冠肺炎所有年齡段患者預后相關，且對于年齡<70歲患者IL-33水平升高是其不良預后的獨立危險因子（調整后OR 11.14，95%CI 1.01～123.72）。此外，IL-33的受體是腫瘤抑制素2（suppression of tumorigenicity 2，ST2），Zeng等[44]通過監測新冠肺炎患者入院后30 d的血清可溶性ST2發現持續高水平的血清可溶性ST2提示病情更為嚴重，可用于預測新冠肺炎患者疾病的嚴重程度。目前有關IL-33在新冠肺炎中的研究較少，有關IL-33在新冠肺炎中的預測價值值得進一步的探索。
13 IL-10
IL-10是一種炎癥、免疫的抑制因子。有研究發現ICU中新冠肺炎患者血漿IL-10水平明顯較高[1]。Han等[45]發現新冠肺炎患者中IL-10的濃度與IL-6和一些炎癥標志物（比如CRP）的濃度高度相關。另有研究指出在新冠肺炎患者中，IL-10比IL-6升高得更早[46]。因此，IL-10可作為疾病進展的潛在生物標志物，但具體機制尚未明確。Lu等[47]認為這可能是IL-10在新冠肺炎患者中起促進全身性炎性細胞因子生成以及刺激T淋巴細胞活化和增殖的作用。
14 其他指標
Shen等[48]發現93種蛋白質與204種代謝物水平與重癥新冠肺炎相關，未來這些指標可能是用于評估病情的潛在血液標志物。Yang等[49]研究發現γ干擾素誘導蛋白10（interferon-γ–induced protein 10，IP-10）和單核細胞趨化蛋白-3（monocyte-chemotactic protein-3，MCP-3）對新冠肺炎的病情發展有良好的預測作用，兩種細胞因子聯合應用的AUC值為0.99。另外還有幾個研究發現IL-2、IL-4、抗心磷脂IgG抗體、趨化因子CCL17等在重癥新冠肺炎患者中明顯升高，在預測新冠肺炎患者嚴重程度也有一定作用[50-52]。
15 小結與展望
早期識別重癥新冠肺炎對患者的病情分級和預后預測有重大意義。新冠肺炎嚴重程度相關預測因子已見報道，這些指標對于新冠肺炎的診斷大多無特異性，但對判斷新冠肺炎嚴重程度有一定作用。部分研究進一步提出相關指標判斷重癥新冠肺炎的臨界值，但大多仍需進一步研究加以證實。新冠肺炎疾病嚴重程度與眾多因素有關，我們給出的只是相關的生物學標志物，還有如影像學、高齡、基礎疾病等多種因素影響其嚴重程度，故而未能全面展示出與新冠肺炎嚴重程度相關的因素。一些生物標志物已在一些研究中進行了評估，還需要在新冠肺炎患者的大量隊列中進一步的分析。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
自2019年12月始，新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease-2019, COVID-19，簡稱新冠肺炎）在全球范圍內逐漸蔓延，已成為全球性重大公共衛生事件。大多數新冠肺炎患者為輕型、普通型，預后較好，但有研究顯示約10%～29%的患者出現以急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）為特征的嚴重臨床肺部癥狀[1-2]。重癥新冠肺炎患者多數伴有ARDS，其病情進展迅速，在癥狀出現后8～14 d左右進展為ARDS，從入院至進展為ARDS的時間最短為2 d[1]。ARDS是一種在已知的臨床發病誘因、呼吸道癥狀新發或惡化后1周內發生急性彌漫性炎癥性肺損傷，其主要臨床特點為低氧血癥和影像學發現雙側肺部病變與肺水腫相符，其呼吸衰竭無法完全用心力衰竭或體液過多的原因進行解釋[3]。在2020年初，Yang等[4]發現危重型新冠肺炎患者28天病死率高達61.5%，且非幸存者中合并ARDS者高達81%。重癥新冠肺炎患者由于病情重，其救治難度、病死率明顯升高，Li等[5]指出非重癥新冠肺炎患者的平均病死率約為1.1%，重癥患者的平均病死率約為32.5%。目前對于新冠肺炎疾病嚴重程度分型主要是根據臨床癥狀及影像表現，臨床醫生期盼著預測重癥、危重癥患者的檢驗指標。
目前認為SARS-CoV-2感染可誘發機體的炎癥級聯反應、免疫系統的過度激活，甚至可誘發細胞因子風暴，造成大量炎癥性和凋亡性因子的產生及其局部水平的升高，最終導致器官損傷[6]。新冠肺炎嚴重程度相關預測因子已見報道，這些指標對判斷新冠肺炎嚴重程度有一定作用。本文總結新冠肺炎嚴重程度相關生物學預測因子的研究進展，以期對早期識別、及時救治重型、危重型新冠肺炎患者提供幫助。
1 白細胞介素-6
白細胞介素（interleukin，IL）-6是一種功能廣泛的多效性細胞因子，由淋巴細胞、內皮細胞、單核細胞等多種細胞分泌，在機體的抗感染免疫反應中起重要作用[6]。多數研究表示新冠肺炎病情進展可能與細胞因子風暴有關，而IL-6是細胞因子風暴形成的關鍵致炎因子之一[7]。一項納入1484例新冠肺炎患者的研究顯示血清IL-6水平是疾病嚴重程度和死亡的獨立預測指標，是最可靠的生存預后標志之一[8]。Galván-Román等[9]報道IL-6>30 pg/mL是新冠肺炎患者有創機械通氣的可靠預測指標，敏感性和特異性分別為68%、73%。Vultaggio等[10]報道一個由IL-6、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、動脈血氧飽和度/吸入氣體氧含量比值組成的三變量評分可在入院早期預測中重度新冠肺炎患者的進一步臨床惡化。綜上，IL-6水平與新冠肺炎嚴重程度相關，是新冠肺炎嚴重程度的良好預測指標。
2 CRP
CRP是一種由肝臟產生的非特異性急性期炎性蛋白。研究表明CRP升高與新冠肺炎疾病進展相關[11-12]。Tan等[13]對27例患者進行研究表示在重癥新冠肺炎患者的胸部CT出現重癥相關改變之前即可出現CRP升高，且其受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線中CRP預測新冠肺炎疾病嚴重程度的曲線下面積（area under the curve，AUC）值高于CT評分，這表明CRP對新冠肺炎嚴重程度有較高的預測能力。目前用于判斷新冠肺炎嚴重程度的CRP截斷值尚無統一意見，Luo等[14]報道區分輕重癥新冠肺炎的CRP最佳閾值為41.3 mg/L，敏感性和特異性分別為65%、83.7%。盡管CRP對預測新冠肺炎嚴重程度有一定價值，但需要注意的是，許多因素可以影響血清CRP水平，如年齡、吸煙情況、心血管疾病、肝臟疾病、細菌感染等[15]，因此在新冠肺炎患者中CRP升高的意義應綜合判定。
3 T淋巴細胞
T淋巴細胞在細胞免疫和體液免疫中起重要作用。一項納入3377例患者的薈萃分析表明，與非重癥和存活者相比，患有重癥和死亡的新冠肺炎患者的淋巴細胞和血小板計數明顯下降[16]。Xu等[17]對187例患者進一步研究表示所有患者，特別是重型和危重型患者，均表現出T淋巴細胞亞群計數顯著下降，并根據ROC曲線計算出淋巴細胞、CD3+ T細胞、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞預測死亡的警戒值分別為559個/μL、235個/μL、104個/μL、85個/μL。也有研究表示中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）是住院新冠肺炎患者死亡率的獨立危險因素，可用于識別高危的新冠肺炎患者[18]。Ma等[19]指出NLR用于識別重癥新冠肺炎患者中重度ARDS的最佳閾值為11。
4 干擾素
干擾素是一類是由單核細胞和淋巴細胞產生的細胞因子，在機體抗病毒防御中起重要作用。Blanco-Melo等[20]通過對新型冠狀病毒感染的細胞和動物模型以及新冠肺炎患者的轉錄和血清譜進行研究，發現新型冠狀病毒感染誘導低水平的Ⅰ型干擾素和Ⅲ型干擾素，其認為天然抗病毒防御能力的降低是新冠肺炎的決定性和驅動性特征之一。Hadjadj等[21]進一步發現在重型和危重型新冠肺炎患者中高度受損的Ⅰ型干擾素反應，其特征是β干擾素缺乏和α干擾素低下，并推斷重癥新冠肺炎患者可能通過給予干擾素治療緩解干擾素缺乏。
5 血管緊張素轉化酶2
血管緊張素轉化酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）在腎素–血管緊張素–醛固酮系統中發揮重要作用，能抵消血管緊張素Ⅱ的有害影響。Smadja等[22]的前瞻性研究首次證實了新冠肺炎中內皮損傷循環標志物增加（血管生成素2、sE-選擇素）與嚴重程度相關，并用ROC曲線分析確定血管生成素-2水平預測新冠肺炎患者進入重癥監護病房（intensive care unit，ICU）的最佳界值為>5000 pg/mL，其敏感性和特異性分別為80.1%、70%，Logistic回歸模型也證實了血管生成素-2以5000 pg/mL臨界值與進入ICU之間的強相關［比值比（odds ratio，OR）9.33，95%可信區間（confidence interval，CI）2.35～44.91，P=0.003］。這也間接證實了ACE2與新冠肺炎嚴重程度密切相關。另外有研究指出患有諸如高血壓、糖尿病、心血管疾病和慢性肺病的老年男性新冠肺炎患者死亡風險更高可能也與ACE2受體表達增加有關[23]。
6 D-二聚體
D-二聚體是纖維蛋白原在凝血酶的生成、凝血因子ⅩⅢ的活化與纖溶酶共同作用的產物，可作為纖溶亢進以及高凝狀態的標志物。有研究指出ICU內新冠肺炎患者入院時D-二聚體水平明顯高于非ICU患者[1]。Li等[2]和Liao等[24]分別對1449例和466例新冠肺炎患者的臨床資料進行了多因素分析，結果證實D-二聚體增加與病死率相關。無獨有偶，國外有研究指出D-二聚體是接受有創機械通氣的危險因素之一[25]。亦有研究指出D-二聚體與嚴重新冠肺炎相關（D-二聚體>2.5 mg/L，OR 3.9，95%CI 2.6～6.0），且在病死率中發現了類似的關聯[12]。因此，D-二聚體升高對病情嚴重程度和死亡風險的評估具有重要意義。
7 血小板
血小板（platelet，PLT）是血細胞的重要成分，其數量的減少反映了它們的消耗和凝血酶生成，有助于識別凝血障礙的存在和嚴重程度。PLT減少在病毒感染中很常見，其原因可能是PLT被免疫性破壞、PLT活化和消耗不當以及巨核細胞減少。有研究指出PLT計數是新冠肺炎患者病情加重的獨立危險因素，PLT減少的發生率隨病情加重而增加[26]。Liao等[24]的研究也證實了這一觀點，該研究還指出PLT減少和病死率相關。一項納入7613例新冠肺炎患者的薈萃分析顯示重癥新冠肺炎患者PLT計數比非重癥患者低，非幸存者的PLT計數比幸存者低得多[27]。
8 乳酸脫氫酶
Han等[28]的研究證實了乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）與肺損傷以及新冠肺炎疾病嚴重程度之間密切相關。多個研究佐證了這一觀點[2, 5, 29]。Li等[30]采用Logistic回歸分析和Cox比例風險模型分別表明血清LDH水平升高是新冠肺炎嚴重程度［風險比（hazard ratio，HR）2.73，95%CI 1.25～5.97，P=0.012］和病死率（HR 40.50，95%CI 3.65～449.28，P=0.003）的獨立危險因素；該研究還發現血清LDH以277.00 U/L為界預測新冠肺炎嚴重度的敏感性和特異性分別為58.7%、82.0%，以359.50 U/L為界預測新冠肺炎死亡的敏感性和特異性分別為93.8%、88.2%。綜上，血清LDH可用于評估新冠肺炎病情嚴重程度和預測預后。
9 腫瘤壞死因子-α
腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是一種主要由巨噬細胞產生的多功能因子，具有一定的抗病毒作用。Del Valle等[8]研究發現新冠肺炎患者住院時高水平的血清TNF-α是患者存活率降低的獨立預測指標之一，且血清TNF-α水平亦是疾病嚴重程度的獨立預測指標之一。與此相反，一項薈萃分析則顯示重癥和非重癥的血清TNF-α水平無顯著差異，TNF-α可能不是新冠肺炎嚴重程度的有效生物標志物[31]。總之，TNF-α對新冠肺炎嚴重程度的預測價值仍存在爭議。
10 嗜酸性粒細胞
嗜酸性粒細胞通常僅占循環白細胞的一小部分，通常認為其與變態反應性疾病、寄生蟲病等相關。已有臨床前研究提供了令人信服的實驗證據，證明嗜酸性粒細胞具有潛在的抗病毒活性[32]。Huang等[33]發現新冠肺炎患者中嗜酸性粒細胞減少組的ICU轉移率明顯高于非嗜酸性粒細胞減少組（51%比9%，P<0.001）。Du等[34]對85例新冠肺炎死亡患者分析發現入院時81.2%患者嗜酸性粒細胞計數低于正常下限，認為新冠肺炎患者嗜酸性粒細胞減少可能與較高的新型冠狀肺炎病毒載量以及由新型冠狀肺炎病毒觸發的嗜酸性粒細胞顆粒蛋白消耗有關。程玉生等[35]的研究中的多因素分析發現淋巴細胞減少是嗜酸性粒細胞減少發生的獨立危險因素，認為淋巴細胞減少可能是導致嗜酸性粒細胞減少重要的病因。目前關于嗜酸性粒細胞在新冠肺炎中的作用研究較少，有待進一步研究。
11 鐵蛋白
鐵蛋白在組織損傷、炎癥、感染等急性期可明顯升高。Ruscitti等[36]研究表明在新冠肺炎患者中鐵蛋白可能通過促進細胞因子風暴的發展而在炎癥反應中起一定作用。一項納入57563例新冠肺炎患者的薈萃分析發現重型新冠肺炎患者的血清鐵蛋白水平高于普通型患者[37]。Lin等[38]進一步證實了血清鐵蛋白水平是新冠肺炎患者疾病嚴重程度的獨立危險因素（OR 3.302，95%CI 1.141～9.553，P=0.028）。Zhou等[39]發現血清鐵蛋白水平>300 ng/mL的患者比血清鐵蛋白≤299 ng/mL的患者住院病死率更高（OR 9.10，95%CI 2.04～40.58，P=0.0038）。綜上，血清鐵蛋白可能是COVID-19疾病嚴重程度的一種潛在預測因子。
12 IL-33
IL-33是2005年Schmitz等[40]發現的屬于IL-1家族的一個多功能的細胞因子。此前已有報道IL-33參與了對多種病毒感染性疾病中的炎癥反應[41-42]。Burke等[43]證明IL-33水平升高（OR 4.78，95%CI 1.18～19.30，AUC值0.80）與新冠肺炎所有年齡段患者預后相關，且對于年齡<70歲患者IL-33水平升高是其不良預后的獨立危險因子（調整后OR 11.14，95%CI 1.01～123.72）。此外，IL-33的受體是腫瘤抑制素2（suppression of tumorigenicity 2，ST2），Zeng等[44]通過監測新冠肺炎患者入院后30 d的血清可溶性ST2發現持續高水平的血清可溶性ST2提示病情更為嚴重，可用于預測新冠肺炎患者疾病的嚴重程度。目前有關IL-33在新冠肺炎中的研究較少，有關IL-33在新冠肺炎中的預測價值值得進一步的探索。
13 IL-10
IL-10是一種炎癥、免疫的抑制因子。有研究發現ICU中新冠肺炎患者血漿IL-10水平明顯較高[1]。Han等[45]發現新冠肺炎患者中IL-10的濃度與IL-6和一些炎癥標志物（比如CRP）的濃度高度相關。另有研究指出在新冠肺炎患者中，IL-10比IL-6升高得更早[46]。因此，IL-10可作為疾病進展的潛在生物標志物，但具體機制尚未明確。Lu等[47]認為這可能是IL-10在新冠肺炎患者中起促進全身性炎性細胞因子生成以及刺激T淋巴細胞活化和增殖的作用。
14 其他指標
Shen等[48]發現93種蛋白質與204種代謝物水平與重癥新冠肺炎相關，未來這些指標可能是用于評估病情的潛在血液標志物。Yang等[49]研究發現γ干擾素誘導蛋白10（interferon-γ–induced protein 10，IP-10）和單核細胞趨化蛋白-3（monocyte-chemotactic protein-3，MCP-3）對新冠肺炎的病情發展有良好的預測作用，兩種細胞因子聯合應用的AUC值為0.99。另外還有幾個研究發現IL-2、IL-4、抗心磷脂IgG抗體、趨化因子CCL17等在重癥新冠肺炎患者中明顯升高，在預測新冠肺炎患者嚴重程度也有一定作用[50-52]。
15 小結與展望
早期識別重癥新冠肺炎對患者的病情分級和預后預測有重大意義。新冠肺炎嚴重程度相關預測因子已見報道，這些指標對于新冠肺炎的診斷大多無特異性，但對判斷新冠肺炎嚴重程度有一定作用。部分研究進一步提出相關指標判斷重癥新冠肺炎的臨界值，但大多仍需進一步研究加以證實。新冠肺炎疾病嚴重程度與眾多因素有關，我們給出的只是相關的生物學標志物，還有如影像學、高齡、基礎疾病等多種因素影響其嚴重程度，故而未能全面展示出與新冠肺炎嚴重程度相關的因素。一些生物標志物已在一些研究中進行了評估，還需要在新冠肺炎患者的大量隊列中進一步的分析。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。