引用本文： 何權瀛. 支氣管哮喘臨床診治：現狀與未來. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(1): 1-4. doi: 10.7507/1671-6205.201805045 復制
1993 年我國制定了第一部哮喘防治指南（當時稱支氣管哮喘的定義、診斷、嚴重度分級及療效判斷標準）[1]，其后經歷了 4 次修訂[2-5]，2016 年第 4 次修訂了支氣管哮喘防治指南[5]，同時還先后制定了若干哮喘相關的中國專家共識[6-10]。但是到目前為止，有關哮喘控制水平的調查結果顯示，我國哮喘控制水平仍不盡如人意[11-13]，提示未來哮喘防控工作任重道遠，還需要我們繼續努力。
1 目前哮喘階梯治療方案缺乏臨床表型思維
我們在日常臨床工作中常常會面對哮喘患者一雙雙期盼的眼睛，許多哮喘患者經常反復詢問我們：哮喘治療何時才能停藥？你們能不能根治哮喘？面對這些問題，我們常常無法作答，只好報以沉默或微笑，因為我們若如實答復，會讓哮喘患者失望。
目前穩定期支氣管哮喘所遵循的治療方案是實施階梯治療方案。多年來大家對于哮喘的臨床表型進行了一系列研究，并認為這種表型思維會進一步豐富哮喘個體化治療的內涵，有助于制定哮喘的個體化治療方案。許多學者提出了一系列哮喘臨床表型思維，但是看起來這些臨床表型分類十分新奇和復雜，但卻難以付諸臨床實踐。從 2002 年起國內外開始推行哮喘的階梯治療方案，盡管哮喘治療策略有所變化，但一直采用的是階梯治療方案，雖然不同階段哮喘患者治療策略用藥有所不同，但是仍看不到真正的臨床表型治療證據。
根據患者外周血嗜酸性粒細胞是否升高，可將哮喘大致分為兩種：嗜酸性粒細胞性哮喘及非嗜酸性粒細胞性哮喘。而嗜酸性粒細胞性哮喘則相當于分子表型中的高 Th2 型哮喘。目前有許多臨床試驗都在探討使用外周血嗜酸性粒細胞計數作為區分患者是否為嗜酸性粒細胞性哮喘的納入標準或潛在生物標志物，或作為預測治療反應的生物學標志[14]，最近 ERS/ATS 制定的重癥哮喘指南提出可用外周血嗜酸性粒細胞及誘導痰中嗜酸性粒細胞計數，結合臨床標準來指導哮喘治療[15]。鑒于以上情況，有作者提出如下建議，高 Th2 型，即嗜酸性粒細胞增多性哮喘，治療中應以吸入糖皮質激素為主，重癥或難治性哮喘可以試用抗 IgE 療法（奧馬組單抗）；而低 Th2 型，即以中性粒細胞為主者，其治療應以白三烯調節藥物、大環內酯類為主，寡粒細胞性哮喘則應用長效毒蕈堿受體拮抗劑（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）或 LAMA+長效 β2 受體激動劑（long-acting β2-agonist，LABA），病情頑固者可試行支氣管熱成形術[16]。
2 現代哮喘藥物研發中存在的問題
全球哮喘防治創議[17]和中華醫學會制定的支氣管哮喘防治指南[5]，均建議以吸入吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）為基石的階梯式規范治療方案。研究顯示，大約 90%～95% 的哮喘患者治療后可以獲得很好的效果，但是仍有一部分哮喘患者對激素治療不敏感[18-19]，即使聯合多種治療藥物仍不能獲得很好的療效，嚴重影響了患者的生活質量，并帶來極大的家庭和社會負擔[20]。近年來隨著對哮喘病理生理、免疫學、遺傳學及表觀遺傳學的不斷深入，研究發現了許多更加復雜的基因調節及細胞因子信號通路。大家都希望尋找更加個體化的哮喘治療方案。目前大家對于哮喘發病機制的認識已經比較清楚，以此為基礎的哮喘研發藥物主要分為以下幾大類：（1）新型的 ICS、LABA、LAMA；（2）靶向治療藥物；（3）其他治療藥物。
其中，新型 ICS 包括環索奈德、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松；新型 LABA 包括維蘭特羅、奧達特羅、茚達特羅、阿福特羅、卡莫特羅；新型的 ICS+LABA 包括維蘭特羅/糠酸氟替卡松、茚達特羅/糠酸莫米松、福莫特羅/環索奈德；新型 LAMA 包括蕪地溴銨、阿地溴銨、格隆溴銨；ICS+LABA+LAMA 三藥聯合制劑包括糠酸氟替卡松/維蘭特羅/蕪地溴銨（葛蘭素）、莫米松/茚達特羅/格隆溴銨等。三種藥物可以產生出多種組合，但萬變不離其宗。上述新研發的藥物可能比原有的藥物療效更好，不良反應更少，應用更簡便，但是仍舊不可能從根本上消除氣道炎癥。
哮喘靶向治療藥物包括針對 IgE 的奧馬珠單抗，針對細胞因子的 IL-5 抗體、IL-4 抗體、IL-13 抗體、IL-9 抗體、IL-17 抗體、TNF-α 抗體、上皮源性細胞因子抗體、GM-CSF 抗體、靶向 micro-RNA 治療藥物等。上述藥物幾乎全是作用于哮喘發病的中間環節，有一定短期療效，但是仍然不能從根本上解決問題。
其他藥物則包括 Toll 樣受體抑制劑、酪氨酸蛋白酶抑制劑（作用于樹突狀細胞）、選擇性糖皮質激素受體激動劑、激活 T 細胞核因子、轉錄激活因子 6、過氧化物酶體激活物-r 激動劑、組蛋白去乙烯化酶抑制劑。根據哮喘免疫學的免疫靶向治療、哮喘遺傳學表觀遺傳學基因治療，目前大都處于臨床前期，盡管可能具有更廣闊的應用前景，但是距離臨床應用尚有很大一段距離。
3 哮喘發病過程中氣道炎癥與氣道重塑
支氣管哮喘的三種主要病理改變是氣道炎癥、平滑肌功能紊亂和氣道重塑，其中氣道重塑是哮喘患者最終發生固定性氣流受限的病理基礎。深入研究哮喘氣道重塑的發生、發展機制，尋找治療靶位，以期早期阻斷甚至逆轉氣道重塑過程是改善哮喘預后的關鍵，也是哮喘研究中的熱點與難點。支氣管哮喘氣道重塑是指發生在大小氣道的結構改變，包括上皮下纖維化、平滑肌增生、腺體肥大、新生血管生成、上皮結構改變等。上述變化最終導致氣道壁增厚，氣道狹窄和氣道高反應性[21-23]。
早期診斷和預防氣道重塑具有降低疾病嚴重程度的潛在可能，有利于改善哮喘控制和預防疾病的進展。有關氣道炎癥與氣道重塑的研究發現哮喘患者氣道黏膜中存在炎癥細胞浸潤和介質釋放，氣道炎癥學說成為哮喘發病機制中的重要部分[24-26]。吸入糖皮質激素治療可以有效控制氣道炎癥，但是難以完全逆轉氣道炎癥[27]。抗炎治療能夠抑制氣道炎癥但并不能改變哮喘患者的預后[28]，因而有學者提出氣道炎癥和氣道重塑可能是平行發生的，而不是炎癥-氣道重塑序貫的結果，慢性持續性哮喘的形成可能是由氣道炎癥和氣道重塑兩個平行的過程引起的，這兩種病理改變具有同樣的潛在觸發因素[29]。
目前尚無明確證據表明各種藥物能夠減輕哮喘的氣道重塑，這些藥物包括 ICS、LABA 和 LAMA。盡管某些介入治療措施，如支氣管熱成形術可以減輕局部氣道重塑情況，但是仍缺乏證據證明這種治療措施能夠從根本上逆轉氣道重塑。
目前臨床上針對氣道重塑面臨許多困難，包括：（1）人類氣道重塑是一個緩慢的發展過程，制作氣道重構動物模型存在很大困難，同時也缺乏標準化的基礎實驗和技術設計方法；（2）目前還缺乏長期觀察，縱向分析氣道重塑的誘因、發展、持續和進展缺乏可行性，特別是缺乏可行的非侵入性評估工具；（3）大部分評估氣道重塑的技術缺乏準確性和敏感性；（4）缺乏反映氣道重塑的生物學標志物，嚴重限制了臨床研究；（5）現有的可能有效的抗氣道重塑措施很難進行人體試驗。
目前急需解決的問題包括：（1）對于氣道重塑的定義和觀測指標達成共識，從而建立科學平臺探索氣道重塑的誘因、持續發展的過程和機制；（2）探索氣道重塑的生物標志物；（3）明確氣道重塑中哪些內容會導致哮喘癥狀加重，進而探索控制氣道重塑的藥物；（4）探索氣道重塑的早期生物標志物，利用遺傳和表型標志物識別高風險人群；（5）干預氣道重塑藥物的研發將會面臨一系列問題，比如相關藥物經濟學和行政監管問題。
4 支氣管哮喘的早期預防
支氣管哮喘具有復雜的遺傳背景，遺傳度約為 80%，屬于多基因遺傳疾病，可以從基因的多態性檢測入手尋找哮喘易感人群。目前比較現實的做法是將哮喘高危易感人群作為哮喘預防的重點對象。可將具有以下幾個方面特征的人員作為重點預防對象：哮喘家族遺傳背景，剖腹產，母親孕期及產后吸煙，其他過敏性疾病（濕疹、過敏性鼻炎），對一種或多種過敏原過敏。
對于哮喘相關疾病的早期診斷和治療，包括過敏性鼻炎的早期診斷和治療，盡管大家都認可兩者屬于同一個氣道，同一種疾病，但是這是一個跨學科問題。臨床上要特別注意過敏性鼻炎與反復感冒的鑒別。此外，從逆向思維角度，還應注意動態研究過敏性鼻炎進展為支氣管哮喘的演變過程。從典型哮喘到咳嗽變異性哮喘，再到嗜酸性粒細胞性支氣管炎，目前咳嗽變異性哮喘診斷規范治療均存在一些問題，包括診斷不足和過度診斷兩種傾向以及治療療程問題。嗜酸性粒細胞性支氣管炎也存在規范其診斷治療問題，同時應注意研究呼出氣一氧化氮水平測定在上述疾病診斷和療效評估中的應用。
近年來流調結果顯示，兒童哮喘患病率明顯升高，原因不甚明確。隊列研究發現，嬰幼兒時期患有濕疹和過敏性鼻炎，兒童哮喘發病風險提高 2～4 倍，對于多種過敏原過敏是兒童持續性喘息的高危因素[30-31]。Amin 等[32]發現，兒童持續喘息并對一種或多種空氣過敏原皮試陽性，可使兒童哮喘風險提高 10 倍。大量研究證實，兒童時期持續喘息嚴重氣道阻塞以至于住院、運動誘發喘息、嚴重復發喘息、非感冒性喘息、嚴重夜間喘息，均與兒童早發哮喘和過敏反應有關[33]。此外，Caudri 等[34]發現兒童喘息發作的次數和兒童哮喘風險相關，發作次數越多風險越大。Rubner 等[35]發現嬰兒時期呼吸道合胞病毒和鼻病毒等所致的病毒性下呼吸道感染是兒童哮喘發生的危險因素，尤其是與 13 歲時診斷為哮喘高度相關。The Tucson Children’s Respiratory Study（TCRS）[30]發現母親吸煙是 6 歲兒童哮喘的危險因素，母親如果每天吸煙超過 20 支，其子女發生哮喘的危險性將增加 8 倍，母體吸煙可以增加嬰兒外周血嗜酸性粒細胞計數、血清 IgE 水平和皮膚過敏原點刺陽性率。Csonka 等[36]發現 3 歲以前被動吸煙可使兒童和青少年哮喘和喘息發生率增加。因此，建議堅持母乳喂養，同時注意兒童時期應減少病毒性感染，減少接觸過敏原（寵物）。母體在懷孕及哺乳期杜絕吸煙，并適當補充維生素 D 和葉酸，并避免接觸過敏原。
哮喘發病與衛生環境假說也被逐漸接受。在兒童生命早期，甚至母親懷孕期間多量微生物環境（如農村生活和接觸動物）是兒童哮喘的保護因素[37]。Just 等[38]發現兒童有 3 個或 3 個以上的同胞可以降低哮喘的發生率，哮喘與家庭成員的多少呈負相關。科學家提出用衛生假說來解釋這一現象，認為小家庭、城市化等現代化生活方式以及過度清潔的生活環境都會伴隨過敏性疾病發病率的增高。近年來大量研究顯示，生命早期長時間接觸牲畜，生活環境中含有多種細菌，飲用新鮮牛奶對預防兒童哮喘等過敏性疾病具有重要作用。此外，農村兒童哮喘的發病率低于城市兒童，可能與他們暴露于較高濃度的微生物環境有關，提示生活環境中的細菌內毒素含量對兒童哮喘可能具有保護作用[38-41]。目前我國正在大力提倡的農村城市化、以前多年長期堅持的計劃生育的做法可能對哮喘的發病具有潛在影響。
近年來許多科學家提出微生物假說是衛生環境假說的延伸，它強調在哮喘等過敏性疾病發生發展過程中體內微生物群的作用，該學說認為生命早期的環境暴露會干擾體內微生物群的形成，影響嬰幼兒免疫系統的發育和免疫過程，進而影響兒童哮喘等過敏性疾病的發生、發展[42]。Chung [43]發現飲食、抗生素和生命早期微生物的暴露等因素可以調節體內微生物環境，尤其是腸道和氣道微生物菌群。而嬰幼兒時期腸道和氣道致病性細菌以及后續的過敏反應與哮喘密切相關。Abrahamsson 等[44]的研究發現嬰兒時低水平的腸道微生物多樣性與早期 IgE 相關的濕疹和 7 歲時診斷哮喘相關。
3 個月的月齡嬰兒糞便中的 4 種細菌包括柔嫩梭菌屬、毛螺菌屬、羅斯菌屬、韋榮球菌屬，含量下降與其 1 歲時出現過敏反應和哮喘發作有關，動物實驗證實這 4 種腸道細菌可以降低卵清蛋白誘導的哮喘模型炎癥反應[45]。
健康成人氣道存在微生物穩態，而哮喘患者中這種微生物穩態被打破。細菌的多樣性可以減少哮喘氣道炎癥表型和哮喘嚴重程度，調節生命早期氣道和腸道微生物群可能是預防和治療哮喘的有效方法。大量研究證實在生命早期適當調節體內微生物群，對于預防哮喘等過敏性疾病具有保護作用，但是對于存在高風險的人群如何選擇干預的時間窗非常重要，預防哮喘的關鍵時間窗在生命早期 100 d 內[46]，這時對哮喘的保護作用更明顯。
孕期母體暴露于富含微生物的環境可使 TLRs 基因表達上調，通過調節子宮內微生物環境影響胎兒的 T 細胞發育，進而影響新生兒過敏性疾病的發生[47]。
總之，盡早判斷和識別早發過敏性哮喘的危險因素，準確界定高危人群，是制定有效的針對性的預防策略的前提。對于易患過敏性疾病的高危兒童，在生命早期和診治胚胎期適當增加微生物的負荷，可能是降低哮喘風險的有效辦法。
1993 年我國制定了第一部哮喘防治指南（當時稱支氣管哮喘的定義、診斷、嚴重度分級及療效判斷標準）[1]，其后經歷了 4 次修訂[2-5]，2016 年第 4 次修訂了支氣管哮喘防治指南[5]，同時還先后制定了若干哮喘相關的中國專家共識[6-10]。但是到目前為止，有關哮喘控制水平的調查結果顯示，我國哮喘控制水平仍不盡如人意[11-13]，提示未來哮喘防控工作任重道遠，還需要我們繼續努力。
1 目前哮喘階梯治療方案缺乏臨床表型思維
我們在日常臨床工作中常常會面對哮喘患者一雙雙期盼的眼睛，許多哮喘患者經常反復詢問我們：哮喘治療何時才能停藥？你們能不能根治哮喘？面對這些問題，我們常常無法作答，只好報以沉默或微笑，因為我們若如實答復，會讓哮喘患者失望。
目前穩定期支氣管哮喘所遵循的治療方案是實施階梯治療方案。多年來大家對于哮喘的臨床表型進行了一系列研究，并認為這種表型思維會進一步豐富哮喘個體化治療的內涵，有助于制定哮喘的個體化治療方案。許多學者提出了一系列哮喘臨床表型思維，但是看起來這些臨床表型分類十分新奇和復雜，但卻難以付諸臨床實踐。從 2002 年起國內外開始推行哮喘的階梯治療方案，盡管哮喘治療策略有所變化，但一直采用的是階梯治療方案，雖然不同階段哮喘患者治療策略用藥有所不同，但是仍看不到真正的臨床表型治療證據。
根據患者外周血嗜酸性粒細胞是否升高，可將哮喘大致分為兩種：嗜酸性粒細胞性哮喘及非嗜酸性粒細胞性哮喘。而嗜酸性粒細胞性哮喘則相當于分子表型中的高 Th2 型哮喘。目前有許多臨床試驗都在探討使用外周血嗜酸性粒細胞計數作為區分患者是否為嗜酸性粒細胞性哮喘的納入標準或潛在生物標志物，或作為預測治療反應的生物學標志[14]，最近 ERS/ATS 制定的重癥哮喘指南提出可用外周血嗜酸性粒細胞及誘導痰中嗜酸性粒細胞計數，結合臨床標準來指導哮喘治療[15]。鑒于以上情況，有作者提出如下建議，高 Th2 型，即嗜酸性粒細胞增多性哮喘，治療中應以吸入糖皮質激素為主，重癥或難治性哮喘可以試用抗 IgE 療法（奧馬組單抗）；而低 Th2 型，即以中性粒細胞為主者，其治療應以白三烯調節藥物、大環內酯類為主，寡粒細胞性哮喘則應用長效毒蕈堿受體拮抗劑（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）或 LAMA+長效 β2 受體激動劑（long-acting β2-agonist，LABA），病情頑固者可試行支氣管熱成形術[16]。
2 現代哮喘藥物研發中存在的問題
全球哮喘防治創議[17]和中華醫學會制定的支氣管哮喘防治指南[5]，均建議以吸入吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid，ICS）為基石的階梯式規范治療方案。研究顯示，大約 90%～95% 的哮喘患者治療后可以獲得很好的效果，但是仍有一部分哮喘患者對激素治療不敏感[18-19]，即使聯合多種治療藥物仍不能獲得很好的療效，嚴重影響了患者的生活質量，并帶來極大的家庭和社會負擔[20]。近年來隨著對哮喘病理生理、免疫學、遺傳學及表觀遺傳學的不斷深入，研究發現了許多更加復雜的基因調節及細胞因子信號通路。大家都希望尋找更加個體化的哮喘治療方案。目前大家對于哮喘發病機制的認識已經比較清楚，以此為基礎的哮喘研發藥物主要分為以下幾大類：（1）新型的 ICS、LABA、LAMA；（2）靶向治療藥物；（3）其他治療藥物。
其中，新型 ICS 包括環索奈德、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松；新型 LABA 包括維蘭特羅、奧達特羅、茚達特羅、阿福特羅、卡莫特羅；新型的 ICS+LABA 包括維蘭特羅/糠酸氟替卡松、茚達特羅/糠酸莫米松、福莫特羅/環索奈德；新型 LAMA 包括蕪地溴銨、阿地溴銨、格隆溴銨；ICS+LABA+LAMA 三藥聯合制劑包括糠酸氟替卡松/維蘭特羅/蕪地溴銨（葛蘭素）、莫米松/茚達特羅/格隆溴銨等。三種藥物可以產生出多種組合，但萬變不離其宗。上述新研發的藥物可能比原有的藥物療效更好，不良反應更少，應用更簡便，但是仍舊不可能從根本上消除氣道炎癥。
哮喘靶向治療藥物包括針對 IgE 的奧馬珠單抗，針對細胞因子的 IL-5 抗體、IL-4 抗體、IL-13 抗體、IL-9 抗體、IL-17 抗體、TNF-α 抗體、上皮源性細胞因子抗體、GM-CSF 抗體、靶向 micro-RNA 治療藥物等。上述藥物幾乎全是作用于哮喘發病的中間環節，有一定短期療效，但是仍然不能從根本上解決問題。
其他藥物則包括 Toll 樣受體抑制劑、酪氨酸蛋白酶抑制劑（作用于樹突狀細胞）、選擇性糖皮質激素受體激動劑、激活 T 細胞核因子、轉錄激活因子 6、過氧化物酶體激活物-r 激動劑、組蛋白去乙烯化酶抑制劑。根據哮喘免疫學的免疫靶向治療、哮喘遺傳學表觀遺傳學基因治療，目前大都處于臨床前期，盡管可能具有更廣闊的應用前景，但是距離臨床應用尚有很大一段距離。
3 哮喘發病過程中氣道炎癥與氣道重塑
支氣管哮喘的三種主要病理改變是氣道炎癥、平滑肌功能紊亂和氣道重塑，其中氣道重塑是哮喘患者最終發生固定性氣流受限的病理基礎。深入研究哮喘氣道重塑的發生、發展機制，尋找治療靶位，以期早期阻斷甚至逆轉氣道重塑過程是改善哮喘預后的關鍵，也是哮喘研究中的熱點與難點。支氣管哮喘氣道重塑是指發生在大小氣道的結構改變，包括上皮下纖維化、平滑肌增生、腺體肥大、新生血管生成、上皮結構改變等。上述變化最終導致氣道壁增厚，氣道狹窄和氣道高反應性[21-23]。
早期診斷和預防氣道重塑具有降低疾病嚴重程度的潛在可能，有利于改善哮喘控制和預防疾病的進展。有關氣道炎癥與氣道重塑的研究發現哮喘患者氣道黏膜中存在炎癥細胞浸潤和介質釋放，氣道炎癥學說成為哮喘發病機制中的重要部分[24-26]。吸入糖皮質激素治療可以有效控制氣道炎癥，但是難以完全逆轉氣道炎癥[27]。抗炎治療能夠抑制氣道炎癥但并不能改變哮喘患者的預后[28]，因而有學者提出氣道炎癥和氣道重塑可能是平行發生的，而不是炎癥-氣道重塑序貫的結果，慢性持續性哮喘的形成可能是由氣道炎癥和氣道重塑兩個平行的過程引起的，這兩種病理改變具有同樣的潛在觸發因素[29]。
目前尚無明確證據表明各種藥物能夠減輕哮喘的氣道重塑，這些藥物包括 ICS、LABA 和 LAMA。盡管某些介入治療措施，如支氣管熱成形術可以減輕局部氣道重塑情況，但是仍缺乏證據證明這種治療措施能夠從根本上逆轉氣道重塑。
目前臨床上針對氣道重塑面臨許多困難，包括：（1）人類氣道重塑是一個緩慢的發展過程，制作氣道重構動物模型存在很大困難，同時也缺乏標準化的基礎實驗和技術設計方法；（2）目前還缺乏長期觀察，縱向分析氣道重塑的誘因、發展、持續和進展缺乏可行性，特別是缺乏可行的非侵入性評估工具；（3）大部分評估氣道重塑的技術缺乏準確性和敏感性；（4）缺乏反映氣道重塑的生物學標志物，嚴重限制了臨床研究；（5）現有的可能有效的抗氣道重塑措施很難進行人體試驗。
目前急需解決的問題包括：（1）對于氣道重塑的定義和觀測指標達成共識，從而建立科學平臺探索氣道重塑的誘因、持續發展的過程和機制；（2）探索氣道重塑的生物標志物；（3）明確氣道重塑中哪些內容會導致哮喘癥狀加重，進而探索控制氣道重塑的藥物；（4）探索氣道重塑的早期生物標志物，利用遺傳和表型標志物識別高風險人群；（5）干預氣道重塑藥物的研發將會面臨一系列問題，比如相關藥物經濟學和行政監管問題。
4 支氣管哮喘的早期預防
支氣管哮喘具有復雜的遺傳背景，遺傳度約為 80%，屬于多基因遺傳疾病，可以從基因的多態性檢測入手尋找哮喘易感人群。目前比較現實的做法是將哮喘高危易感人群作為哮喘預防的重點對象。可將具有以下幾個方面特征的人員作為重點預防對象：哮喘家族遺傳背景，剖腹產，母親孕期及產后吸煙，其他過敏性疾病（濕疹、過敏性鼻炎），對一種或多種過敏原過敏。
對于哮喘相關疾病的早期診斷和治療，包括過敏性鼻炎的早期診斷和治療，盡管大家都認可兩者屬于同一個氣道，同一種疾病，但是這是一個跨學科問題。臨床上要特別注意過敏性鼻炎與反復感冒的鑒別。此外，從逆向思維角度，還應注意動態研究過敏性鼻炎進展為支氣管哮喘的演變過程。從典型哮喘到咳嗽變異性哮喘，再到嗜酸性粒細胞性支氣管炎，目前咳嗽變異性哮喘診斷規范治療均存在一些問題，包括診斷不足和過度診斷兩種傾向以及治療療程問題。嗜酸性粒細胞性支氣管炎也存在規范其診斷治療問題，同時應注意研究呼出氣一氧化氮水平測定在上述疾病診斷和療效評估中的應用。
近年來流調結果顯示，兒童哮喘患病率明顯升高，原因不甚明確。隊列研究發現，嬰幼兒時期患有濕疹和過敏性鼻炎，兒童哮喘發病風險提高 2～4 倍，對于多種過敏原過敏是兒童持續性喘息的高危因素[30-31]。Amin 等[32]發現，兒童持續喘息并對一種或多種空氣過敏原皮試陽性，可使兒童哮喘風險提高 10 倍。大量研究證實，兒童時期持續喘息嚴重氣道阻塞以至于住院、運動誘發喘息、嚴重復發喘息、非感冒性喘息、嚴重夜間喘息，均與兒童早發哮喘和過敏反應有關[33]。此外，Caudri 等[34]發現兒童喘息發作的次數和兒童哮喘風險相關，發作次數越多風險越大。Rubner 等[35]發現嬰兒時期呼吸道合胞病毒和鼻病毒等所致的病毒性下呼吸道感染是兒童哮喘發生的危險因素，尤其是與 13 歲時診斷為哮喘高度相關。The Tucson Children’s Respiratory Study（TCRS）[30]發現母親吸煙是 6 歲兒童哮喘的危險因素，母親如果每天吸煙超過 20 支，其子女發生哮喘的危險性將增加 8 倍，母體吸煙可以增加嬰兒外周血嗜酸性粒細胞計數、血清 IgE 水平和皮膚過敏原點刺陽性率。Csonka 等[36]發現 3 歲以前被動吸煙可使兒童和青少年哮喘和喘息發生率增加。因此，建議堅持母乳喂養，同時注意兒童時期應減少病毒性感染，減少接觸過敏原（寵物）。母體在懷孕及哺乳期杜絕吸煙，并適當補充維生素 D 和葉酸，并避免接觸過敏原。
哮喘發病與衛生環境假說也被逐漸接受。在兒童生命早期，甚至母親懷孕期間多量微生物環境（如農村生活和接觸動物）是兒童哮喘的保護因素[37]。Just 等[38]發現兒童有 3 個或 3 個以上的同胞可以降低哮喘的發生率，哮喘與家庭成員的多少呈負相關。科學家提出用衛生假說來解釋這一現象，認為小家庭、城市化等現代化生活方式以及過度清潔的生活環境都會伴隨過敏性疾病發病率的增高。近年來大量研究顯示，生命早期長時間接觸牲畜，生活環境中含有多種細菌，飲用新鮮牛奶對預防兒童哮喘等過敏性疾病具有重要作用。此外，農村兒童哮喘的發病率低于城市兒童，可能與他們暴露于較高濃度的微生物環境有關，提示生活環境中的細菌內毒素含量對兒童哮喘可能具有保護作用[38-41]。目前我國正在大力提倡的農村城市化、以前多年長期堅持的計劃生育的做法可能對哮喘的發病具有潛在影響。
近年來許多科學家提出微生物假說是衛生環境假說的延伸，它強調在哮喘等過敏性疾病發生發展過程中體內微生物群的作用，該學說認為生命早期的環境暴露會干擾體內微生物群的形成，影響嬰幼兒免疫系統的發育和免疫過程，進而影響兒童哮喘等過敏性疾病的發生、發展[42]。Chung [43]發現飲食、抗生素和生命早期微生物的暴露等因素可以調節體內微生物環境，尤其是腸道和氣道微生物菌群。而嬰幼兒時期腸道和氣道致病性細菌以及后續的過敏反應與哮喘密切相關。Abrahamsson 等[44]的研究發現嬰兒時低水平的腸道微生物多樣性與早期 IgE 相關的濕疹和 7 歲時診斷哮喘相關。
3 個月的月齡嬰兒糞便中的 4 種細菌包括柔嫩梭菌屬、毛螺菌屬、羅斯菌屬、韋榮球菌屬，含量下降與其 1 歲時出現過敏反應和哮喘發作有關，動物實驗證實這 4 種腸道細菌可以降低卵清蛋白誘導的哮喘模型炎癥反應[45]。
健康成人氣道存在微生物穩態，而哮喘患者中這種微生物穩態被打破。細菌的多樣性可以減少哮喘氣道炎癥表型和哮喘嚴重程度，調節生命早期氣道和腸道微生物群可能是預防和治療哮喘的有效方法。大量研究證實在生命早期適當調節體內微生物群，對于預防哮喘等過敏性疾病具有保護作用，但是對于存在高風險的人群如何選擇干預的時間窗非常重要，預防哮喘的關鍵時間窗在生命早期 100 d 內[46]，這時對哮喘的保護作用更明顯。
孕期母體暴露于富含微生物的環境可使 TLRs 基因表達上調，通過調節子宮內微生物環境影響胎兒的 T 細胞發育，進而影響新生兒過敏性疾病的發生[47]。
總之，盡早判斷和識別早發過敏性哮喘的危險因素，準確界定高危人群，是制定有效的針對性的預防策略的前提。對于易患過敏性疾病的高危兒童，在生命早期和診治胚胎期適當增加微生物的負荷，可能是降低哮喘風險的有效辦法。