引用本文： 樊莉莉, 婁靜, 王成弟, 李為民. 支氣管乳突狀瘤一例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(2): 128-131. doi: 10.7507/1671-6205.201906069 復制
鱗狀細胞乳頭狀瘤是呼吸道常見良性腫瘤[1]。1954 年首次報道了支氣管鱗狀細胞乳頭狀瘤[2]。氣管和支氣管乳頭狀瘤與低危人乳頭瘤病毒（HPV）6 型、HPV11 型感染相關，是非常罕見的良性腫瘤，約占肺部腫瘤的 0.38%，易誤診為惡性腫瘤而導致醫療過錯[3]。國外報道，成人型復發性呼吸道乳頭狀瘤發病率為 0.001 8%，幼年型復發性呼吸道乳頭狀瘤發病率為 0.004%[4]，侵犯到下呼吸道的幾率更低。現報道 1 例支氣管鱗狀細胞乳頭狀瘤患者，同時進行相關文獻復習，總結其臨床特點，以加強對該類腫瘤的認識。
1 臨床資料
患者男性，73 歲，務農。因“呼吸困難半年”于 2019 年 2 月收入我院。入院前半年患者無明顯誘因出現呼吸困難，咳嗽、咳少量白色黏痰，無發熱、盜汗、咯血、胸痛；未特殊處理，后因受涼后上述癥狀加重，于當地醫院給予抗感染治療后（具體藥物不詳）后咳嗽、咳痰緩解，但呼吸困難緩解不明顯，為進一步診治轉至我院。住院期間查腫瘤標志物甲胎蛋白、癌胚抗原、血清糖類抗原（CA-15-3、CA-125、CA-19-9、CA72-4）、細胞角質蛋白 19 片段抗原 21-1、烯醇化酶均未見異常。2 月 19 日查纖維支氣管鏡（簡稱纖支鏡）示：氣管下段右前壁局部新生物隆起，管腔通暢。左主支氣管開口新生物阻塞管腔，直徑 6 mm，支氣管鏡擠越通過后見左主支氣管下段及左上支氣管黏膜光滑，管腔通暢（圖 1a～e），病理活檢示：鱗狀上皮乳頭狀瘤樣增生或乳頭狀瘤；免疫組織化學示：HPV16（–）、HPV（–），HPV6/11-ISH（–），HPV16/18-ISH（–），Ki67（MIB-1）（基底層細胞，少數+）；左主支氣管刷片查見少量異型細胞。2 月 28 日查胸部增強 CT 示（圖 2）：左主支氣管起始部內見軟組織密度影，大小約 1.8 cm×1.1 cm，較均勻明顯強化，左肺下葉支氣管腔內見無強化低密度影，左肺下葉不張，肺實質強化較均勻；左肺上葉代償性肺氣腫；縱隔淋巴結增多、部分稍大。2 月 28 日再次行纖支鏡檢查并取組織活檢（圖 1f～j），病理診斷：鱗狀上皮乳頭狀瘤，局灶鱗狀上皮輕–中度非典型增生。同時給予止血及給予重組人干擾素 α2b 注射液（假單胞菌）300 萬 IU 皮下注射，1 次/d，治療 7 d 后再次行纖支鏡下治療（圖 1k～o），情況好轉后出院，隨訪 18 個月，未出現復發。
圖1
患者不同時間點纖支鏡檢查及切除新生物大體像
a～e. 2019 年 2 月 19 日纖支鏡檢查像。a～c 分別為氣管下段、隆突及左主支氣管開口，可見新生物；d 為右上上葉與中間支氣管開口；e 為纖支鏡下可見新生物。f～j. 2019 年 2 月 28 日纖支鏡檢查及切除新生物大體像。f～h 分別為氣管、隆突及左主支氣管開口可見新生物；i 為圈套切除中，j 為切除后的新生物。k～o. 左主支氣管腫塊切除術后 6 d（同時干擾素應用 6 d）后纖支鏡檢查像。k～m 分別為術后氣管、隆突及左主支氣管開口；n 為右上上葉與中間支氣管開口；o 為氣管新生物切除后的氣管開口。
圖2
2019 年 2 月 28 日胸部增強 CT 檢查像
左主支氣管起始部內見軟組織密度影，大小約 1.8 cm×1.1 cm，較均勻明顯強化，左肺下葉支氣管腔內見無強化低密度影（a、b、d、e 中的紅箭），左肺下葉大部不張（c、f 中的紅箭），肺實質強化較均勻。左肺上葉代償性肺氣腫。縱隔淋巴結增多、部分稍大。
2 文獻復習
以“乳頭狀瘤”與“氣管、支氣管、呼吸道、肺”為關鍵詞檢索中國知網醫學數據庫及萬方醫學數據庫，檢索時間至 2019 年 3 月，共檢索到國內成人發病的相關案例報道共 69 篇[5-32]，其中涉及臨床病例 93 例，其中男 57 例（61.3%），女 36 例（38.7%），年齡最小 19 歲，最大 80 歲，平均年齡（49.8±13.5）歲，病程長短不一，短至半月，長則達 30 年。文獻報道總結下呼吸道乳頭狀瘤臨床特征見表 1。最早的病例報道于 1964 年。有 14 例病理組織行 HPV 檢測，其中 11 例陰性，僅 3 例報道陽性；1 例于 1983 年監測出 HPV-DNA 陽性，9 例于 2010 年以后開始陸續進行分子學監測。有 65 例患者有病理分型，其中鱗狀細胞乳頭狀瘤 35 例、腺性乳頭狀瘤 10 例、混合型乳頭狀瘤 20 例。其各自特點見表 2。
表1
文獻報道下呼吸道乳頭狀瘤特征（n=93）
表2
65 例患者病理分型及其各自臨床特點［例（%）］
3 討論
通過本例報道以及文獻復習，我們獲得了三個重要認知。首先，孤立性支氣管乳頭狀瘤是罕見的腫瘤。第二，文獻報道呼吸道乳頭狀瘤與 HPV 感染尤其是與 HPV6、HPV11 型感染密切相關[33]，而本案例病理提示支氣管鱗狀上皮乳頭狀瘤樣增生或乳頭狀瘤，且免疫組織化學提示 HPV（–），Ki67（MIB-1）（基底層細胞，少數+），未發現有 HPV 的感染。第三，纖支鏡下切除術輔助干擾素治療是該病的有效治療方法。
乳頭狀瘤據被覆上皮結構可分為乳頭狀瘤分鱗狀細胞型、腺樣細胞型和混合型三種病理類型[34]。目前該病尚無大樣本臨床研究，本文搜集并復習國內 69 篇相關文獻，整理 93 例非重復性相關病例發現，支氣管乳頭狀瘤中男性居多（57例，占 61.3%）；且 65 例病理分型中，鱗狀細胞型（74.3%）與腺樣細胞型（60.0%）在男性占比均較高，而混合型（40.0%）相對女性較低。這與 Flieder 等[35]報道的 27 例鱗狀細胞乳頭狀瘤中男性多發的結論一致。該病臨床癥狀不典型，復習文獻發現，咳嗽為主要的臨床表現，容易誤診支氣管炎、支氣管內膜結核、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病及肺癌，支氣管鏡檢查及病理活檢可確診。近年的研究發現，乳頭狀瘤與 HPV 的感染有一定的關聯，對活檢組織行 HPV6/11、16/18 和 31/33/35 原位雜交和聚合酶鏈反應可以檢測 HPV 的 DNA，陽性率為 71%，其中以 HPV6 和 HPV11 多見，HPV16、18 和 31/33/35 可在鱗狀上皮乳頭狀瘤癌變的病例中檢測到[35-36]。
雖然從乳頭狀瘤的生物學特性來說大多數是良性，惡變概率較低，如果一旦腫瘤增大堵塞氣管將造成嚴重的呼吸困難甚至窒息，嚴重者會危及生命。手術治療是乳頭狀瘤的首選方法，但是有一定的風險和術后并發癥；纖支鏡下氬氣刀、高頻電刀、電灼、激光、冷凍、微波等介入治療是主要的治療方法；對于遠處多發播散和（或）乳頭生長迅速阻塞氣道的患者，可給予 α-干擾素及西多福韋抗病毒等藥物輔助治療[37-39]。蛋白脫乙酰酶抑制劑對疾病控制有一定幫助[40]。本病例采用纖支鏡下切除術輔助干擾素治療，出院后定期復查胸部 CT 及纖支鏡，隨訪 18 個月沒有發現復發。在一項前瞻性研究中，患者進行了 20 年的隨訪，結果表明干擾素 α 治療對 HPV6 感染更有效，并且對 HPV11 患者沒有足夠的反應。鑒于惡性轉化在 HPV11 患者中更常見且死亡率更高，因此建議在首次取樣后確定 HPV 類型[41]。
總之，呼吸道乳頭狀瘤并不多見，報道也不多，臨床癥狀不典型常被漏診和誤診，需要病理診斷來明確。本研究采用個案報道和文獻復習，存在樣本量少和一定的選擇偏倚。未來需要更多的基礎機制探索、前瞻性的臨床多中心試驗研究來對乳頭狀瘤的分子機制和臨床診療進一步探究和認識，進一步指導應用于臨床。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
鱗狀細胞乳頭狀瘤是呼吸道常見良性腫瘤[1]。1954 年首次報道了支氣管鱗狀細胞乳頭狀瘤[2]。氣管和支氣管乳頭狀瘤與低危人乳頭瘤病毒（HPV）6 型、HPV11 型感染相關，是非常罕見的良性腫瘤，約占肺部腫瘤的 0.38%，易誤診為惡性腫瘤而導致醫療過錯[3]。國外報道，成人型復發性呼吸道乳頭狀瘤發病率為 0.001 8%，幼年型復發性呼吸道乳頭狀瘤發病率為 0.004%[4]，侵犯到下呼吸道的幾率更低。現報道 1 例支氣管鱗狀細胞乳頭狀瘤患者，同時進行相關文獻復習，總結其臨床特點，以加強對該類腫瘤的認識。
1 臨床資料
患者男性，73 歲，務農。因“呼吸困難半年”于 2019 年 2 月收入我院。入院前半年患者無明顯誘因出現呼吸困難，咳嗽、咳少量白色黏痰，無發熱、盜汗、咯血、胸痛；未特殊處理，后因受涼后上述癥狀加重，于當地醫院給予抗感染治療后（具體藥物不詳）后咳嗽、咳痰緩解，但呼吸困難緩解不明顯，為進一步診治轉至我院。住院期間查腫瘤標志物甲胎蛋白、癌胚抗原、血清糖類抗原（CA-15-3、CA-125、CA-19-9、CA72-4）、細胞角質蛋白 19 片段抗原 21-1、烯醇化酶均未見異常。2 月 19 日查纖維支氣管鏡（簡稱纖支鏡）示：氣管下段右前壁局部新生物隆起，管腔通暢。左主支氣管開口新生物阻塞管腔，直徑 6 mm，支氣管鏡擠越通過后見左主支氣管下段及左上支氣管黏膜光滑，管腔通暢（圖 1a～e），病理活檢示：鱗狀上皮乳頭狀瘤樣增生或乳頭狀瘤；免疫組織化學示：HPV16（–）、HPV（–），HPV6/11-ISH（–），HPV16/18-ISH（–），Ki67（MIB-1）（基底層細胞，少數+）；左主支氣管刷片查見少量異型細胞。2 月 28 日查胸部增強 CT 示（圖 2）：左主支氣管起始部內見軟組織密度影，大小約 1.8 cm×1.1 cm，較均勻明顯強化，左肺下葉支氣管腔內見無強化低密度影，左肺下葉不張，肺實質強化較均勻；左肺上葉代償性肺氣腫；縱隔淋巴結增多、部分稍大。2 月 28 日再次行纖支鏡檢查并取組織活檢（圖 1f～j），病理診斷：鱗狀上皮乳頭狀瘤，局灶鱗狀上皮輕–中度非典型增生。同時給予止血及給予重組人干擾素 α2b 注射液（假單胞菌）300 萬 IU 皮下注射，1 次/d，治療 7 d 后再次行纖支鏡下治療（圖 1k～o），情況好轉后出院，隨訪 18 個月，未出現復發。
圖1
患者不同時間點纖支鏡檢查及切除新生物大體像
a～e. 2019 年 2 月 19 日纖支鏡檢查像。a～c 分別為氣管下段、隆突及左主支氣管開口，可見新生物；d 為右上上葉與中間支氣管開口；e 為纖支鏡下可見新生物。f～j. 2019 年 2 月 28 日纖支鏡檢查及切除新生物大體像。f～h 分別為氣管、隆突及左主支氣管開口可見新生物；i 為圈套切除中，j 為切除后的新生物。k～o. 左主支氣管腫塊切除術后 6 d（同時干擾素應用 6 d）后纖支鏡檢查像。k～m 分別為術后氣管、隆突及左主支氣管開口；n 為右上上葉與中間支氣管開口；o 為氣管新生物切除后的氣管開口。
圖2
2019 年 2 月 28 日胸部增強 CT 檢查像
左主支氣管起始部內見軟組織密度影，大小約 1.8 cm×1.1 cm，較均勻明顯強化，左肺下葉支氣管腔內見無強化低密度影（a、b、d、e 中的紅箭），左肺下葉大部不張（c、f 中的紅箭），肺實質強化較均勻。左肺上葉代償性肺氣腫。縱隔淋巴結增多、部分稍大。
2 文獻復習
以“乳頭狀瘤”與“氣管、支氣管、呼吸道、肺”為關鍵詞檢索中國知網醫學數據庫及萬方醫學數據庫，檢索時間至 2019 年 3 月，共檢索到國內成人發病的相關案例報道共 69 篇[5-32]，其中涉及臨床病例 93 例，其中男 57 例（61.3%），女 36 例（38.7%），年齡最小 19 歲，最大 80 歲，平均年齡（49.8±13.5）歲，病程長短不一，短至半月，長則達 30 年。文獻報道總結下呼吸道乳頭狀瘤臨床特征見表 1。最早的病例報道于 1964 年。有 14 例病理組織行 HPV 檢測，其中 11 例陰性，僅 3 例報道陽性；1 例于 1983 年監測出 HPV-DNA 陽性，9 例于 2010 年以后開始陸續進行分子學監測。有 65 例患者有病理分型，其中鱗狀細胞乳頭狀瘤 35 例、腺性乳頭狀瘤 10 例、混合型乳頭狀瘤 20 例。其各自特點見表 2。
表1
文獻報道下呼吸道乳頭狀瘤特征（n=93）
表2
65 例患者病理分型及其各自臨床特點［例（%）］
3 討論
通過本例報道以及文獻復習，我們獲得了三個重要認知。首先，孤立性支氣管乳頭狀瘤是罕見的腫瘤。第二，文獻報道呼吸道乳頭狀瘤與 HPV 感染尤其是與 HPV6、HPV11 型感染密切相關[33]，而本案例病理提示支氣管鱗狀上皮乳頭狀瘤樣增生或乳頭狀瘤，且免疫組織化學提示 HPV（–），Ki67（MIB-1）（基底層細胞，少數+），未發現有 HPV 的感染。第三，纖支鏡下切除術輔助干擾素治療是該病的有效治療方法。
乳頭狀瘤據被覆上皮結構可分為乳頭狀瘤分鱗狀細胞型、腺樣細胞型和混合型三種病理類型[34]。目前該病尚無大樣本臨床研究，本文搜集并復習國內 69 篇相關文獻，整理 93 例非重復性相關病例發現，支氣管乳頭狀瘤中男性居多（57例，占 61.3%）；且 65 例病理分型中，鱗狀細胞型（74.3%）與腺樣細胞型（60.0%）在男性占比均較高，而混合型（40.0%）相對女性較低。這與 Flieder 等[35]報道的 27 例鱗狀細胞乳頭狀瘤中男性多發的結論一致。該病臨床癥狀不典型，復習文獻發現，咳嗽為主要的臨床表現，容易誤診支氣管炎、支氣管內膜結核、支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病及肺癌，支氣管鏡檢查及病理活檢可確診。近年的研究發現，乳頭狀瘤與 HPV 的感染有一定的關聯，對活檢組織行 HPV6/11、16/18 和 31/33/35 原位雜交和聚合酶鏈反應可以檢測 HPV 的 DNA，陽性率為 71%，其中以 HPV6 和 HPV11 多見，HPV16、18 和 31/33/35 可在鱗狀上皮乳頭狀瘤癌變的病例中檢測到[35-36]。
雖然從乳頭狀瘤的生物學特性來說大多數是良性，惡變概率較低，如果一旦腫瘤增大堵塞氣管將造成嚴重的呼吸困難甚至窒息，嚴重者會危及生命。手術治療是乳頭狀瘤的首選方法，但是有一定的風險和術后并發癥；纖支鏡下氬氣刀、高頻電刀、電灼、激光、冷凍、微波等介入治療是主要的治療方法；對于遠處多發播散和（或）乳頭生長迅速阻塞氣道的患者，可給予 α-干擾素及西多福韋抗病毒等藥物輔助治療[37-39]。蛋白脫乙酰酶抑制劑對疾病控制有一定幫助[40]。本病例采用纖支鏡下切除術輔助干擾素治療，出院后定期復查胸部 CT 及纖支鏡，隨訪 18 個月沒有發現復發。在一項前瞻性研究中，患者進行了 20 年的隨訪，結果表明干擾素 α 治療對 HPV6 感染更有效，并且對 HPV11 患者沒有足夠的反應。鑒于惡性轉化在 HPV11 患者中更常見且死亡率更高，因此建議在首次取樣后確定 HPV 類型[41]。
總之，呼吸道乳頭狀瘤并不多見，報道也不多，臨床癥狀不典型常被漏診和誤診，需要病理診斷來明確。本研究采用個案報道和文獻復習，存在樣本量少和一定的選擇偏倚。未來需要更多的基礎機制探索、前瞻性的臨床多中心試驗研究來對乳頭狀瘤的分子機制和臨床診療進一步探究和認識，進一步指導應用于臨床。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
