引用本文： 王健珍, 曹大偉, 張新日. 降鈣素原在肺部感染診治中的價值. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(4): 435-438. doi: 10.7507/1671-6205.201801019 復制
肺炎是臨床常見病及多發病，不適當的抗生素治療會增加耐藥菌株，影響預后。越來越多的證據支持降鈣素原（procalcitonin，PCT）的使用可以改善細菌感染的診治。本文就 PCT 在肺炎中的指導作用做一綜述。
1 PCT 的生化特點
PCT 是一種由 116 個氨基酸構成的多肽，分子量為 13 kDa，由位于 11 號染色體（11p15.4）上的 CALC-1 基因編碼產生。生理狀況下，該基因主要在甲狀腺 C 細胞轉錄翻譯，PCT 由 N-殘端（NProCT）、降鈣素、降鈣蛋白（CCP-1 或 katacalcin）構成，血清含量極低，一般不超過 0.05 ng/mL[1]。細菌感染尤其是膿毒血癥時，在肝、肺、腎、脂肪、結腸、外周血單個核細胞等幾乎所有類型的組織和細胞均可檢測到 CALC-1 基因或 PCT 水平的上升，但不同研究中其表達結果存在差異[2-6]。PCT 可由細菌內毒素刺激直接產生，也可由炎癥介質（如腫瘤壞死因子-α，白細胞介素-6，白細胞介素-1）刺激產生[7]。血 PCT 水平在感染后 4 h 開始升高，6 h 達峰，半衰期為 24 h。PCT 通過蛋白水解酶降解并部分從腎臟排出，腎功能不全者其 PCT 的清除量及清除速度下降，但重度腎功能不全者血漿 PCT 水平無明顯升高，提示腎臟并非 PCT 代謝的主要途徑[8]，故 PCT 可以用于慢性腎衰竭或透析患者合并細菌感染的診斷[9-11]。
2 PCT 的生物學作用及應用前景
目前研究發現在膿毒癥休克中，NProCT 可能通過調節促炎因子和抗炎因子的水平直接影響預后，抗 NProCT 治療對抑制 PCT 的長期升高有效，可作為膿毒癥休克治療的一種補充方案[12]。Sexton 等[13]提出在動物膿毒血癥模型中降鈣素基因相關肽治療似乎是有效的。Araujo 等[14]發現 PCT 可能是獨立于內毒素和血流動力學變化之外引起腎臟損害的一個機制。以上研究均提示 PCT 可能是一種次級炎癥介質，降低 PCT 水平可能是膿毒癥治療的一個新突破口。
3 PCT 在預測肺炎中的作用
PCT 在預測肺炎方面似乎價值不大。一項多中心前瞻性研究發現單純依靠癥狀、體征診斷肺炎的受試者工作特征曲線下面積（area under ROC curve，AUC）為 0.70，結合 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）可使 AUC 增加至 0.78，而 PCT 并未顯示出附加價值[15]。另一項前瞻性研究提示 PCT 在預測肺炎方面并不優于 CRP（AUC 分別為 0.61 和 0.63），且兩者陽性預測率均較低[16]。Andreeva 等[17]研究顯示 CRP 檢測有助于減少初次就診患者的抗生素使用及放射性檢查，但該研究并未納入 PCT。國內有關 PCT 在預測肺炎方面的研究多為小樣本的回顧性研究，參考價值有限。
4 PCT 與肺炎嚴重程度及病原體的關系
血清 PCT 水平受病原體種類、感染及炎癥反應程度的影響。一般細菌性肺炎的 PCT 水平高于病毒、結核[18]及非典型病原體（軍團菌除外[19-20]）引起的肺炎。
結核菌和病毒感染會引起 γ 干擾素的上升[5]，導致 PCT 的合成障礙。但 2015 年的一項 Meta 分析指出，PCT 在鑒別嚴重的細菌感染和病毒感染方面的特異性為 88%，敏感性僅為 65%，陰性似然比高，因此 PCT 對鑒別細菌和病毒感染是有用的，但不能用作指導治療開始及中斷的指標[21]，且目前仍缺乏明確的截斷值。需要注意的是，漢坦病毒感染引起出血熱時血清 PCT 也可以明顯升高，大于 0.5 ng/mL 者可達 50% 以上[22-23]。
病原體培養的陽性率與 PCT 水平呈正相關。2014 年一項包含 898 例患者的研究提示 PCT 識別血流感染的 AUC 為 0.675，即使以 0.1 ng/ml 作為臨界值仍不能正確識別培養陽性者[24]。2016 年我國一項含 2 952 例患者的回顧性研究發現 PCT 為 1.46 ng/ml 時區分血培養陽性的 AUC 為 0.713[25]，故僅根據 PCT 來決定取樣的做法仍需進一步討論。
就 PCT 能否鑒別定植菌及致病菌的問題，有研究提示 PCT 鑒別血流感染和血流污染的 AUC 為 0.86[26]，PCT<0.37 ng/ml 時具有 99% 的陰性預測價值[27]。韓忠學等[28]的研究認為 PCT<0.8 ng/ml 時呼吸道存在的鮑曼不動桿菌可考慮為定植；PCT>2.0 ng/ml 時呼吸道存在的鮑曼不動桿菌可考慮為感染。但該研究樣本量較小。
另外，革蘭陰性菌較革蘭陽性菌所致膿毒癥血清 PCT 水平更高[25, 29-30]。在單純肺部感染中，有關革蘭陽性菌與革蘭陰性菌感染引起的血清 PCT 的變化尚無較公認的說法，故 PCT 測定和病原體分離相輔相成，缺一不可。
5 PCT 在鑒別呼吸道感染及心力衰竭中的作用
在充血性心力衰竭患者出現呼吸道癥狀如咳嗽、咳痰、氣促時，由于臨床表現和影像學的重疊，區分急性心力衰竭和下呼吸道感染存在困難。一項針對 1 641 例因氣促于急診就診且明確診斷急性心力衰竭患者的 BACH 觀察性試驗研究[31]提示，心力衰竭在合并呼吸道感染時 PCT 明顯升高。進一步分析發現， PCT 升高（≥0.2 ng/ml）提示存在感染而未給予充分抗感染治療者 30 天全因死亡率升高[32]；PCT 較低（<0.25 ng/ml）仍給予抗生素治療而非利尿等改善心力衰竭治療者 90 天死亡率升高[33]。另外一項有關 PCT 在鑒別心力衰竭和肺部感染的大型、前瞻性、隨機對照試驗 MPACT-EU NCT02392689 正在進行中。因此，在合并充血性心力衰竭的患者中，PCT>0.25 ng/ml 可以作為抗感染治療的指標，PCT>0.5 ng/ml 可以作為強力抗感染的指征[33]。
6 PCT 指導的抗感染策略
國內外指南均提出 PCT 指導的抗感染策略可以減少不必要的抗生素使用[34-35]。于 2017 年發表的一篇包含來自 12 個國家 32 個隨機對照試驗的薈萃分析得出，在急性呼吸道感染患者中，PCT 指導治療可以使抗生素使用時間減少 2.4 d，同時降低死亡和抗生素相關不良反應的風險[36]。有人指出這些試驗存在局限性，即 PCT 指導治療策略、順從性的差異以及對照組的長期抗感染治療會影響結果，Pro-REAL 試驗針對上述問題進行了良好控制并得出同樣的結果[37-39]。
啟動抗生素治療的指征[36, 40]：PCT<0.25 ng/ml，不推薦使用抗生素，建議 6～24 h 后再次測量。若存在下述情況仍推薦使用抗生素。（1）存在呼吸及血流動力學的不穩定，嚴重的合并癥，達到 ICU 入住指征。（2）PCT<0.1 ng/ml 時，社區獲得性肺炎患者的肺炎嚴重指數（pneumonia severity index，PSI）為 Ⅴ 級或 CURB 評分>3 分；慢性阻塞性肺疾病患者 GOLD 評分 Ⅳ 級。（3）PCT<0.1 ng/ml 時，社區獲得性肺炎患者的 PSI 為 Ⅳ～Ⅴ 級或 CURB 評分>2 分；慢性阻塞性肺疾病患者 GOLD 評分 Ⅲ～Ⅳ 級。
抗生素治療監測及調整[36]：PCT>0.25 ng/ml，推薦使用抗生素治療，并動態監測。停用抗生素的指征：（1）首次啟用抗生素者在第 3、5、7 d 重復測量，停用指征參考啟用指征；（2）如果 PCT 峰值很高，則 PCT 水平較峰值下降 80%～90% 即可停用；（3）若 PCT 持續很高，需考慮治療失敗。
7 PCT 對肺炎預后評估的價值
PCT 的初始水平對于肺炎的預后預測有一定價值。Kasamatsu 等[41]以 0.5 ng/ml 為界預測社區獲得性肺炎患者 30 天死亡風險的 AUC 為 0.80。ProHOSP 研究中 AUC 僅為 0.60[42]。徐沖等[43]研究中 AUC 為 0.787。因此，初始 PCT 水平預測肺炎轉歸價值有限。然而 PCT 在治療過程中的動態變化與預后具有明顯的相關性[44-45]，且檢測快速、方便，仍可用做預后評估的輔助工具。
8 結語
PCT 指導抗感染策略可以減少抗生素暴露及細菌耐藥率，但我們目前對 PCT 的認識仍存在局限，包括 PCT 的代謝動力學、不恰當的敏感性和/或特異性、截斷值、測定時間、各種治療以及疾病狀態對 PCT 水平的影響等，這使其在臨床上的應用存在局限。另外，目前的研究多未考慮實驗室檢測對成本的影響，而這很可能會影響 PCT 指導抗感染策略的施行，故將來應與其他炎癥指標如 CRP 進行診斷效能及成本-效應方面的比較，并進一步制定更為合理的檢測間隔。
肺炎是臨床常見病及多發病，不適當的抗生素治療會增加耐藥菌株，影響預后。越來越多的證據支持降鈣素原（procalcitonin，PCT）的使用可以改善細菌感染的診治。本文就 PCT 在肺炎中的指導作用做一綜述。
1 PCT 的生化特點
PCT 是一種由 116 個氨基酸構成的多肽，分子量為 13 kDa，由位于 11 號染色體（11p15.4）上的 CALC-1 基因編碼產生。生理狀況下，該基因主要在甲狀腺 C 細胞轉錄翻譯，PCT 由 N-殘端（NProCT）、降鈣素、降鈣蛋白（CCP-1 或 katacalcin）構成，血清含量極低，一般不超過 0.05 ng/mL[1]。細菌感染尤其是膿毒血癥時，在肝、肺、腎、脂肪、結腸、外周血單個核細胞等幾乎所有類型的組織和細胞均可檢測到 CALC-1 基因或 PCT 水平的上升，但不同研究中其表達結果存在差異[2-6]。PCT 可由細菌內毒素刺激直接產生，也可由炎癥介質（如腫瘤壞死因子-α，白細胞介素-6，白細胞介素-1）刺激產生[7]。血 PCT 水平在感染后 4 h 開始升高，6 h 達峰，半衰期為 24 h。PCT 通過蛋白水解酶降解并部分從腎臟排出，腎功能不全者其 PCT 的清除量及清除速度下降，但重度腎功能不全者血漿 PCT 水平無明顯升高，提示腎臟并非 PCT 代謝的主要途徑[8]，故 PCT 可以用于慢性腎衰竭或透析患者合并細菌感染的診斷[9-11]。
2 PCT 的生物學作用及應用前景
目前研究發現在膿毒癥休克中，NProCT 可能通過調節促炎因子和抗炎因子的水平直接影響預后，抗 NProCT 治療對抑制 PCT 的長期升高有效，可作為膿毒癥休克治療的一種補充方案[12]。Sexton 等[13]提出在動物膿毒血癥模型中降鈣素基因相關肽治療似乎是有效的。Araujo 等[14]發現 PCT 可能是獨立于內毒素和血流動力學變化之外引起腎臟損害的一個機制。以上研究均提示 PCT 可能是一種次級炎癥介質，降低 PCT 水平可能是膿毒癥治療的一個新突破口。
3 PCT 在預測肺炎中的作用
PCT 在預測肺炎方面似乎價值不大。一項多中心前瞻性研究發現單純依靠癥狀、體征診斷肺炎的受試者工作特征曲線下面積（area under ROC curve，AUC）為 0.70，結合 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）可使 AUC 增加至 0.78，而 PCT 并未顯示出附加價值[15]。另一項前瞻性研究提示 PCT 在預測肺炎方面并不優于 CRP（AUC 分別為 0.61 和 0.63），且兩者陽性預測率均較低[16]。Andreeva 等[17]研究顯示 CRP 檢測有助于減少初次就診患者的抗生素使用及放射性檢查，但該研究并未納入 PCT。國內有關 PCT 在預測肺炎方面的研究多為小樣本的回顧性研究，參考價值有限。
4 PCT 與肺炎嚴重程度及病原體的關系
血清 PCT 水平受病原體種類、感染及炎癥反應程度的影響。一般細菌性肺炎的 PCT 水平高于病毒、結核[18]及非典型病原體（軍團菌除外[19-20]）引起的肺炎。
結核菌和病毒感染會引起 γ 干擾素的上升[5]，導致 PCT 的合成障礙。但 2015 年的一項 Meta 分析指出，PCT 在鑒別嚴重的細菌感染和病毒感染方面的特異性為 88%，敏感性僅為 65%，陰性似然比高，因此 PCT 對鑒別細菌和病毒感染是有用的，但不能用作指導治療開始及中斷的指標[21]，且目前仍缺乏明確的截斷值。需要注意的是，漢坦病毒感染引起出血熱時血清 PCT 也可以明顯升高，大于 0.5 ng/mL 者可達 50% 以上[22-23]。
病原體培養的陽性率與 PCT 水平呈正相關。2014 年一項包含 898 例患者的研究提示 PCT 識別血流感染的 AUC 為 0.675，即使以 0.1 ng/ml 作為臨界值仍不能正確識別培養陽性者[24]。2016 年我國一項含 2 952 例患者的回顧性研究發現 PCT 為 1.46 ng/ml 時區分血培養陽性的 AUC 為 0.713[25]，故僅根據 PCT 來決定取樣的做法仍需進一步討論。
就 PCT 能否鑒別定植菌及致病菌的問題，有研究提示 PCT 鑒別血流感染和血流污染的 AUC 為 0.86[26]，PCT<0.37 ng/ml 時具有 99% 的陰性預測價值[27]。韓忠學等[28]的研究認為 PCT<0.8 ng/ml 時呼吸道存在的鮑曼不動桿菌可考慮為定植；PCT>2.0 ng/ml 時呼吸道存在的鮑曼不動桿菌可考慮為感染。但該研究樣本量較小。
另外，革蘭陰性菌較革蘭陽性菌所致膿毒癥血清 PCT 水平更高[25, 29-30]。在單純肺部感染中，有關革蘭陽性菌與革蘭陰性菌感染引起的血清 PCT 的變化尚無較公認的說法，故 PCT 測定和病原體分離相輔相成，缺一不可。
5 PCT 在鑒別呼吸道感染及心力衰竭中的作用
在充血性心力衰竭患者出現呼吸道癥狀如咳嗽、咳痰、氣促時，由于臨床表現和影像學的重疊，區分急性心力衰竭和下呼吸道感染存在困難。一項針對 1 641 例因氣促于急診就診且明確診斷急性心力衰竭患者的 BACH 觀察性試驗研究[31]提示，心力衰竭在合并呼吸道感染時 PCT 明顯升高。進一步分析發現， PCT 升高（≥0.2 ng/ml）提示存在感染而未給予充分抗感染治療者 30 天全因死亡率升高[32]；PCT 較低（<0.25 ng/ml）仍給予抗生素治療而非利尿等改善心力衰竭治療者 90 天死亡率升高[33]。另外一項有關 PCT 在鑒別心力衰竭和肺部感染的大型、前瞻性、隨機對照試驗 MPACT-EU NCT02392689 正在進行中。因此，在合并充血性心力衰竭的患者中，PCT>0.25 ng/ml 可以作為抗感染治療的指標，PCT>0.5 ng/ml 可以作為強力抗感染的指征[33]。
6 PCT 指導的抗感染策略
國內外指南均提出 PCT 指導的抗感染策略可以減少不必要的抗生素使用[34-35]。于 2017 年發表的一篇包含來自 12 個國家 32 個隨機對照試驗的薈萃分析得出，在急性呼吸道感染患者中，PCT 指導治療可以使抗生素使用時間減少 2.4 d，同時降低死亡和抗生素相關不良反應的風險[36]。有人指出這些試驗存在局限性，即 PCT 指導治療策略、順從性的差異以及對照組的長期抗感染治療會影響結果，Pro-REAL 試驗針對上述問題進行了良好控制并得出同樣的結果[37-39]。
啟動抗生素治療的指征[36, 40]：PCT<0.25 ng/ml，不推薦使用抗生素，建議 6～24 h 后再次測量。若存在下述情況仍推薦使用抗生素。（1）存在呼吸及血流動力學的不穩定，嚴重的合并癥，達到 ICU 入住指征。（2）PCT<0.1 ng/ml 時，社區獲得性肺炎患者的肺炎嚴重指數（pneumonia severity index，PSI）為 Ⅴ 級或 CURB 評分>3 分；慢性阻塞性肺疾病患者 GOLD 評分 Ⅳ 級。（3）PCT<0.1 ng/ml 時，社區獲得性肺炎患者的 PSI 為 Ⅳ～Ⅴ 級或 CURB 評分>2 分；慢性阻塞性肺疾病患者 GOLD 評分 Ⅲ～Ⅳ 級。
抗生素治療監測及調整[36]：PCT>0.25 ng/ml，推薦使用抗生素治療，并動態監測。停用抗生素的指征：（1）首次啟用抗生素者在第 3、5、7 d 重復測量，停用指征參考啟用指征；（2）如果 PCT 峰值很高，則 PCT 水平較峰值下降 80%～90% 即可停用；（3）若 PCT 持續很高，需考慮治療失敗。
7 PCT 對肺炎預后評估的價值
PCT 的初始水平對于肺炎的預后預測有一定價值。Kasamatsu 等[41]以 0.5 ng/ml 為界預測社區獲得性肺炎患者 30 天死亡風險的 AUC 為 0.80。ProHOSP 研究中 AUC 僅為 0.60[42]。徐沖等[43]研究中 AUC 為 0.787。因此，初始 PCT 水平預測肺炎轉歸價值有限。然而 PCT 在治療過程中的動態變化與預后具有明顯的相關性[44-45]，且檢測快速、方便，仍可用做預后評估的輔助工具。
8 結語
PCT 指導抗感染策略可以減少抗生素暴露及細菌耐藥率，但我們目前對 PCT 的認識仍存在局限，包括 PCT 的代謝動力學、不恰當的敏感性和/或特異性、截斷值、測定時間、各種治療以及疾病狀態對 PCT 水平的影響等，這使其在臨床上的應用存在局限。另外，目前的研究多未考慮實驗室檢測對成本的影響，而這很可能會影響 PCT 指導抗感染策略的施行，故將來應與其他炎癥指標如 CRP 進行診斷效能及成本-效應方面的比較，并進一步制定更為合理的檢測間隔。