引用本文： 陳亮, 韓秀迪, 邢西遷, 朱曉莉, 竺麗梅. 合并慢性阻塞性肺疾病的社區獲得性肺炎住院患者臨床特征和預后因素分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(5): 409-417. doi: 10.7507/1671-6205.201810029 復制
社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是一種常見的感染性疾病，歐洲報道年發病率為 1.6/1 000 至 9/1 000[1-3]。雖然醫療技術的進步和經濟的發展，但 CAP 在全球仍有很高的病死率，在美國它是導致死亡的第四位原因，而在感染性疾病中是致死的首要原因[4]。慢性阻塞性肺疾病（obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺）在 40 歲以上人群發病率為 10%，是全球范圍內致殘和致死的重要原因，每年約有 2 500 萬人死于慢阻肺[5-6]。據估計，到 2030 年慢阻肺將是導致死亡的第四位原因和疾病負擔中的第七位[7]。大量研究顯示，慢阻肺也是 CAP 住院患者最常見的慢性基礎病之一[8-9]。由于氣道炎癥和肺部解剖結構的改變，以及抗生素和糖皮質激素使用史，合并慢阻肺的 CAP 患者可能有不同的臨床特征。但慢阻肺對 CAP 的影響，各研究結果常相悖[10-12]，影響慢阻肺合并 CAP（COPD-CAP）患者預后的因素也不清楚。為此，我們開展了該項多中心回顧性研究。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為多中心回顧性研究。研究單位包括北京積水潭醫院、北京朝陽醫院、青島市立醫院和昆明延安醫院。檢索上述四家醫院 2013 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日出院診斷包含“肺炎”或“肺部感染”的病例，按照入院標準篩選出影像學確診的 CAP 病例。COPD-CAP 需同時符合 CAP 篩選標準和慢阻肺診斷標準。
1.1.1 入選標準
參考文獻[13]的方法篩選 CAP 病例。（1）新近出現的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴胸痛；（2）發熱或低體溫；（3）肺實變體征和（或）聞及濕性啰音；（4）白細胞計數>10×109/L 或<4×109/L，伴或不伴細胞核左移；（5）胸部 X 線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液。以上 1～4 項中任何 1 項加第 5 項。排除標準：（1）入院 48 h 后發生的肺炎；（2）非感染因素導致的類似肺炎臨床癥狀體征或影像學改變，如肺水腫、肺不張、肺結核、肺間質病、肺血管炎、肺癌等；（3）年齡<14 周歲；（4）免疫抑制患者。
慢阻肺診斷標準為：有慢性咳嗽/咳痰或伴呼吸困難的癥狀或慢阻肺危險因素（如吸煙、生物燃料暴露等），使用支氣管舒張劑后 FEV1/FVC<70%[14]。
1.1.2 病原學診斷標準
參考文獻[15]的方法。（1）合格痰或氣管吸引物半定量培養≥++，定量培養≥1×105 cfu/mL（合格痰：鱗狀上皮細胞<10 個/低倍視野，多核白細胞>25 個/低倍視野，或二者比例<1∶2.5）；（2）肺泡灌洗液半定量培養+～++，定量培養≥1×104 cfu/mL，或保護性支氣管鏡刷檢標本半定量培養+～++，定量培養≥1×103 cfu/mL；（3）血、胸腔積液或無菌肺組織等培養陽性（凝固酶陰性的葡萄球菌除外）；（4）尿肺炎鏈球菌和軍團菌尿抗原陽性可作為肺炎鏈球菌肺炎和軍團菌肺炎診斷依據；（5）血清病毒 IgG 滴度呈 4 倍以上增高或（鼻）咽拭子、氣管吸取物或肺泡灌洗液用逆轉錄聚合酶鏈反應檢測病毒核酸陽性者診斷為相應病毒性肺炎；（6）血清肺炎支原體或肺炎衣原體 IgM 陽性或 IgG 滴度呈 4 倍以上增高，或（鼻）咽拭子、氣管吸取物或肺泡灌洗液用逆轉錄聚合酶鏈反應檢測肺炎支原體/肺炎衣原體核酸陽性者診斷為支原體/衣原體肺炎。
1.2 方法
收集患者年齡、性別、基礎疾病、肺炎嚴重性指數（pneumonia severity index，PSI）/CURB-65 評分、入院當天血常規和生化檢查、影像學資料、病原學診斷、治療情況和臨床結局。參考文獻[16]的方法界定以下指標：（1）長期吸煙史定義為在過去一年吸煙超過 10 支/d；（2）酗酒史定義為 2 周內一次喝≥5 瓶啤酒（500 mL/瓶）或 0.25 kg 白酒，或飲酒超過 5 年，平均每天喝≥2.5 瓶啤酒或 0.10 kg 白酒；（3）吸入因素包括嗆咳、溺水、鼻飼、假性球麻痹、癡呆、昏迷、中毒、帕金森病、胃食管反流；（4）吸入糖皮質激素使用史定義為發病前 30 d 曾連續使用吸入糖皮質激素，劑量不限；（5）免疫抑制狀態包括人類免疫缺陷病毒陽性，近 6 個月內進行放化療，使用免疫抑制劑，骨髓或者器官移植，血液系統惡性腫瘤，以及脾切除等；（6）衛生保健相關性肺炎（healthcare-associated pneumonia，HCAP）定義為符合以下條件之一：① 近 90 d 在急診住院≥2 d；② 近 30 d 接受靜脈抗生素、化療或者傷口護理；③ 在醫院或透析門診接受血液透析；④ 居住養老院或長期護理機構。本研究為回顧性觀察研究，患者個人信息保密，符合倫理要求。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 19.0 統計軟件。計量數據先進行正態性檢驗（Kolmogorov-Smirnov 檢驗），呈正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示；差異比較采用 t 檢驗。非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）［M（Q）］表示，應用 Mann-Whitney 檢驗。計數資料以例數表示，組間進行 χ2 檢驗或 Fisher 確切檢驗法。單因素分析 P<0.10 的變量帶入 Logistic 回歸分析。雙側 P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 入組患者一般情況
共有 3 366 例 CAP 患者納入最后分析，COPD-CAP 占 12.9%（435/3 366）。入組 CAP 患者男性占 53.3%（1 793/3 366），年齡 64.0（45.0～78.0）歲。
2.2 COPD-CAP 和非 COPD-CAP 患者人口學特征和疾病嚴重性的比較
和非 COPD-CAP 組相比，COPD-CAP 組患者年齡較大，多為男性，合并冠心病、慢性心衰、吸煙史、近 90 天住院史和吸入糖皮質激素使用史比例高；CURB-65 評分 2 分和 PSI 分級 Ⅲ～Ⅴ 級者比例高，CURB-65 評分 0～1 分和 PSI 分級 Ⅰ～Ⅱ 者比例低。組間比較，差異有統計學意義。結果見表 1。
表1
COPD-CAP 和非 COPD-CAP 患者人口學特征和疾病嚴重性的比較
2.3 COPD-CAP 和非 COPD-CAP 患者臨床和影像學特征的比較
和非 COPD-CAP 組相比，COPD-CAP 患者白細胞>10×109/L、血尿素氮>7 mmol/L、血糖>11 mmol/L、動脈血 pH 值<7.35、動脈血氧合指數<300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、動脈血二氧化碳分壓>50 mm Hg 和影像學多葉段浸潤的比例以及外周血 C 反應蛋白水平更高；腋溫≥38 ℃ 的比例較低。組間比較，差異有統計學意義。結果見表 2。
表2
COPD-CAP 和非 COPD-CAP 患者臨床和影像學特征的比較
2.4 COPD-CAP 和非 COPD-CAP 患者治療和臨床結局的比較
和非 COPD-CAP 組相比，COPD-CAP 患者入院后使用無創機械通氣、使用吸入糖皮質激素、發生呼吸衰竭和心衰的比例更高，住院時間更長。組間比較，差異有統計學意義。而兩組 30 d 病死率比較，差異無統計學意義。結果見表 3。
表3
COPD-CAP 和非 COPD-CAP 患者治療和臨床結局的比較
2.5 COPD-CAP 和非 COPD-CAP 患者病原學的比較
28.7%（125/435）的 COPD-CAP 患者和 20.6%（605/2 931）的非 COPD-CAP 患者留取了合格痰標本進行病原學檢查；最終各有 19.1% 的 COPD-CAP 患者和 14.7% 的非 COPD-CAP 患者獲得病原學診斷。銅綠假單胞菌是分離率最高的細菌，COPD-CAP 患者檢出的比例高于非 COPD-CAP 組患者，差異有統計學意義。在其他細菌、不典型病原體和病毒的分離率，兩組比較，差異無統計學意義。結果見表 4。
表4
COPD-CAP 和非 COPD-CAP 患者病原學的比較
2.6 COPD-CAP 患者生存組和死亡組人口學和臨床特征的單因素分析
與生存組相比，死亡組患者合并腦血管病、長期臥床、腋溫<36 ℃、意識改變、白細胞>10×109/L、白蛋白<35 g/L、血尿素氮>7 mmol/L、血糖>11 mmol/L、血降鈣素原≥2.0 ng/mL、動脈血 pH 值<7.35 比例更高，CURB-65 評分/PSI 分級更高。組間比較，差異有統計學意義。結果見表 5。
表5
COPD-CAP 患者生存組和死亡組人口學和臨床特征的單因素分析
2.7 影響 COPD-CAP 患者 30 d 病死率的獨立危險因素的 Logistic 回歸分析
Logistic 回歸分析結果顯示吸入因素（OR 9.505，95%CI 1.483～60.983，P=0.018）、血降鈣素原≥2.0 ng/mL（OR 5.934，95%CI 1.162～30.304，P=0.032）和 PSI 分級（OR 2.533，95%CI 1.156～5.547，P=0.020）是影響 COPD-CAP 患者 30 d 病死率的獨立危險因素。結果見表 6。
表6
COPD-CAP 患者 30 d 病死率的獨立危險因素的 Logistic 回歸分析
3 討論
目前，本研究為國內關于 COPD-CAP 最大樣本的多中心、回顧性研究，其他均為小樣本或單中心的研究。涉及人口學、疾病嚴重性、臨床和影像學特征、病原學診斷、治療和臨床結局；既包括住一般病房的患者，也包括入住重癥加強治療病房的患者。本研究發現 COPD-CAP 有著不同的疾病特征，并且其 30 d 病死率相關的獨立危險因素為吸入因素、血降鈣素原≥2.0 ng/mL 及 PSI 分級。
在本研究中，相比于非 COPD-CAP 患者，COPD-CAP 患者多為男性，可能與男性吸煙比例較高有關，患者年齡較大、常合并多種基礎疾病、一般狀況差，這與既往的研究結果一致[10-12]。研究表明，由于局部和全身抵抗力的降低以及吸入風險增加，COPD 患者發生肺炎的幾率明顯增高[2, 6, 9-11]。因此，COPD-CAP 患者既往可有多次 CAP 病史和頻繁住院史。發熱、影像學多葉段浸潤的比例，以及外周血白細胞和 C 反應蛋白水平更高，而動脈血氧合指數低，體現 COPD 患者發生肺炎后有更強的炎癥反應；與這些指標的改變相一致，CURB-65 評分和 PSI 分級也更高。但是在 Gómez-Junyent 等[10]的研究中，發熱和多肺葉浸潤的比例在 COPD-CAP 低于非 COPD-CAP 患者。可能由于在他們的研究人群里，有高達 10% 的患者長期使用系統性糖皮質激素，因而抑制了炎癥反應。而我們的研究排除了包括口服糖皮質激素在內的免疫抑制人群，研究對象的不同可能是造成結果差異的重要原因。
既往的研究表明，COPD-CAP 患者病原菌仍然以肺炎鏈球菌為主[10-12]。但是我們的研究里，以肺炎鏈球菌為代表的革蘭陽性菌的比例明顯低于革蘭陰性菌。一方面，我們是回顧性研究，現實世界里我國臨床 CAP 管理存在病原學診斷嚴重不足的現象。大量患者未能留取合格的下呼吸道標本進行檢測，或者標本儲存和送檢不規范，或缺少肺炎鏈球菌尿抗原檢測，使得肺炎鏈球菌的檢出率明顯低于國外報道[16]；另一方面，在東亞和南亞國家 CAP 患者中革蘭陰性菌（如腸桿科細菌）的檢出率確實明顯高于歐美國家[17-19]，這可能與 CAP 病原學地域分布的差異有關。和既往多數研究一致的是，銅綠假單胞菌的檢出率在 COPD-CAP 患者明顯高于非 COPD-CAP 患者。雖然對于包括慢阻肺在內的結構性肺病患者，很難區分銅綠假單胞菌究竟系感染還是定植。但有研究證明在慢阻肺急性加重或 COPD-CAP 患者，銅綠假單胞菌仍是一種潛在的重要致病菌。抗感染治療未覆蓋銅綠假單胞菌可能會導致病死率增高，特別是對于需要家庭氧療和入住重癥加強治療病房的慢阻肺患者[20]。
目前多數研究認為合并慢阻肺并不增加 CAP 的病死率，但也有少數研究結論相反。Molinos 等[21]的前瞻性研究顯示合并慢阻肺的 CAP 患者，30 d 病死率顯著高于無慢阻肺患者，且慢阻肺是 CAP 30 d 死亡的獨立危險因素（OR=2.62，95%CI 1.08～6.39）。慢阻肺能增加 CAP 患者 30 d 或 90 d 的病死率[22-23]。我們的研究發現，雖然 COPD-CAP 患者具有更強的炎癥反應和更高的病情嚴重性評分，但 30 d 病死率與非 COPD-CAP 患者相似。有研究顯示，吸入糖皮質激素對慢阻肺患者具有保護作用，能降低合并慢阻肺的 CAP 患者病死率[24-26]。在我們的研究隊列里，有 58.3% 的 COPD-CAP 患者入院后使用了吸入糖皮質激素，這可能部分解釋了為何 COPD-CAP 患者病死率并沒有顯著增高。另外，慢阻肺患者發生肺炎后，更傾向于及早就醫住院、接受抗感染藥物治療，可能也是降低其病死率的原因。
本研究結果表明，吸入因素和血降鈣素原是獨立于 PSI 分級之外，影響 COPD-CAP 30 d 病死率的危險因素。研究發現，慢阻肺患者普遍存在喉咽部反射敏感性下降和吞咽功能障礙，導致咽部細菌定植和發生吸入的風險顯著增高[27-28]。吸入性肺炎病原體常為厭氧菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌等，耐藥程度高[29-30]，初始抗感染方案常不能覆蓋，導致合理的經驗性治療延遲，病死率升高。Lanspa 等[31]的多中心研究納入了 5 185 例 CAP，其中 415 例為吸入性肺炎。比較發現吸入性肺炎患者通常年齡更大，基礎病多，PSI 更高，重癥加強治療病房住院率和住院期間病死率都顯著高于非吸入性肺炎患者。降鈣素原是降鈣素的前體蛋白，生理條件下甲狀腺 C 細胞和肺的神經內分泌細胞可分泌微量的降鈣素原，但在炎癥時多種組織細胞均可釋放降鈣素原。血漿降鈣素原水平與細菌負荷和感染嚴重程度呈正相關。Kim 等[32]的前瞻性研究納入 155 例 CAP 住院患者，發現血漿降鈣素原與疾病嚴重性和病死率相關。用血降鈣素原預測 CAP 病死率，其準確性高于 C 反應蛋白、外周血白細胞和 CRB-65 評分等指標[33-34]。但這些研究樣本量相對較小，我們的大樣本研究結果支持把血漿降鈣素原≥2 ng/mL 作為 COPD-CAP 患者 30 d 死亡風險有價值的預測指標之一。
本研究有一些缺陷：（1）盡管我們的篩選方法盡可能地減少了選擇性偏倚，但仍具有一般回顧性研究的天然缺陷；（2）由于是病原學診斷方法的不足，導致對肺炎鏈球菌和不典型病原體的檢出率不高，加之大量病例并未常規進行病原檢查，因此病原學結果并不能代表全體 CAP 患者的病原學分布；（3）入組的慢阻肺患者主要依靠其病史，缺少肺功能資料，無法根據慢阻肺疾病嚴重性分層分析；（4）篩選病例時排除了免疫缺陷患者，故無法評估長期口服糖皮質激素對 COPD-CAP 的影響；（5）入組患者全部為住院患者，其結論不能直接推廣到門急診患者。
本研究結果為臨床醫生認識 COPD-CAP 的臨床特征和預后評估提供了有價值的參考，同時也說明了有必要進一步開展前瞻性研究以深化認識。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是一種常見的感染性疾病，歐洲報道年發病率為 1.6/1 000 至 9/1 000[1-3]。雖然醫療技術的進步和經濟的發展，但 CAP 在全球仍有很高的病死率，在美國它是導致死亡的第四位原因，而在感染性疾病中是致死的首要原因[4]。慢性阻塞性肺疾病（obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺）在 40 歲以上人群發病率為 10%，是全球范圍內致殘和致死的重要原因，每年約有 2 500 萬人死于慢阻肺[5-6]。據估計，到 2030 年慢阻肺將是導致死亡的第四位原因和疾病負擔中的第七位[7]。大量研究顯示，慢阻肺也是 CAP 住院患者最常見的慢性基礎病之一[8-9]。由于氣道炎癥和肺部解剖結構的改變，以及抗生素和糖皮質激素使用史，合并慢阻肺的 CAP 患者可能有不同的臨床特征。但慢阻肺對 CAP 的影響，各研究結果常相悖[10-12]，影響慢阻肺合并 CAP（COPD-CAP）患者預后的因素也不清楚。為此，我們開展了該項多中心回顧性研究。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究為多中心回顧性研究。研究單位包括北京積水潭醫院、北京朝陽醫院、青島市立醫院和昆明延安醫院。檢索上述四家醫院 2013 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日出院診斷包含“肺炎”或“肺部感染”的病例，按照入院標準篩選出影像學確診的 CAP 病例。COPD-CAP 需同時符合 CAP 篩選標準和慢阻肺診斷標準。
1.1.1 入選標準
參考文獻[13]的方法篩選 CAP 病例。（1）新近出現的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重，伴或不伴胸痛；（2）發熱或低體溫；（3）肺實變體征和（或）聞及濕性啰音；（4）白細胞計數>10×109/L 或<4×109/L，伴或不伴細胞核左移；（5）胸部 X 線檢查顯示片狀、斑片狀浸潤性陰影或間質性改變，伴或不伴胸腔積液。以上 1～4 項中任何 1 項加第 5 項。排除標準：（1）入院 48 h 后發生的肺炎；（2）非感染因素導致的類似肺炎臨床癥狀體征或影像學改變，如肺水腫、肺不張、肺結核、肺間質病、肺血管炎、肺癌等；（3）年齡<14 周歲；（4）免疫抑制患者。
慢阻肺診斷標準為：有慢性咳嗽/咳痰或伴呼吸困難的癥狀或慢阻肺危險因素（如吸煙、生物燃料暴露等），使用支氣管舒張劑后 FEV1/FVC<70%[14]。
1.1.2 病原學診斷標準
參考文獻[15]的方法。（1）合格痰或氣管吸引物半定量培養≥++，定量培養≥1×105 cfu/mL（合格痰：鱗狀上皮細胞<10 個/低倍視野，多核白細胞>25 個/低倍視野，或二者比例<1∶2.5）；（2）肺泡灌洗液半定量培養+～++，定量培養≥1×104 cfu/mL，或保護性支氣管鏡刷檢標本半定量培養+～++，定量培養≥1×103 cfu/mL；（3）血、胸腔積液或無菌肺組織等培養陽性（凝固酶陰性的葡萄球菌除外）；（4）尿肺炎鏈球菌和軍團菌尿抗原陽性可作為肺炎鏈球菌肺炎和軍團菌肺炎診斷依據；（5）血清病毒 IgG 滴度呈 4 倍以上增高或（鼻）咽拭子、氣管吸取物或肺泡灌洗液用逆轉錄聚合酶鏈反應檢測病毒核酸陽性者診斷為相應病毒性肺炎；（6）血清肺炎支原體或肺炎衣原體 IgM 陽性或 IgG 滴度呈 4 倍以上增高，或（鼻）咽拭子、氣管吸取物或肺泡灌洗液用逆轉錄聚合酶鏈反應檢測肺炎支原體/肺炎衣原體核酸陽性者診斷為支原體/衣原體肺炎。
1.2 方法
收集患者年齡、性別、基礎疾病、肺炎嚴重性指數（pneumonia severity index，PSI）/CURB-65 評分、入院當天血常規和生化檢查、影像學資料、病原學診斷、治療情況和臨床結局。參考文獻[16]的方法界定以下指標：（1）長期吸煙史定義為在過去一年吸煙超過 10 支/d；（2）酗酒史定義為 2 周內一次喝≥5 瓶啤酒（500 mL/瓶）或 0.25 kg 白酒，或飲酒超過 5 年，平均每天喝≥2.5 瓶啤酒或 0.10 kg 白酒；（3）吸入因素包括嗆咳、溺水、鼻飼、假性球麻痹、癡呆、昏迷、中毒、帕金森病、胃食管反流；（4）吸入糖皮質激素使用史定義為發病前 30 d 曾連續使用吸入糖皮質激素，劑量不限；（5）免疫抑制狀態包括人類免疫缺陷病毒陽性，近 6 個月內進行放化療，使用免疫抑制劑，骨髓或者器官移植，血液系統惡性腫瘤，以及脾切除等；（6）衛生保健相關性肺炎（healthcare-associated pneumonia，HCAP）定義為符合以下條件之一：① 近 90 d 在急診住院≥2 d；② 近 30 d 接受靜脈抗生素、化療或者傷口護理；③ 在醫院或透析門診接受血液透析；④ 居住養老院或長期護理機構。本研究為回顧性觀察研究，患者個人信息保密，符合倫理要求。
1.3 統計學方法
使用 SPSS 19.0 統計軟件。計量數據先進行正態性檢驗（Kolmogorov-Smirnov 檢驗），呈正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示；差異比較采用 t 檢驗。非正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）［M（Q）］表示，應用 Mann-Whitney 檢驗。計數資料以例數表示，組間進行 χ2 檢驗或 Fisher 確切檢驗法。單因素分析 P<0.10 的變量帶入 Logistic 回歸分析。雙側 P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 入組患者一般情況
共有 3 366 例 CAP 患者納入最后分析，COPD-CAP 占 12.9%（435/3 366）。入組 CAP 患者男性占 53.3%（1 793/3 366），年齡 64.0（45.0～78.0）歲。
2.2 COPD-CAP 和非 COPD-CAP 患者人口學特征和疾病嚴重性的比較
和非 COPD-CAP 組相比，COPD-CAP 組患者年齡較大，多為男性，合并冠心病、慢性心衰、吸煙史、近 90 天住院史和吸入糖皮質激素使用史比例高；CURB-65 評分 2 分和 PSI 分級 Ⅲ～Ⅴ 級者比例高，CURB-65 評分 0～1 分和 PSI 分級 Ⅰ～Ⅱ 者比例低。組間比較，差異有統計學意義。結果見表 1。
表1
COPD-CAP 和非 COPD-CAP 患者人口學特征和疾病嚴重性的比較
2.3 COPD-CAP 和非 COPD-CAP 患者臨床和影像學特征的比較
和非 COPD-CAP 組相比，COPD-CAP 患者白細胞>10×109/L、血尿素氮>7 mmol/L、血糖>11 mmol/L、動脈血 pH 值<7.35、動脈血氧合指數<300 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、動脈血二氧化碳分壓>50 mm Hg 和影像學多葉段浸潤的比例以及外周血 C 反應蛋白水平更高；腋溫≥38 ℃ 的比例較低。組間比較，差異有統計學意義。結果見表 2。
表2
COPD-CAP 和非 COPD-CAP 患者臨床和影像學特征的比較
2.4 COPD-CAP 和非 COPD-CAP 患者治療和臨床結局的比較
和非 COPD-CAP 組相比，COPD-CAP 患者入院后使用無創機械通氣、使用吸入糖皮質激素、發生呼吸衰竭和心衰的比例更高，住院時間更長。組間比較，差異有統計學意義。而兩組 30 d 病死率比較，差異無統計學意義。結果見表 3。
表3
COPD-CAP 和非 COPD-CAP 患者治療和臨床結局的比較
2.5 COPD-CAP 和非 COPD-CAP 患者病原學的比較
28.7%（125/435）的 COPD-CAP 患者和 20.6%（605/2 931）的非 COPD-CAP 患者留取了合格痰標本進行病原學檢查；最終各有 19.1% 的 COPD-CAP 患者和 14.7% 的非 COPD-CAP 患者獲得病原學診斷。銅綠假單胞菌是分離率最高的細菌，COPD-CAP 患者檢出的比例高于非 COPD-CAP 組患者，差異有統計學意義。在其他細菌、不典型病原體和病毒的分離率，兩組比較，差異無統計學意義。結果見表 4。
表4
COPD-CAP 和非 COPD-CAP 患者病原學的比較
2.6 COPD-CAP 患者生存組和死亡組人口學和臨床特征的單因素分析
與生存組相比，死亡組患者合并腦血管病、長期臥床、腋溫<36 ℃、意識改變、白細胞>10×109/L、白蛋白<35 g/L、血尿素氮>7 mmol/L、血糖>11 mmol/L、血降鈣素原≥2.0 ng/mL、動脈血 pH 值<7.35 比例更高，CURB-65 評分/PSI 分級更高。組間比較，差異有統計學意義。結果見表 5。
表5
COPD-CAP 患者生存組和死亡組人口學和臨床特征的單因素分析
2.7 影響 COPD-CAP 患者 30 d 病死率的獨立危險因素的 Logistic 回歸分析
Logistic 回歸分析結果顯示吸入因素（OR 9.505，95%CI 1.483～60.983，P=0.018）、血降鈣素原≥2.0 ng/mL（OR 5.934，95%CI 1.162～30.304，P=0.032）和 PSI 分級（OR 2.533，95%CI 1.156～5.547，P=0.020）是影響 COPD-CAP 患者 30 d 病死率的獨立危險因素。結果見表 6。
表6
COPD-CAP 患者 30 d 病死率的獨立危險因素的 Logistic 回歸分析
3 討論
目前，本研究為國內關于 COPD-CAP 最大樣本的多中心、回顧性研究，其他均為小樣本或單中心的研究。涉及人口學、疾病嚴重性、臨床和影像學特征、病原學診斷、治療和臨床結局；既包括住一般病房的患者，也包括入住重癥加強治療病房的患者。本研究發現 COPD-CAP 有著不同的疾病特征，并且其 30 d 病死率相關的獨立危險因素為吸入因素、血降鈣素原≥2.0 ng/mL 及 PSI 分級。
在本研究中，相比于非 COPD-CAP 患者，COPD-CAP 患者多為男性，可能與男性吸煙比例較高有關，患者年齡較大、常合并多種基礎疾病、一般狀況差，這與既往的研究結果一致[10-12]。研究表明，由于局部和全身抵抗力的降低以及吸入風險增加，COPD 患者發生肺炎的幾率明顯增高[2, 6, 9-11]。因此，COPD-CAP 患者既往可有多次 CAP 病史和頻繁住院史。發熱、影像學多葉段浸潤的比例，以及外周血白細胞和 C 反應蛋白水平更高，而動脈血氧合指數低，體現 COPD 患者發生肺炎后有更強的炎癥反應；與這些指標的改變相一致，CURB-65 評分和 PSI 分級也更高。但是在 Gómez-Junyent 等[10]的研究中，發熱和多肺葉浸潤的比例在 COPD-CAP 低于非 COPD-CAP 患者。可能由于在他們的研究人群里，有高達 10% 的患者長期使用系統性糖皮質激素，因而抑制了炎癥反應。而我們的研究排除了包括口服糖皮質激素在內的免疫抑制人群，研究對象的不同可能是造成結果差異的重要原因。
既往的研究表明，COPD-CAP 患者病原菌仍然以肺炎鏈球菌為主[10-12]。但是我們的研究里，以肺炎鏈球菌為代表的革蘭陽性菌的比例明顯低于革蘭陰性菌。一方面，我們是回顧性研究，現實世界里我國臨床 CAP 管理存在病原學診斷嚴重不足的現象。大量患者未能留取合格的下呼吸道標本進行檢測，或者標本儲存和送檢不規范，或缺少肺炎鏈球菌尿抗原檢測，使得肺炎鏈球菌的檢出率明顯低于國外報道[16]；另一方面，在東亞和南亞國家 CAP 患者中革蘭陰性菌（如腸桿科細菌）的檢出率確實明顯高于歐美國家[17-19]，這可能與 CAP 病原學地域分布的差異有關。和既往多數研究一致的是，銅綠假單胞菌的檢出率在 COPD-CAP 患者明顯高于非 COPD-CAP 患者。雖然對于包括慢阻肺在內的結構性肺病患者，很難區分銅綠假單胞菌究竟系感染還是定植。但有研究證明在慢阻肺急性加重或 COPD-CAP 患者，銅綠假單胞菌仍是一種潛在的重要致病菌。抗感染治療未覆蓋銅綠假單胞菌可能會導致病死率增高，特別是對于需要家庭氧療和入住重癥加強治療病房的慢阻肺患者[20]。
目前多數研究認為合并慢阻肺并不增加 CAP 的病死率，但也有少數研究結論相反。Molinos 等[21]的前瞻性研究顯示合并慢阻肺的 CAP 患者，30 d 病死率顯著高于無慢阻肺患者，且慢阻肺是 CAP 30 d 死亡的獨立危險因素（OR=2.62，95%CI 1.08～6.39）。慢阻肺能增加 CAP 患者 30 d 或 90 d 的病死率[22-23]。我們的研究發現，雖然 COPD-CAP 患者具有更強的炎癥反應和更高的病情嚴重性評分，但 30 d 病死率與非 COPD-CAP 患者相似。有研究顯示，吸入糖皮質激素對慢阻肺患者具有保護作用，能降低合并慢阻肺的 CAP 患者病死率[24-26]。在我們的研究隊列里，有 58.3% 的 COPD-CAP 患者入院后使用了吸入糖皮質激素，這可能部分解釋了為何 COPD-CAP 患者病死率并沒有顯著增高。另外，慢阻肺患者發生肺炎后，更傾向于及早就醫住院、接受抗感染藥物治療，可能也是降低其病死率的原因。
本研究結果表明，吸入因素和血降鈣素原是獨立于 PSI 分級之外，影響 COPD-CAP 30 d 病死率的危險因素。研究發現，慢阻肺患者普遍存在喉咽部反射敏感性下降和吞咽功能障礙，導致咽部細菌定植和發生吸入的風險顯著增高[27-28]。吸入性肺炎病原體常為厭氧菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、革蘭陰性桿菌等，耐藥程度高[29-30]，初始抗感染方案常不能覆蓋，導致合理的經驗性治療延遲，病死率升高。Lanspa 等[31]的多中心研究納入了 5 185 例 CAP，其中 415 例為吸入性肺炎。比較發現吸入性肺炎患者通常年齡更大，基礎病多，PSI 更高，重癥加強治療病房住院率和住院期間病死率都顯著高于非吸入性肺炎患者。降鈣素原是降鈣素的前體蛋白，生理條件下甲狀腺 C 細胞和肺的神經內分泌細胞可分泌微量的降鈣素原，但在炎癥時多種組織細胞均可釋放降鈣素原。血漿降鈣素原水平與細菌負荷和感染嚴重程度呈正相關。Kim 等[32]的前瞻性研究納入 155 例 CAP 住院患者，發現血漿降鈣素原與疾病嚴重性和病死率相關。用血降鈣素原預測 CAP 病死率，其準確性高于 C 反應蛋白、外周血白細胞和 CRB-65 評分等指標[33-34]。但這些研究樣本量相對較小，我們的大樣本研究結果支持把血漿降鈣素原≥2 ng/mL 作為 COPD-CAP 患者 30 d 死亡風險有價值的預測指標之一。
本研究有一些缺陷：（1）盡管我們的篩選方法盡可能地減少了選擇性偏倚，但仍具有一般回顧性研究的天然缺陷；（2）由于是病原學診斷方法的不足，導致對肺炎鏈球菌和不典型病原體的檢出率不高，加之大量病例并未常規進行病原檢查，因此病原學結果并不能代表全體 CAP 患者的病原學分布；（3）入組的慢阻肺患者主要依靠其病史，缺少肺功能資料，無法根據慢阻肺疾病嚴重性分層分析；（4）篩選病例時排除了免疫缺陷患者，故無法評估長期口服糖皮質激素對 COPD-CAP 的影響；（5）入組患者全部為住院患者，其結論不能直接推廣到門急診患者。
本研究結果為臨床醫生認識 COPD-CAP 的臨床特征和預后評估提供了有價值的參考，同時也說明了有必要進一步開展前瞻性研究以深化認識。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
