引用本文： 王蔚, 周愚, 童珊珊, 鄭偉, 趙靈. 創傷性凝血病：低纖維蛋白原血癥. 中國呼吸與危重監護雜志, 2019, 18(1): 103-107. doi: 10.7507/1671-6205.201802006 復制
工業現代化、交通工具廣泛使用以及局部戰亂增加使得每年因創傷致死的人數占全球總死亡人數 10% 左右，而嚴重創傷導致的凝血功能障礙使其死亡率明顯增高[1]。由創傷因素導致的以出血傾向和止血困難為主要表現的全身系統性凝血功能障礙稱為創傷性凝血病（trauma-induced coagulopathy，TIC）[2]。低纖維蛋白原血癥作為創傷性凝血病主要表現之一，其減少嚴重程度與預后密切相關[3]。本綜述通過回顧近期相關研究文獻，闡述創傷后低纖維蛋白原血癥的原因和現階段診治進展，提高對創傷后低纖維蛋白原血癥的認識。
1 纖維蛋白原的作用
纖維蛋白原（凝血因子Ⅰ）主要是經由肝臟合成相對分子質量約 340 000 的糖蛋白，三條多肽鏈（α、β 和 γ）通過二硫鍵鏈接構成，血漿半衰期約 3～5 d。纖維蛋白原為纖維蛋白的前體，是參與凝血、止血過程的主要底物之一。健康人體中纖維蛋白原濃度平均為 2～4 g/L，在某些生理病理情況下纖維蛋白原濃度會出現明顯增高，如孕期或炎癥刺激時[4-5]。當血管損傷后，一方面凝血酶激活將纖維蛋白原轉化成為纖維蛋白，一方面血小板激活后在創面局部聚集形成血小板凝塊，通過活化ⅩⅢ因子與纖維蛋白形成纖維蛋白聚合物，最后纖維蛋白聚合物通過與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體結合形成穩固的血凝塊而起到止血作用[6]。因此纖維蛋白原是保持正常凝血和促進血小板聚集形成穩固血凝塊的關鍵因素。此外，Kremers 等[7]認為纖維蛋白原還可以通過與凝血酶結合減慢凝血酶失活速度而保持凝血功能穩態。
2 低纖維蛋白原血癥的風險性
低纖維蛋白原血癥在創傷后是常見的，通過評估 517 例入院的創傷患者，Rourke 等[8]發現約 14% 的創傷患者纖維蛋白原低于 1.5 g/L，5% 的患者低于 1.0 g/L，3% 的患者低于 0.8 g/L；創傷評分越高、休克狀態越嚴重的患者纖維蛋白原水平越低；纖維蛋白原下降和損傷嚴重度評分與休克具有相關性，是入院后 24 h 和 28 d 死亡風險的獨立影響因素。另一項多中心協作組完成的 1 119 例患者研究發現，創傷后 3 h 內纖維蛋白原低于 2.0 g/L 的患者占總病例數的 19.2%，低于 1.5 g/L 占 8.2%，低于 2.29 g/L 時患者的死亡風險明顯增高[9]。Deras 等[10]的研究中創傷 24 h 內嚴重凝血功能障礙中 92% 的患者合并有低纖維蛋白原血癥，患者入院時的纖維蛋白原水平低于 1.0 g/L 時其入院 24 h 和住院死亡率均明顯增高。Hayakawa 等[11]觀察在嚴重創傷（損傷嚴重度評分>16 分）后病情發展時間與相關凝血因子的變化趨勢，提出纖維蛋白原的快速下降可能是并發創傷性凝血病的早期表現。260 例需要大量輸血的創傷患者中，纖維蛋白原低于 1.0 g/L 的患者住院死亡率相比正常纖維蛋白原的危重患者明顯增高（51.9% 比 18.5%），作者認為創傷后患者出現低纖維蛋白原（<1.0 g/L）是死亡的主要危險因素[12]。
3 低纖維蛋白原血癥的原因
多個臨床研究表明，纖維蛋白原在創傷和失血患者早期即可呈現下降趨勢[8-10]。由于纖維蛋白原在血液系統中基本儲備少，嚴重失血、凝血消耗、纖溶激活、酸中毒及低體溫等致病因素共同導致了纖維蛋白原的消耗和功能異常。創傷后早期引起纖維蛋白原下降的原因包括以下幾點。
3.1 血液丟失和血液稀釋
由于纖維蛋白原在血液中的儲備極少，所以纖維蛋白原下降速度與失血速度和損傷嚴重程度具有相關性。Kimura 等[13]調查了 290 例鈍器傷患者發生低纖維蛋白原血癥的風險因素，結果提示分類修正創傷評分（OR=0.81，P=0.003）和院前液體治療量（OR=2.54，P=0.01）均是創傷后早期出現低纖維蛋白原血癥的獨立影響因素。Schlimp 等[14]的研究結果提示當失血患者血紅蛋白<100 g/L 時，約有 73% 的患者同時合并嚴重低纖維蛋白原血癥（<1.5 g/L）。創傷大失血后為了保證有效循環灌注，快速的液體復蘇是必要的，大量的液體沖擊將稀釋血液有效成分，引起凝血因子減少和纖維蛋白原下降[15]。動物實驗表明稀釋性凝血病的常見原因之一是液體稀釋和纖維蛋白原丟失[16]。通過補充纖維蛋白原可以改善稀釋性凝血功能障礙引起的血凝塊穩定性[17]。
3.2 酸中毒與低體溫
Davenport 等[18]的研究排除了入組前大量輸液的創傷性凝血病患者，發現創傷性凝血病患者平均纖維蛋白原濃度為 0.96 g/L，說明液體稀釋不是纖維蛋白原早期下降的唯一原因。創傷后血液丟失和創面暴露引起的低體溫和酸中毒可以影響纖維蛋白原的生成并加快纖維蛋白原的降解[19]。Martini 等[20-21]給動物注入稀釋鹽酸和冷水后，發現酸中毒和低體溫可以導致纖維蛋白原的降解增加和合成減慢，血栓彈力圖表現為血凝塊的生成速度延遲并且強度下降，從研究結果看酸中毒更容易加重纖維蛋白原的降解，而低體溫則主要影響纖維蛋白原的合成速度。另一項動物實驗通過模擬失血性休克和低通氣導致的酸中毒后，同樣出現了纖維蛋白原濃度下降[22]。當中心體溫低于 32 ℃ 時，Martini 等[19]觀察到凝血因子活性和纖維蛋白原合成受到抑制。但 Wolberg 等[23]觀察到體溫在 33 ℃ 時，盡管血小板的聚集和黏附能力有所下降，但凝血因子和血小板的活性并未受到影響，因此認為當中心體溫控制在 33 ℃ 以上對于凝血功能并不會造成嚴重影響。
3.3 凝血消耗與纖溶亢進
纖溶亢進指機體纖溶活性異常增強從而導致纖維蛋白原和纖維蛋白被過度降解。嚴重創傷后約有 2%～34% 的患者可出現不同程度的纖溶亢進情況，低纖維蛋白原血癥合并纖溶亢進時其死亡率明顯增高（76% 比 10%）[24-25]。組織損傷后組織因子的大量釋放和反復大量輸血均可以誘發纖溶亢進而導致纖維蛋白原快速消耗以及血塊凝集功能障礙[2]。創傷早期發生的纖維蛋白原消耗不同于普通的纖溶過程，Brohi 等[26]認為創傷后損傷和組織低灌注引起微循環障礙后導致過度激活蛋白 C 激活途徑是原發性纖溶亢進的主要原因。內皮細胞 Weibel-Palade 小體中組織纖溶酶原激活物的大量釋放以及纖溶酶原激活物抑制因子 1 的消耗共同作用，導致纖維蛋白原的快速消耗和抑制纖維蛋白的聚合[27]。
4 低纖維蛋白原血癥的治療時機
過去認為大失血患者纖維蛋白原濃度低于 1.0 g/L 時需要補充治療[28]，此后一系列臨床研究和專家共識將創傷大出血患者需要補充纖維蛋白原的指征提高至 1.5 g/L[29]。2016 年由歐洲主導的第四版創傷凝血病指南中亦推薦對于創傷大出血患者纖維蛋白原濃度<1.5 g/L 時應予以糾正，初始補充劑量為 3～4 g，此后可根據血栓彈力監測或實驗室動態監測指導治療[30]。目前常規監測纖維蛋白原濃度采用 Clauss 法，其缺點是檢測時間較長（30～60 min），不能評估纖維蛋白原功能，使用人工膠體后可能會高估纖維蛋白原濃度[31-32]。與常規檢測方法相比，血栓彈力檢測法更實時快捷，近期多個臨床研究中把血栓彈力檢測指標作為快速輸血和治療凝血功能紊亂的依據。Rourke 等[8]研究中使用 ROTEM 檢測纖維蛋白原相關指標 EXTEM A5<36 mm 和 FIBTEM A5<9.5 mm 時提示纖維蛋白原濃度<1.5 g/L（敏感性分別為 53% 和 78%，特異性分別為 87% 和 70%）。Rugeri 等[33]研究發現 FIBTEM A10 為 5 mm 時往往提示纖維蛋白原<1.0 g/L（敏感性為 91%，特異性為 85%，受試者工作特征曲線下面積為 0.96）。2015 年由多位相關專科醫師根據現有研究結果進一步達成共識建議：當 EXTEM A10<45 mm 或 MCF<55 mm 和 FIBTEM A10<10 mm 或 MCF<12 mm 時，應該對于創傷患者進行補充纖維蛋白原治療[34]。
5 低纖維蛋白原血癥的治療
創傷后低纖維蛋白原血癥常常并發于嚴重創傷和大失血患者，因此需要盡早去除休克病因并維持凝血穩態，外源性補充纖維蛋白原是最直接有效提升血液纖維蛋白原濃度的治療方法，目前主要包括輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀和人凍干纖維蛋白原（表 1）。
表1
常用補充纖維蛋白原方法比較
5.1 新鮮冰凍血漿
輸注新鮮冰凍血漿是目前用來補充創傷失血所引起凝血因子缺乏的常見治療措施之一[35]。冰凍血漿在使用前需要經過配型復溫等過程，通常需要約 60～90 min 時間，這對于急需補充纖維蛋白原的創傷患者可能造成延誤，通過急救輸血方案后提前復溫過量血漿則有可能造成血液浪費或者過度使用[36]。常規制備的血漿缺乏有效的病毒滅活過程，具有輸血相關感染風險；通過洗滌或濾過等制備方法雖然可降低傳染性疾病的感染風險，但同時也會導致血漿纖維蛋白原濃度下降[37]。當受血者血液纖維蛋白原濃度高于冰凍血漿纖維蛋白原濃度時，即使通過大量輸注亦無助于提高受血者纖維蛋白原濃度，反而造成循環液體負荷加重[38]。另外需要注意由于血漿制品中含有多種白細胞抗體，因此反復大量輸注血漿后引起輸血相關性肺損傷的風險將會增加[39]。
5.2 冷沉淀
冷沉淀相對于新鮮冰凍血漿其優點在于纖維蛋白原濃度高（15 g/L），但缺點是同樣需要在使用前配型和復溫。回顧性研究（1 332 例）提到對于戰地創傷失血時早期使用冷沉淀和抗纖溶藥物氨甲環酸時可提高創傷患者的生存率[40]。Curry 等[41]在創傷大失血患者中早期使用冷沉淀未能改善 28 d 全因死亡率（P=0.18），但早期使用冷沉淀組患者纖維蛋白原濃度均維持在 1.8 g/L 以上。近期歐洲創傷出血和凝血病救治指南中把輸注冷沉淀作為提高纖維蛋白原濃度的治療方案之一[30]。需要注意的是，部分歐洲國家不再允許使用冷沉淀，因為其制備過程涉及多個捐獻者血液采集和濃縮，而病毒滅活缺陷可能增加血液傳播感染性疾病風險[42]。由于缺少高質量臨床研究支持，一項旨在對比冷沉淀和人凍干纖維蛋白原在創傷性凝血病早期應用安全性和效果的多中心研究（FEISTY）已在進行中[43]。
5.3 人凍干纖維蛋白原
人凍干纖維蛋白原是通過人血漿中提取并經過滅菌病毒失活和脫水過程后制備成 1 g 或 2 g 粉劑，使用注射用水稀釋后即可靜脈注入。稀釋性凝血病動物模型研究表明使用凍干纖維蛋白原可以改善凝血功能及增強凝血塊硬度[44]。體外凝血研究同樣表明稀釋性凝血病時凍干纖維蛋白原組血塊凝集時間減少，增凝塊硬度和纖維蛋白聚合，而輸注新鮮冰凍血漿組則變化不大[45]。凍干纖維蛋白可以室溫下長期保存，不用復溫，不需要進行血型配型，可以快速推注以迅速提高體內纖維蛋白原濃度。研究發現大失血患者在 1～3 min 內給予 6 g 纖維蛋白原，39 例患者住院期間沒有出現靜脈血栓或動脈缺血的情況[46]。131 例患者聯合使用凍干纖維蛋白原后死亡率較創傷及損傷嚴重度評分預測的死亡率低（24.4% 比 33.7%，P=0.032），如果排除 17 例伴有顱腦損傷患者后治療組的實際死亡率較預測死亡率進一步下降（14% 比 27.8%，P=0.001 8）[47]。Warmuth 等[48]評估凍干纖維蛋白原在圍術期中使用的安全性和有效性，發現使用凍干纖維蛋白原術后患者總體上出血及引流液減少，并且相關血液制品輸注減少，血栓等并發癥沒有增加趨勢。近期 Innerhofer 等[49]將凍干纖維蛋白原作為創傷凝血病一線用藥與新鮮冰凍血漿進行比較，結果表明纖維蛋白原組無論是在大量輸血事件［30% 比 12%；OR=3.04（95%CI 0.95～10.87），P=0.042］還是多器官衰竭發生率［66% 比 50%；OR=1.92（95%CI 0.78～4.86），P=0.15］均低于對照組。目前類似研究的規模和質量均不高，有證據表明凍干纖維蛋白原的使用可以減少血液制品的輸注并且未發現嚴重并發癥，但仍需大樣本高質量研究明確是否能改善患者遠期預后[50-51]。目前有兩項（NCT02864875，NCT02344069）凍干纖維蛋白原臨床研究注冊，其研究目的在于評估纖維蛋白原作為創傷后凝血病一線治療藥物的效果和安全性。
5.4 綜合治療
鑒于創傷后低纖維蛋白原血癥是血液丟失、液體稀釋、酸中毒及低體溫、纖溶激活亢進等致病因素共同導致的，因此在外源性補充纖維蛋白原時應同時進行止血、改善組織灌注、預防失溫等綜合性救治措施。需要注意的是，在積極進行損傷控制性復蘇治療的同時抗纖溶治療也應引起足夠的重視。目前常用的抗纖溶藥物包括抑肽酶、氨甲環酸、6-氨基己酸和氨甲苯酸等，但多數抗纖溶藥物使用效果和安全性缺少高質量臨床研究評估[52]。氨甲環酸作為唯一通過多中心大樣本研究（CRASH-2）驗證的抗纖溶藥物，研究發現其有助于改善創傷大失血患者的死亡率，創傷后盡早使用氨甲環酸（<1 h）相對于對照組可以減少 2.4% 的死亡率[53]。根據這一研究結果，指南建議創傷伴有明顯失血的患者均有使用氨甲環酸進行早期抗纖溶治療的指征[30]。
綜上所述，創傷性凝血病引起低纖維蛋白原血癥的原因是多種因素綜合作用導致的，及時糾正重癥創傷患者的低纖維蛋白原狀態可能有助于進一步提高創傷患者的生存率并改善創傷患者的預后。研究數據的進一步完善將有助于制定創傷性凝血病合并低纖維蛋白原血癥的規范化治療方案。
工業現代化、交通工具廣泛使用以及局部戰亂增加使得每年因創傷致死的人數占全球總死亡人數 10% 左右，而嚴重創傷導致的凝血功能障礙使其死亡率明顯增高[1]。由創傷因素導致的以出血傾向和止血困難為主要表現的全身系統性凝血功能障礙稱為創傷性凝血病（trauma-induced coagulopathy，TIC）[2]。低纖維蛋白原血癥作為創傷性凝血病主要表現之一，其減少嚴重程度與預后密切相關[3]。本綜述通過回顧近期相關研究文獻，闡述創傷后低纖維蛋白原血癥的原因和現階段診治進展，提高對創傷后低纖維蛋白原血癥的認識。
1 纖維蛋白原的作用
纖維蛋白原（凝血因子Ⅰ）主要是經由肝臟合成相對分子質量約 340 000 的糖蛋白，三條多肽鏈（α、β 和 γ）通過二硫鍵鏈接構成，血漿半衰期約 3～5 d。纖維蛋白原為纖維蛋白的前體，是參與凝血、止血過程的主要底物之一。健康人體中纖維蛋白原濃度平均為 2～4 g/L，在某些生理病理情況下纖維蛋白原濃度會出現明顯增高，如孕期或炎癥刺激時[4-5]。當血管損傷后，一方面凝血酶激活將纖維蛋白原轉化成為纖維蛋白，一方面血小板激活后在創面局部聚集形成血小板凝塊，通過活化ⅩⅢ因子與纖維蛋白形成纖維蛋白聚合物，最后纖維蛋白聚合物通過與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體結合形成穩固的血凝塊而起到止血作用[6]。因此纖維蛋白原是保持正常凝血和促進血小板聚集形成穩固血凝塊的關鍵因素。此外，Kremers 等[7]認為纖維蛋白原還可以通過與凝血酶結合減慢凝血酶失活速度而保持凝血功能穩態。
2 低纖維蛋白原血癥的風險性
低纖維蛋白原血癥在創傷后是常見的，通過評估 517 例入院的創傷患者，Rourke 等[8]發現約 14% 的創傷患者纖維蛋白原低于 1.5 g/L，5% 的患者低于 1.0 g/L，3% 的患者低于 0.8 g/L；創傷評分越高、休克狀態越嚴重的患者纖維蛋白原水平越低；纖維蛋白原下降和損傷嚴重度評分與休克具有相關性，是入院后 24 h 和 28 d 死亡風險的獨立影響因素。另一項多中心協作組完成的 1 119 例患者研究發現，創傷后 3 h 內纖維蛋白原低于 2.0 g/L 的患者占總病例數的 19.2%，低于 1.5 g/L 占 8.2%，低于 2.29 g/L 時患者的死亡風險明顯增高[9]。Deras 等[10]的研究中創傷 24 h 內嚴重凝血功能障礙中 92% 的患者合并有低纖維蛋白原血癥，患者入院時的纖維蛋白原水平低于 1.0 g/L 時其入院 24 h 和住院死亡率均明顯增高。Hayakawa 等[11]觀察在嚴重創傷（損傷嚴重度評分>16 分）后病情發展時間與相關凝血因子的變化趨勢，提出纖維蛋白原的快速下降可能是并發創傷性凝血病的早期表現。260 例需要大量輸血的創傷患者中，纖維蛋白原低于 1.0 g/L 的患者住院死亡率相比正常纖維蛋白原的危重患者明顯增高（51.9% 比 18.5%），作者認為創傷后患者出現低纖維蛋白原（<1.0 g/L）是死亡的主要危險因素[12]。
3 低纖維蛋白原血癥的原因
多個臨床研究表明，纖維蛋白原在創傷和失血患者早期即可呈現下降趨勢[8-10]。由于纖維蛋白原在血液系統中基本儲備少，嚴重失血、凝血消耗、纖溶激活、酸中毒及低體溫等致病因素共同導致了纖維蛋白原的消耗和功能異常。創傷后早期引起纖維蛋白原下降的原因包括以下幾點。
3.1 血液丟失和血液稀釋
由于纖維蛋白原在血液中的儲備極少，所以纖維蛋白原下降速度與失血速度和損傷嚴重程度具有相關性。Kimura 等[13]調查了 290 例鈍器傷患者發生低纖維蛋白原血癥的風險因素，結果提示分類修正創傷評分（OR=0.81，P=0.003）和院前液體治療量（OR=2.54，P=0.01）均是創傷后早期出現低纖維蛋白原血癥的獨立影響因素。Schlimp 等[14]的研究結果提示當失血患者血紅蛋白<100 g/L 時，約有 73% 的患者同時合并嚴重低纖維蛋白原血癥（<1.5 g/L）。創傷大失血后為了保證有效循環灌注，快速的液體復蘇是必要的，大量的液體沖擊將稀釋血液有效成分，引起凝血因子減少和纖維蛋白原下降[15]。動物實驗表明稀釋性凝血病的常見原因之一是液體稀釋和纖維蛋白原丟失[16]。通過補充纖維蛋白原可以改善稀釋性凝血功能障礙引起的血凝塊穩定性[17]。
3.2 酸中毒與低體溫
Davenport 等[18]的研究排除了入組前大量輸液的創傷性凝血病患者，發現創傷性凝血病患者平均纖維蛋白原濃度為 0.96 g/L，說明液體稀釋不是纖維蛋白原早期下降的唯一原因。創傷后血液丟失和創面暴露引起的低體溫和酸中毒可以影響纖維蛋白原的生成并加快纖維蛋白原的降解[19]。Martini 等[20-21]給動物注入稀釋鹽酸和冷水后，發現酸中毒和低體溫可以導致纖維蛋白原的降解增加和合成減慢，血栓彈力圖表現為血凝塊的生成速度延遲并且強度下降，從研究結果看酸中毒更容易加重纖維蛋白原的降解，而低體溫則主要影響纖維蛋白原的合成速度。另一項動物實驗通過模擬失血性休克和低通氣導致的酸中毒后，同樣出現了纖維蛋白原濃度下降[22]。當中心體溫低于 32 ℃ 時，Martini 等[19]觀察到凝血因子活性和纖維蛋白原合成受到抑制。但 Wolberg 等[23]觀察到體溫在 33 ℃ 時，盡管血小板的聚集和黏附能力有所下降，但凝血因子和血小板的活性并未受到影響，因此認為當中心體溫控制在 33 ℃ 以上對于凝血功能并不會造成嚴重影響。
3.3 凝血消耗與纖溶亢進
纖溶亢進指機體纖溶活性異常增強從而導致纖維蛋白原和纖維蛋白被過度降解。嚴重創傷后約有 2%～34% 的患者可出現不同程度的纖溶亢進情況，低纖維蛋白原血癥合并纖溶亢進時其死亡率明顯增高（76% 比 10%）[24-25]。組織損傷后組織因子的大量釋放和反復大量輸血均可以誘發纖溶亢進而導致纖維蛋白原快速消耗以及血塊凝集功能障礙[2]。創傷早期發生的纖維蛋白原消耗不同于普通的纖溶過程，Brohi 等[26]認為創傷后損傷和組織低灌注引起微循環障礙后導致過度激活蛋白 C 激活途徑是原發性纖溶亢進的主要原因。內皮細胞 Weibel-Palade 小體中組織纖溶酶原激活物的大量釋放以及纖溶酶原激活物抑制因子 1 的消耗共同作用，導致纖維蛋白原的快速消耗和抑制纖維蛋白的聚合[27]。
4 低纖維蛋白原血癥的治療時機
過去認為大失血患者纖維蛋白原濃度低于 1.0 g/L 時需要補充治療[28]，此后一系列臨床研究和專家共識將創傷大出血患者需要補充纖維蛋白原的指征提高至 1.5 g/L[29]。2016 年由歐洲主導的第四版創傷凝血病指南中亦推薦對于創傷大出血患者纖維蛋白原濃度<1.5 g/L 時應予以糾正，初始補充劑量為 3～4 g，此后可根據血栓彈力監測或實驗室動態監測指導治療[30]。目前常規監測纖維蛋白原濃度采用 Clauss 法，其缺點是檢測時間較長（30～60 min），不能評估纖維蛋白原功能，使用人工膠體后可能會高估纖維蛋白原濃度[31-32]。與常規檢測方法相比，血栓彈力檢測法更實時快捷，近期多個臨床研究中把血栓彈力檢測指標作為快速輸血和治療凝血功能紊亂的依據。Rourke 等[8]研究中使用 ROTEM 檢測纖維蛋白原相關指標 EXTEM A5<36 mm 和 FIBTEM A5<9.5 mm 時提示纖維蛋白原濃度<1.5 g/L（敏感性分別為 53% 和 78%，特異性分別為 87% 和 70%）。Rugeri 等[33]研究發現 FIBTEM A10 為 5 mm 時往往提示纖維蛋白原<1.0 g/L（敏感性為 91%，特異性為 85%，受試者工作特征曲線下面積為 0.96）。2015 年由多位相關專科醫師根據現有研究結果進一步達成共識建議：當 EXTEM A10<45 mm 或 MCF<55 mm 和 FIBTEM A10<10 mm 或 MCF<12 mm 時，應該對于創傷患者進行補充纖維蛋白原治療[34]。
5 低纖維蛋白原血癥的治療
創傷后低纖維蛋白原血癥常常并發于嚴重創傷和大失血患者，因此需要盡早去除休克病因并維持凝血穩態，外源性補充纖維蛋白原是最直接有效提升血液纖維蛋白原濃度的治療方法，目前主要包括輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀和人凍干纖維蛋白原（表 1）。
表1
常用補充纖維蛋白原方法比較
5.1 新鮮冰凍血漿
輸注新鮮冰凍血漿是目前用來補充創傷失血所引起凝血因子缺乏的常見治療措施之一[35]。冰凍血漿在使用前需要經過配型復溫等過程，通常需要約 60～90 min 時間，這對于急需補充纖維蛋白原的創傷患者可能造成延誤，通過急救輸血方案后提前復溫過量血漿則有可能造成血液浪費或者過度使用[36]。常規制備的血漿缺乏有效的病毒滅活過程，具有輸血相關感染風險；通過洗滌或濾過等制備方法雖然可降低傳染性疾病的感染風險，但同時也會導致血漿纖維蛋白原濃度下降[37]。當受血者血液纖維蛋白原濃度高于冰凍血漿纖維蛋白原濃度時，即使通過大量輸注亦無助于提高受血者纖維蛋白原濃度，反而造成循環液體負荷加重[38]。另外需要注意由于血漿制品中含有多種白細胞抗體，因此反復大量輸注血漿后引起輸血相關性肺損傷的風險將會增加[39]。
5.2 冷沉淀
冷沉淀相對于新鮮冰凍血漿其優點在于纖維蛋白原濃度高（15 g/L），但缺點是同樣需要在使用前配型和復溫。回顧性研究（1 332 例）提到對于戰地創傷失血時早期使用冷沉淀和抗纖溶藥物氨甲環酸時可提高創傷患者的生存率[40]。Curry 等[41]在創傷大失血患者中早期使用冷沉淀未能改善 28 d 全因死亡率（P=0.18），但早期使用冷沉淀組患者纖維蛋白原濃度均維持在 1.8 g/L 以上。近期歐洲創傷出血和凝血病救治指南中把輸注冷沉淀作為提高纖維蛋白原濃度的治療方案之一[30]。需要注意的是，部分歐洲國家不再允許使用冷沉淀，因為其制備過程涉及多個捐獻者血液采集和濃縮，而病毒滅活缺陷可能增加血液傳播感染性疾病風險[42]。由于缺少高質量臨床研究支持，一項旨在對比冷沉淀和人凍干纖維蛋白原在創傷性凝血病早期應用安全性和效果的多中心研究（FEISTY）已在進行中[43]。
5.3 人凍干纖維蛋白原
人凍干纖維蛋白原是通過人血漿中提取并經過滅菌病毒失活和脫水過程后制備成 1 g 或 2 g 粉劑，使用注射用水稀釋后即可靜脈注入。稀釋性凝血病動物模型研究表明使用凍干纖維蛋白原可以改善凝血功能及增強凝血塊硬度[44]。體外凝血研究同樣表明稀釋性凝血病時凍干纖維蛋白原組血塊凝集時間減少，增凝塊硬度和纖維蛋白聚合，而輸注新鮮冰凍血漿組則變化不大[45]。凍干纖維蛋白可以室溫下長期保存，不用復溫，不需要進行血型配型，可以快速推注以迅速提高體內纖維蛋白原濃度。研究發現大失血患者在 1～3 min 內給予 6 g 纖維蛋白原，39 例患者住院期間沒有出現靜脈血栓或動脈缺血的情況[46]。131 例患者聯合使用凍干纖維蛋白原后死亡率較創傷及損傷嚴重度評分預測的死亡率低（24.4% 比 33.7%，P=0.032），如果排除 17 例伴有顱腦損傷患者后治療組的實際死亡率較預測死亡率進一步下降（14% 比 27.8%，P=0.001 8）[47]。Warmuth 等[48]評估凍干纖維蛋白原在圍術期中使用的安全性和有效性，發現使用凍干纖維蛋白原術后患者總體上出血及引流液減少，并且相關血液制品輸注減少，血栓等并發癥沒有增加趨勢。近期 Innerhofer 等[49]將凍干纖維蛋白原作為創傷凝血病一線用藥與新鮮冰凍血漿進行比較，結果表明纖維蛋白原組無論是在大量輸血事件［30% 比 12%；OR=3.04（95%CI 0.95～10.87），P=0.042］還是多器官衰竭發生率［66% 比 50%；OR=1.92（95%CI 0.78～4.86），P=0.15］均低于對照組。目前類似研究的規模和質量均不高，有證據表明凍干纖維蛋白原的使用可以減少血液制品的輸注并且未發現嚴重并發癥，但仍需大樣本高質量研究明確是否能改善患者遠期預后[50-51]。目前有兩項（NCT02864875，NCT02344069）凍干纖維蛋白原臨床研究注冊，其研究目的在于評估纖維蛋白原作為創傷后凝血病一線治療藥物的效果和安全性。
5.4 綜合治療
鑒于創傷后低纖維蛋白原血癥是血液丟失、液體稀釋、酸中毒及低體溫、纖溶激活亢進等致病因素共同導致的，因此在外源性補充纖維蛋白原時應同時進行止血、改善組織灌注、預防失溫等綜合性救治措施。需要注意的是，在積極進行損傷控制性復蘇治療的同時抗纖溶治療也應引起足夠的重視。目前常用的抗纖溶藥物包括抑肽酶、氨甲環酸、6-氨基己酸和氨甲苯酸等，但多數抗纖溶藥物使用效果和安全性缺少高質量臨床研究評估[52]。氨甲環酸作為唯一通過多中心大樣本研究（CRASH-2）驗證的抗纖溶藥物，研究發現其有助于改善創傷大失血患者的死亡率，創傷后盡早使用氨甲環酸（<1 h）相對于對照組可以減少 2.4% 的死亡率[53]。根據這一研究結果，指南建議創傷伴有明顯失血的患者均有使用氨甲環酸進行早期抗纖溶治療的指征[30]。
綜上所述，創傷性凝血病引起低纖維蛋白原血癥的原因是多種因素綜合作用導致的，及時糾正重癥創傷患者的低纖維蛋白原狀態可能有助于進一步提高創傷患者的生存率并改善創傷患者的預后。研究數據的進一步完善將有助于制定創傷性凝血病合并低纖維蛋白原血癥的規范化治療方案。
