引用本文： 張娟娟, 桂賢華, 蔡后榮, 肖永龍, 邱玉英, 孟凡青, 付堯. 三例肺腫瘤血栓性微血管病的臨床、影像及病理分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(5): 509-513. doi: 10.7507/1671-6205.201707049 復制
肺腫瘤血栓性微血管病（pulmonary tumor thrombotic microangiopathy，PTTM）是與腫瘤相關的一種少見而嚴重的并發癥，其病理特征是微小腫瘤栓子栓塞肺小動脈和肺微血管內膜的增生，導致肺動脈高壓和肺血管重塑；以低氧血癥、右心衰竭和肺動脈高壓為主要臨床特點，病情危重且進展迅速，診斷困難，預后極差。早期診斷和積極治療將有助于改善患者的預后。本文回顧性分析南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 2013 年 10 月至 2016 年 8 月 3 例 PTTM 患者的臨床診治資料，以期提高臨床醫師對該病的認識。
1 病例資料
病例 1：患者男性，31 歲，因“干咳伴胸悶氣喘 3 個月，加重 1 d ”于 2013 年 10 月 29 日入院。患者 3 個月前無明顯誘因下出現干咳，伴有活動后胸悶氣喘。外院胸部 X 線片正常，予以止咳平喘治療（具體不詳），癥狀無好轉。為進一步診治收住入院。入院前曾有一次黑便史，近 3 個月體重下降 5 kg。體格檢查：體溫 36.4℃，脈搏 104 次/min，呼吸 26 次/min，血壓 132/77 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。意識清楚，口唇無紫紺，頸靜脈無怒張，頸軟，雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕性啰音，心率 104 次/min，律齊。雙下肢無浮腫。入院后輔助檢查：血氣分析（氧流量 10 L/min）：pH7.35，PCO2 37.80 mm Hg，PaO2 55.30 mm Hg，指脈氧飽和度（SaO2）86.50%；凝血五項：纖維蛋白原 4.10 g/L，D-二聚體 5.21 mg/L；腫瘤指標：糖類抗原 724 78.08 U/ml，細胞角蛋白 19 片段 15.09 ng/ml；肌酸激酶 MB 同工酶 46 U/L；血肌鈣蛋白 T 0.01 μg/ml；血常規：白細胞計數 5.5×109/L，中性粒細胞百分比 84.3%，血紅蛋白 63 g/L，血小板計數 119×109/L；BNP、大便常規、肝腎功能均正常；超聲心動圖：右心腔偏大，肺動脈壓 65 mm Hg；胸部高分辨率 CT （high-resolution CT，HRCT）示雙肺彌漫性結節影，小葉間隔增厚（圖 1）；CT 下肺動脈造影無異常。患者在行支氣管鏡檢查的過程中突發咯血，色鮮紅，咯血量共約 50～100 ml，予止血、吸氧等搶救措施后好轉。氣管鏡病理：組織太少，無明顯異常。正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET-CT）：（1） 脊柱、椎體、肋骨、肩胛骨多處骨質破壞，考慮腫瘤轉移所致；（2） 雙肺彌漫性結節影，代謝部分略高，考慮淋巴管腫瘤累及；（3）胃部充盈不佳，代謝高，建議必要時胃鏡。胃鏡：胃竇見一不規則凹陷性潰瘍，直徑約 1.5 cm，底附白苔，周圍黏膜充血、水腫；胃鏡病理：低分化腺癌（圖 2）。患者右側肩胛骨疼痛壓痛明顯，在此處用穿刺針抽吸出紅色顆粒狀物，病理示轉移性腺癌，免疫組化來源于胃（圖 3）。
患者干咳伴有胸悶氣喘，胸部 HRCT 示雙肺彌漫性結節影，超聲心動圖提示肺動脈壓 65 mm Hg，CT 下肺動脈造影無肺栓塞，血氣分析示 I 型呼吸衰竭，糖類抗原 724 增高，PET-CT 示全身多處骨轉移，雙肺彌漫性結節影，胃部充盈不佳，代謝高，胃鏡病理：低分化腺癌。肩胛骨活檢示低分化腺癌，來源于胃。故肺部彌漫性結節影考慮為胃癌伴肺轉移所致 PTTM。入院后予以抗感染、平喘、抗凝及對癥支持治療，病情未見好轉，7 d 后死亡。
圖1
2013 年 10 月 30 日病例 1 患者胸部 CT 檢查像
示雙肺彌漫性結節影，小葉間隔增厚
圖2
病例 1 患者胃組織病理檢查像（蘇木精-伊紅染色×40）
示胃體低分化腺癌
圖3
病例 1 患者右肩胛骨穿刺組織病理檢查像（蘇木精-伊紅染色×40）
示低分化腺癌（來源于胃）
圖4
2015 年 12 月 28 日病例 2 患者胸部 HRCT 檢查像
兩肺廣泛結節影伴小葉間隔增厚、支氣管血管增厚，肺門及縱隔淋巴結腫大，左側液氣胸，右側胸腔積液
圖5
病例 2 患者肺組織病理檢查像（蘇木精-伊紅染色×40）
示低黏附性腺癌（來源于消化道）
圖6
病例 2 患者胃組織病理檢查像（蘇木精-伊紅染色×40）
示低黏附性腺癌
病例 2：患者女性，51 歲，因“干咳 2 個月，胸悶氣喘 1 周”于 2015 年 12 月 30 日入院。患者 2 個月前無明顯誘因出現咳嗽，以干咳為主，近 1 周出現胸悶氣喘，活動后加重，2015 年 12 月 28 日外院胸部 HRCT 示兩肺廣泛結節影伴小葉間隔增厚、支氣管血管增厚，肺門及縱隔淋巴結腫大，左側液氣胸，右側胸腔積液（圖 4）。患者已于外院行支氣管鏡肺活檢，病理報告尚未出，因活檢后出現氣胸，氣喘加重，予抗感染、止咳化痰及胸腔閉塞引流治療，患者病情無明顯好轉，遂轉至我院。有高血壓病病史 3 年和 2 型糖尿病病史 2 年，控制尚可。入院后體格檢查：體溫 37.4℃，脈搏 134 次/min，呼吸 21 次/min，血壓 111/71 mm Hg。神志清楚，右側胸腔引流管在位，呈夾閉狀態，左上肺叩診呈過清音，左上肺、雙下肺呼吸音減低，雙肺未聞及干濕性啰音。心率 134 次/min，率齊。雙下肢輕度可凹性水腫。入院后輔助檢查：血氣分析：pH7.51、PCO2 31.40 mm Hg、PO2 46.00 mm Hg，SaO2 86%；D-二聚體 7.35 mg/L；肌酸激酶 101 U/L，肌酸激酶 MB 同工酶 92 U/L；糖類抗原 125 206.90 U/ml，糖類抗原 199 58.10 U/ml，糖類抗糖類抗原 724 520.60 U/ml；血常規、BNP、肌鈣蛋白及肝腎功能均正常；心電圖示竇性心動過速，QRS 低電壓，T 波低；超聲心動圖提示肺動脈壓 70 mm Hg。CT 肺動脈成像+全腹部平掃+增強：（1）肺動脈成像示未見血栓形成；（2）廣泛結節影伴小葉間隔增厚、支氣管血管增厚，雙側胸腔積液伴部分膨脹不全，左側液氣胸；（3）縱隔內及腹膜后多發腫大淋巴結。外院氣管鏡病理：低黏附性腺癌，提示來源于消化道（圖 5）。結合患者消化道腫瘤標志物明顯升高，提示肺轉移癌可能性大。胃鏡示：胃竇小彎側近胃角處可見一巨大不規則凹陷性潰瘍，直徑約 2.0 cm，底附白苔，周圍黏膜充血、水腫；病理檢查示：（胃竇）低黏附性癌（圖 6）。故肺部病變考慮為低黏附性胃癌所致 PTTM。入院后予抗凝、活血化瘀、利尿消腫及化痰平喘等治療。患者經治療后癥狀無明顯改善，家屬要求轉至當地醫院治療，出院后電話隨訪，患者死亡（確診后 9 d）。
圖7
病例 3 患者胸部 HRCT 檢查像
示雙肺彌漫性結節影伴小葉間隔增厚
圖8
病例 3 患者肺組織病理檢查像（蘇木精-伊紅染色×40）
示轉移性低分化腺癌（可能來源于消化道）
圖9
病例 3 患者胃組織病理檢查像（蘇木精-伊紅染色×40）
示胃體低分化腺癌
病例 3：患者男性，29 歲。因“反復干咳 45 d，胸悶氣喘 1 周”于 2016 年 8 月 5 日入院。患者 45 d 前無明顯誘因下出現陣發性干咳，劇烈。外院胸部 CT 示雙肺炎癥，正規抗感染無效。近 1 周來出現活動后氣喘，遂入我院診治。既往體健。入院體檢：體溫 36.1℃，脈搏 74 次/min，呼吸 20 次/min，血壓 107/69 mm Hg，SaO2 90%。意識清楚，精神萎，雙肺呼吸音低，未聞及干濕啰音。入院后輔助檢查：血常規：白細胞 9.9×109/L，中性粒細胞百分比 83.0%，血紅蛋白 78 g/L，血小板 30×109 /L。血氣分析（未吸氧）pH 7.44，PCO2 37.10 mmHg，PO257.00 mm Hg，SaO289%。凝血五項：纖維蛋白原 1.6 g/L；D 二聚體 30.01 mg/L。BNP、肝腎功能均未見異常；心臟彩超：左室射血分數 58%，肺動脈收縮壓 70 mm Hg。甲胎蛋白：68.00 ng/ml，癌胚抗原：260.85 ng/ml，糖類抗原 724：1 314.0 U/ml。2016 年 8 月 7 日胸部 HRCT 示雙肺彌漫性結節影伴小葉間隔增厚（圖 7）。CT 下肺動脈造影無肺栓塞。PET-CT 示胸骨、雙側肋骨多處、脊柱多處、骨盆多處見多發異常不規則放射性濃聚影，考慮多發性腫瘤骨轉移表現。氣管鏡病理：轉移性低分化腺癌，原發腫瘤來自消化道可能（圖 8）。結合患者腫瘤指標明顯升高，以消化道腫瘤指標升高為主，行胃鏡檢查示胃體大彎側一巨大腫塊，表面充血，活檢易出血，病理示胃體低分化腺癌（圖 9）。結合患者病史、D-二聚體、胸部 HRCT、肺動脈高壓及胃鏡病理，考慮肺部病變為胃腺癌Ⅳ期（肺、骨）所致 PTTM。入院后給予抗感染、止咳平喘、抗凝及抑制骨質破壞治療，患者咳嗽加劇，伴咯血數口，鮮紅色。患者家屬要求出院，出院后電話隨訪 3 d 后死亡。
2 討論
PTTM 是 1990 年由 von Herbay 等[1]首次報道，目前國內鮮有相關報道，病例報道大多來自日本。據 Uruga 等[2]對 2 215 例因癌癥死于肺腫瘤栓塞的病例的活檢結果進行回顧性分析，PTTM 在惡性腫瘤患者中的尸檢檢出率為 1.4%，在胃癌患者中的發生率為 16.7%[3]。由于缺乏精確的診斷手段，患者就診時病情危重，不能耐受有創的病理活檢，因此診斷極其困難，可能存在誤診和漏診。PTTM 起源于腫瘤，約 60% 見于胃癌[2]。PTTM 既可以見于原發腫瘤已明確的患者，也可見于腫瘤未明確的患者[1]。
2.1 臨床特點
PTTM 患者由于原發腫瘤的不同，會表現出不同的癥狀和體征。最典型的癥狀是進行性呼吸困難，其次表現為干咳，胸痛，咳血等。早期缺乏特異性的表現，出現肺動脈高壓時肺動脈第 2 心音增強，右心衰竭時有雙下肢水腫，惡心、嘔吐，食欲不振等體循環淤血的表現。部分患者有乏力、消瘦等惡病質的表現。據報道，46.7% 的 PTTM 患者合并彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），大部分患者會有 D 二聚體及纖維蛋白原的升高[2]，提示血液呈高凝狀態。動脈血氣常提示低氧血癥，甚至Ⅰ型呼吸衰竭。心臟彩超示右心肥大和肺動脈高壓。右心導管可直接測定肺動脈高壓，據報道，楔形肺動脈導管取樣進行肺微血管細胞分析是一種有效診斷 PTTM 的手段[4]。核素肺通氣/灌注掃描提示多發性的亞階段性楔形灌注缺損與通氣顯像不符[5]。本研究中 3 例患者原發腫瘤入院時均未得以診斷，起病初均以干咳為主，逐漸出現胸悶氣喘、呼吸困難等癥狀，肺部聽診無明顯異常。本研究中 3 例患者血漿 D-二聚體均明顯升高，伴纖維蛋白原的增高，血氣均提示低氧血癥，甚至 I 型呼吸衰竭。2 例支氣管鏡肺活檢證實肺轉移癌，1 例支氣管鏡活檢出現大出血，組織太小，未能診斷，但骨活檢證實胃癌骨轉移。2 例患者行 PET-CT 均發現原發腫瘤，均為胃腺癌，除了肺部轉移外，還有骨骼，肝臟，腹部淋巴結等部位轉移。
2.2 影像學特點
PTTM 的胸部影像學檢查缺乏特異性，普通胸部 X 線及 CT 檢查可能無明顯異常，而胸部 HRCT 檢查則能發現肺部的異常改變，降低漏診率。胸部 HRCT 可表現為兩肺彌漫性的結節影、小葉間隔增厚以及支氣管血管束增厚等[2]。PET-CT 可顯示原發腫瘤部位以及肺部轉移性腫瘤栓塞部位的高攝取。本研究 3 例患者均行胸部 HRCT 檢查，表現為兩肺彌漫的小結節影及小葉間隔增厚。2 例患者行 PET-CT 檢查均提示了原發腫瘤的部位及轉移部位。在無法獲取病理的患者中，PET-CT 能為 PTTM 的診斷提供重要依據。
2.3 病理及發病機制
PTTM 最常見的病理類型是腺癌，最多見于胃腺癌。PTTM 的發病機制尚不明確，但目前公認的是微小腫瘤栓子損傷肺血管內皮細胞，激活凝血系統，釋放炎性介質和生長因子，使纖維內皮細胞增生，造成肺小動脈狹窄和閉塞，最終導致肺動脈高壓和肺血管重塑。根據免疫組化分析，腫瘤細胞產生的組織因子（tissue factor，TF），血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和骨橋蛋白（osteopontin，OPN）在 PTTM 的發生發展中發揮重要作用[6]。VEGF 在腫瘤的血管生成發揮重要作用[3]。PDGF 與 OPN 協同作用，主要介導平滑肌細胞增生和遷移[7]。OPN 是一種由腫瘤細胞產生的促進腫瘤細胞黏附、轉移及內皮細胞和成纖維細胞增殖的磷糖蛋白[8]。據 Uruga 等[2]報道，TF 和 VEGF 在 PPTM 中的陽性率很高，而 PDGF 則相對較低。TF 和 VEGF 可能在 PTTM 中發揮重要作用，這有待進一步研究。檢測 PTTM 患者腫瘤細胞中表達的分子類型，能為生物靶向治療提供依據[2]。
2.4 診斷
PTTM 的診斷主要是通過病理活檢，目前主要通過 CT 引導下的肺穿刺活檢和經支氣管鏡肺活檢[5]。3 例患者只有 1 例行支氣管鏡肺活檢，出現大出血后終止檢查，因病理組織少未能診斷，但該患者肩胛骨證實胃轉移癌。其他 2 例支氣管鏡肺活檢病理證實肺轉移癌（胃），但檢查過程中出現出血、氣胸。PTTM 缺乏特異性的診斷手段，患者就診時病情嚴重且進展迅速，往往難以耐受有創的病理活檢，因此診斷非常困難。當患者出現進行性呼吸困難伴血液呈高凝狀態，CT下肺動脈造影未發現任何肺動脈栓塞的征象，出現不明原因的肺動脈高壓時，尤其是腺癌的患者，應警惕 PTTM 的可能性。當無法獲取病理時，臨床確診主要依據患者的臨床特點、D 二聚體及纖維蛋白原的升高、肺動脈高壓、胸部 HRCT 及 PET-CT 的表現等幾方面綜合考慮臨床診斷。因此，臨床醫生應該加強對該病的認識。
2.5 鑒別診斷
與 PTTM 鑒別的疾病主要有肺栓塞、肺癌性淋巴管炎和肺靜脈閉塞病。（1）肺栓塞：是由于內源性或外源性的栓子堵塞肺動脈主干或分支，引起肺循環障礙的臨床和病理生理綜合征。臨床表現為呼吸困難，咳嗽，咯血以及肺動脈高壓的表現。肺栓塞的肺動脈高壓主要是由栓子機械阻塞肺動脈引起，而 PTTM 是由于肺血管內膜的增殖，使肺動脈狹窄和閉塞，伴隨肺血管重塑，最終導致肺動脈高壓。肺栓塞 CT 下肺動脈造影常顯示肺動脈有栓子堵塞，而 PTTM 的 CT 下肺動脈造影一般無特異性改變。（2）肺癌性淋巴管炎：是腫瘤細胞沿肺淋巴管播散并在淋巴管內彌漫生長的一種間質性肺病。臨床主要表現為氣促，進行性呼吸困難，胸部 HRCT 主要表現為肺紋理增粗，小葉間隔增厚，肺門及縱隔淋巴結腫大。肺癌性淋巴管炎患者較少出現肺動脈高壓，少數情況下可伴有 PTTM。（3）肺靜脈閉塞病（pulmonary veno-occlusive disease，POVD）：POVD 是肺動脈高壓的一個原因，由于肺毛細血管后血管系統受累所致。POVD 的病理標志是肺靜脈被纖維組織廣泛彌漫填充閉塞。臨床主要表現為呼吸困難及乏力，胸部 HRCT 顯示外周小葉間隔增厚、磨玻璃樣結節影，主要是小葉中央磨玻璃樣結節影。POVD 與 PTTM 主要的區別在于病理特點，PTTM 出現的靜脈的改變主要是靜脈內小的腫瘤栓子及其所致的血管內膜纖維化[5]。
2.6 治療
迄今為止，PTTM 缺乏有效的治療手段，預后很差。PTTM 患者從需要氧氣支持開始，中位存活時間是 9 d[2]。文獻中報道的大部分案例都是死后通過尸檢確診，患者臨終前僅接受氧療，平喘化痰等支持治療，缺乏前瞻性的研究[9]。生物靶向治療也成為治療 PTTM 的一種新策略。據 Higo 等[4]報道，一例大腸癌合并 PTTM 的患者接受伊馬替尼、貝伐單抗、替吉奧、順鉑等綜合治療后，呼吸困難、干咳等癥狀明顯改善。研究表明，伊馬替尼能夠延緩轉移性乳腺癌合并 PTTM 患者肺動脈壓的升高[10]。靶向治療聯合化療可以控制 PTTM 的進展。總之，PTTM 若診斷明確，可行抗凝治療，針對原發腫瘤的化療和靶向治療，使用肺血管擴張劑降低肺動脈高壓等，進而延緩疾病的進展。
總之，一旦腫瘤患者出現進行性的呼吸困難及血液高凝狀態，表現出不明原因的肺動脈高壓，而 CT 下肺動脈造影未顯示肺動脈栓塞時，應警惕 PTTM 的可能。當臨床上懷疑 PTTM 時，建議行胸部 HRCT 檢查，HRCT 往往能發現兩肺彌漫性的磨玻璃樣影、小結節、小葉間隔增厚以及樹芽征等征象，為 PTTM 的診斷提供依據。必要時行 PET-CT 檢查以確定原發腫瘤部位。PTTM 診斷困難，缺乏有效的治療手段，預后很差。早期的診斷和積極的治療能改善患者的預后。
肺腫瘤血栓性微血管病（pulmonary tumor thrombotic microangiopathy，PTTM）是與腫瘤相關的一種少見而嚴重的并發癥，其病理特征是微小腫瘤栓子栓塞肺小動脈和肺微血管內膜的增生，導致肺動脈高壓和肺血管重塑；以低氧血癥、右心衰竭和肺動脈高壓為主要臨床特點，病情危重且進展迅速，診斷困難，預后極差。早期診斷和積極治療將有助于改善患者的預后。本文回顧性分析南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 2013 年 10 月至 2016 年 8 月 3 例 PTTM 患者的臨床診治資料，以期提高臨床醫師對該病的認識。
1 病例資料
病例 1：患者男性，31 歲，因“干咳伴胸悶氣喘 3 個月，加重 1 d ”于 2013 年 10 月 29 日入院。患者 3 個月前無明顯誘因下出現干咳，伴有活動后胸悶氣喘。外院胸部 X 線片正常，予以止咳平喘治療（具體不詳），癥狀無好轉。為進一步診治收住入院。入院前曾有一次黑便史，近 3 個月體重下降 5 kg。體格檢查：體溫 36.4℃，脈搏 104 次/min，呼吸 26 次/min，血壓 132/77 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。意識清楚，口唇無紫紺，頸靜脈無怒張，頸軟，雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕性啰音，心率 104 次/min，律齊。雙下肢無浮腫。入院后輔助檢查：血氣分析（氧流量 10 L/min）：pH7.35，PCO2 37.80 mm Hg，PaO2 55.30 mm Hg，指脈氧飽和度（SaO2）86.50%；凝血五項：纖維蛋白原 4.10 g/L，D-二聚體 5.21 mg/L；腫瘤指標：糖類抗原 724 78.08 U/ml，細胞角蛋白 19 片段 15.09 ng/ml；肌酸激酶 MB 同工酶 46 U/L；血肌鈣蛋白 T 0.01 μg/ml；血常規：白細胞計數 5.5×109/L，中性粒細胞百分比 84.3%，血紅蛋白 63 g/L，血小板計數 119×109/L；BNP、大便常規、肝腎功能均正常；超聲心動圖：右心腔偏大，肺動脈壓 65 mm Hg；胸部高分辨率 CT （high-resolution CT，HRCT）示雙肺彌漫性結節影，小葉間隔增厚（圖 1）；CT 下肺動脈造影無異常。患者在行支氣管鏡檢查的過程中突發咯血，色鮮紅，咯血量共約 50～100 ml，予止血、吸氧等搶救措施后好轉。氣管鏡病理：組織太少，無明顯異常。正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET-CT）：（1） 脊柱、椎體、肋骨、肩胛骨多處骨質破壞，考慮腫瘤轉移所致；（2） 雙肺彌漫性結節影，代謝部分略高，考慮淋巴管腫瘤累及；（3）胃部充盈不佳，代謝高，建議必要時胃鏡。胃鏡：胃竇見一不規則凹陷性潰瘍，直徑約 1.5 cm，底附白苔，周圍黏膜充血、水腫；胃鏡病理：低分化腺癌（圖 2）。患者右側肩胛骨疼痛壓痛明顯，在此處用穿刺針抽吸出紅色顆粒狀物，病理示轉移性腺癌，免疫組化來源于胃（圖 3）。
患者干咳伴有胸悶氣喘，胸部 HRCT 示雙肺彌漫性結節影，超聲心動圖提示肺動脈壓 65 mm Hg，CT 下肺動脈造影無肺栓塞，血氣分析示 I 型呼吸衰竭，糖類抗原 724 增高，PET-CT 示全身多處骨轉移，雙肺彌漫性結節影，胃部充盈不佳，代謝高，胃鏡病理：低分化腺癌。肩胛骨活檢示低分化腺癌，來源于胃。故肺部彌漫性結節影考慮為胃癌伴肺轉移所致 PTTM。入院后予以抗感染、平喘、抗凝及對癥支持治療，病情未見好轉，7 d 后死亡。
圖1
2013 年 10 月 30 日病例 1 患者胸部 CT 檢查像
示雙肺彌漫性結節影，小葉間隔增厚
圖2
病例 1 患者胃組織病理檢查像（蘇木精-伊紅染色×40）
示胃體低分化腺癌
圖3
病例 1 患者右肩胛骨穿刺組織病理檢查像（蘇木精-伊紅染色×40）
示低分化腺癌（來源于胃）
圖4
2015 年 12 月 28 日病例 2 患者胸部 HRCT 檢查像
兩肺廣泛結節影伴小葉間隔增厚、支氣管血管增厚，肺門及縱隔淋巴結腫大，左側液氣胸，右側胸腔積液
圖5
病例 2 患者肺組織病理檢查像（蘇木精-伊紅染色×40）
示低黏附性腺癌（來源于消化道）
圖6
病例 2 患者胃組織病理檢查像（蘇木精-伊紅染色×40）
示低黏附性腺癌
病例 2：患者女性，51 歲，因“干咳 2 個月，胸悶氣喘 1 周”于 2015 年 12 月 30 日入院。患者 2 個月前無明顯誘因出現咳嗽，以干咳為主，近 1 周出現胸悶氣喘，活動后加重，2015 年 12 月 28 日外院胸部 HRCT 示兩肺廣泛結節影伴小葉間隔增厚、支氣管血管增厚，肺門及縱隔淋巴結腫大，左側液氣胸，右側胸腔積液（圖 4）。患者已于外院行支氣管鏡肺活檢，病理報告尚未出，因活檢后出現氣胸，氣喘加重，予抗感染、止咳化痰及胸腔閉塞引流治療，患者病情無明顯好轉，遂轉至我院。有高血壓病病史 3 年和 2 型糖尿病病史 2 年，控制尚可。入院后體格檢查：體溫 37.4℃，脈搏 134 次/min，呼吸 21 次/min，血壓 111/71 mm Hg。神志清楚，右側胸腔引流管在位，呈夾閉狀態，左上肺叩診呈過清音，左上肺、雙下肺呼吸音減低，雙肺未聞及干濕性啰音。心率 134 次/min，率齊。雙下肢輕度可凹性水腫。入院后輔助檢查：血氣分析：pH7.51、PCO2 31.40 mm Hg、PO2 46.00 mm Hg，SaO2 86%；D-二聚體 7.35 mg/L；肌酸激酶 101 U/L，肌酸激酶 MB 同工酶 92 U/L；糖類抗原 125 206.90 U/ml，糖類抗原 199 58.10 U/ml，糖類抗糖類抗原 724 520.60 U/ml；血常規、BNP、肌鈣蛋白及肝腎功能均正常；心電圖示竇性心動過速，QRS 低電壓，T 波低；超聲心動圖提示肺動脈壓 70 mm Hg。CT 肺動脈成像+全腹部平掃+增強：（1）肺動脈成像示未見血栓形成；（2）廣泛結節影伴小葉間隔增厚、支氣管血管增厚，雙側胸腔積液伴部分膨脹不全，左側液氣胸；（3）縱隔內及腹膜后多發腫大淋巴結。外院氣管鏡病理：低黏附性腺癌，提示來源于消化道（圖 5）。結合患者消化道腫瘤標志物明顯升高，提示肺轉移癌可能性大。胃鏡示：胃竇小彎側近胃角處可見一巨大不規則凹陷性潰瘍，直徑約 2.0 cm，底附白苔，周圍黏膜充血、水腫；病理檢查示：（胃竇）低黏附性癌（圖 6）。故肺部病變考慮為低黏附性胃癌所致 PTTM。入院后予抗凝、活血化瘀、利尿消腫及化痰平喘等治療。患者經治療后癥狀無明顯改善，家屬要求轉至當地醫院治療，出院后電話隨訪，患者死亡（確診后 9 d）。
圖7
病例 3 患者胸部 HRCT 檢查像
示雙肺彌漫性結節影伴小葉間隔增厚
圖8
病例 3 患者肺組織病理檢查像（蘇木精-伊紅染色×40）
示轉移性低分化腺癌（可能來源于消化道）
圖9
病例 3 患者胃組織病理檢查像（蘇木精-伊紅染色×40）
示胃體低分化腺癌
病例 3：患者男性，29 歲。因“反復干咳 45 d，胸悶氣喘 1 周”于 2016 年 8 月 5 日入院。患者 45 d 前無明顯誘因下出現陣發性干咳，劇烈。外院胸部 CT 示雙肺炎癥，正規抗感染無效。近 1 周來出現活動后氣喘，遂入我院診治。既往體健。入院體檢：體溫 36.1℃，脈搏 74 次/min，呼吸 20 次/min，血壓 107/69 mm Hg，SaO2 90%。意識清楚，精神萎，雙肺呼吸音低，未聞及干濕啰音。入院后輔助檢查：血常規：白細胞 9.9×109/L，中性粒細胞百分比 83.0%，血紅蛋白 78 g/L，血小板 30×109 /L。血氣分析（未吸氧）pH 7.44，PCO2 37.10 mmHg，PO257.00 mm Hg，SaO289%。凝血五項：纖維蛋白原 1.6 g/L；D 二聚體 30.01 mg/L。BNP、肝腎功能均未見異常；心臟彩超：左室射血分數 58%，肺動脈收縮壓 70 mm Hg。甲胎蛋白：68.00 ng/ml，癌胚抗原：260.85 ng/ml，糖類抗原 724：1 314.0 U/ml。2016 年 8 月 7 日胸部 HRCT 示雙肺彌漫性結節影伴小葉間隔增厚（圖 7）。CT 下肺動脈造影無肺栓塞。PET-CT 示胸骨、雙側肋骨多處、脊柱多處、骨盆多處見多發異常不規則放射性濃聚影，考慮多發性腫瘤骨轉移表現。氣管鏡病理：轉移性低分化腺癌，原發腫瘤來自消化道可能（圖 8）。結合患者腫瘤指標明顯升高，以消化道腫瘤指標升高為主，行胃鏡檢查示胃體大彎側一巨大腫塊，表面充血，活檢易出血，病理示胃體低分化腺癌（圖 9）。結合患者病史、D-二聚體、胸部 HRCT、肺動脈高壓及胃鏡病理，考慮肺部病變為胃腺癌Ⅳ期（肺、骨）所致 PTTM。入院后給予抗感染、止咳平喘、抗凝及抑制骨質破壞治療，患者咳嗽加劇，伴咯血數口，鮮紅色。患者家屬要求出院，出院后電話隨訪 3 d 后死亡。
2 討論
PTTM 是 1990 年由 von Herbay 等[1]首次報道，目前國內鮮有相關報道，病例報道大多來自日本。據 Uruga 等[2]對 2 215 例因癌癥死于肺腫瘤栓塞的病例的活檢結果進行回顧性分析，PTTM 在惡性腫瘤患者中的尸檢檢出率為 1.4%，在胃癌患者中的發生率為 16.7%[3]。由于缺乏精確的診斷手段，患者就診時病情危重，不能耐受有創的病理活檢，因此診斷極其困難，可能存在誤診和漏診。PTTM 起源于腫瘤，約 60% 見于胃癌[2]。PTTM 既可以見于原發腫瘤已明確的患者，也可見于腫瘤未明確的患者[1]。
2.1 臨床特點
PTTM 患者由于原發腫瘤的不同，會表現出不同的癥狀和體征。最典型的癥狀是進行性呼吸困難，其次表現為干咳，胸痛，咳血等。早期缺乏特異性的表現，出現肺動脈高壓時肺動脈第 2 心音增強，右心衰竭時有雙下肢水腫，惡心、嘔吐，食欲不振等體循環淤血的表現。部分患者有乏力、消瘦等惡病質的表現。據報道，46.7% 的 PTTM 患者合并彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），大部分患者會有 D 二聚體及纖維蛋白原的升高[2]，提示血液呈高凝狀態。動脈血氣常提示低氧血癥，甚至Ⅰ型呼吸衰竭。心臟彩超示右心肥大和肺動脈高壓。右心導管可直接測定肺動脈高壓，據報道，楔形肺動脈導管取樣進行肺微血管細胞分析是一種有效診斷 PTTM 的手段[4]。核素肺通氣/灌注掃描提示多發性的亞階段性楔形灌注缺損與通氣顯像不符[5]。本研究中 3 例患者原發腫瘤入院時均未得以診斷，起病初均以干咳為主，逐漸出現胸悶氣喘、呼吸困難等癥狀，肺部聽診無明顯異常。本研究中 3 例患者血漿 D-二聚體均明顯升高，伴纖維蛋白原的增高，血氣均提示低氧血癥，甚至 I 型呼吸衰竭。2 例支氣管鏡肺活檢證實肺轉移癌，1 例支氣管鏡活檢出現大出血，組織太小，未能診斷，但骨活檢證實胃癌骨轉移。2 例患者行 PET-CT 均發現原發腫瘤，均為胃腺癌，除了肺部轉移外，還有骨骼，肝臟，腹部淋巴結等部位轉移。
2.2 影像學特點
PTTM 的胸部影像學檢查缺乏特異性，普通胸部 X 線及 CT 檢查可能無明顯異常，而胸部 HRCT 檢查則能發現肺部的異常改變，降低漏診率。胸部 HRCT 可表現為兩肺彌漫性的結節影、小葉間隔增厚以及支氣管血管束增厚等[2]。PET-CT 可顯示原發腫瘤部位以及肺部轉移性腫瘤栓塞部位的高攝取。本研究 3 例患者均行胸部 HRCT 檢查，表現為兩肺彌漫的小結節影及小葉間隔增厚。2 例患者行 PET-CT 檢查均提示了原發腫瘤的部位及轉移部位。在無法獲取病理的患者中，PET-CT 能為 PTTM 的診斷提供重要依據。
2.3 病理及發病機制
PTTM 最常見的病理類型是腺癌，最多見于胃腺癌。PTTM 的發病機制尚不明確，但目前公認的是微小腫瘤栓子損傷肺血管內皮細胞，激活凝血系統，釋放炎性介質和生長因子，使纖維內皮細胞增生，造成肺小動脈狹窄和閉塞，最終導致肺動脈高壓和肺血管重塑。根據免疫組化分析，腫瘤細胞產生的組織因子（tissue factor，TF），血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和骨橋蛋白（osteopontin，OPN）在 PTTM 的發生發展中發揮重要作用[6]。VEGF 在腫瘤的血管生成發揮重要作用[3]。PDGF 與 OPN 協同作用，主要介導平滑肌細胞增生和遷移[7]。OPN 是一種由腫瘤細胞產生的促進腫瘤細胞黏附、轉移及內皮細胞和成纖維細胞增殖的磷糖蛋白[8]。據 Uruga 等[2]報道，TF 和 VEGF 在 PPTM 中的陽性率很高，而 PDGF 則相對較低。TF 和 VEGF 可能在 PTTM 中發揮重要作用，這有待進一步研究。檢測 PTTM 患者腫瘤細胞中表達的分子類型，能為生物靶向治療提供依據[2]。
2.4 診斷
PTTM 的診斷主要是通過病理活檢，目前主要通過 CT 引導下的肺穿刺活檢和經支氣管鏡肺活檢[5]。3 例患者只有 1 例行支氣管鏡肺活檢，出現大出血后終止檢查，因病理組織少未能診斷，但該患者肩胛骨證實胃轉移癌。其他 2 例支氣管鏡肺活檢病理證實肺轉移癌（胃），但檢查過程中出現出血、氣胸。PTTM 缺乏特異性的診斷手段，患者就診時病情嚴重且進展迅速，往往難以耐受有創的病理活檢，因此診斷非常困難。當患者出現進行性呼吸困難伴血液呈高凝狀態，CT下肺動脈造影未發現任何肺動脈栓塞的征象，出現不明原因的肺動脈高壓時，尤其是腺癌的患者，應警惕 PTTM 的可能性。當無法獲取病理時，臨床確診主要依據患者的臨床特點、D 二聚體及纖維蛋白原的升高、肺動脈高壓、胸部 HRCT 及 PET-CT 的表現等幾方面綜合考慮臨床診斷。因此，臨床醫生應該加強對該病的認識。
2.5 鑒別診斷
與 PTTM 鑒別的疾病主要有肺栓塞、肺癌性淋巴管炎和肺靜脈閉塞病。（1）肺栓塞：是由于內源性或外源性的栓子堵塞肺動脈主干或分支，引起肺循環障礙的臨床和病理生理綜合征。臨床表現為呼吸困難，咳嗽，咯血以及肺動脈高壓的表現。肺栓塞的肺動脈高壓主要是由栓子機械阻塞肺動脈引起，而 PTTM 是由于肺血管內膜的增殖，使肺動脈狹窄和閉塞，伴隨肺血管重塑，最終導致肺動脈高壓。肺栓塞 CT 下肺動脈造影常顯示肺動脈有栓子堵塞，而 PTTM 的 CT 下肺動脈造影一般無特異性改變。（2）肺癌性淋巴管炎：是腫瘤細胞沿肺淋巴管播散并在淋巴管內彌漫生長的一種間質性肺病。臨床主要表現為氣促，進行性呼吸困難，胸部 HRCT 主要表現為肺紋理增粗，小葉間隔增厚，肺門及縱隔淋巴結腫大。肺癌性淋巴管炎患者較少出現肺動脈高壓，少數情況下可伴有 PTTM。（3）肺靜脈閉塞病（pulmonary veno-occlusive disease，POVD）：POVD 是肺動脈高壓的一個原因，由于肺毛細血管后血管系統受累所致。POVD 的病理標志是肺靜脈被纖維組織廣泛彌漫填充閉塞。臨床主要表現為呼吸困難及乏力，胸部 HRCT 顯示外周小葉間隔增厚、磨玻璃樣結節影，主要是小葉中央磨玻璃樣結節影。POVD 與 PTTM 主要的區別在于病理特點，PTTM 出現的靜脈的改變主要是靜脈內小的腫瘤栓子及其所致的血管內膜纖維化[5]。
2.6 治療
迄今為止，PTTM 缺乏有效的治療手段，預后很差。PTTM 患者從需要氧氣支持開始，中位存活時間是 9 d[2]。文獻中報道的大部分案例都是死后通過尸檢確診，患者臨終前僅接受氧療，平喘化痰等支持治療，缺乏前瞻性的研究[9]。生物靶向治療也成為治療 PTTM 的一種新策略。據 Higo 等[4]報道，一例大腸癌合并 PTTM 的患者接受伊馬替尼、貝伐單抗、替吉奧、順鉑等綜合治療后，呼吸困難、干咳等癥狀明顯改善。研究表明，伊馬替尼能夠延緩轉移性乳腺癌合并 PTTM 患者肺動脈壓的升高[10]。靶向治療聯合化療可以控制 PTTM 的進展。總之，PTTM 若診斷明確，可行抗凝治療，針對原發腫瘤的化療和靶向治療，使用肺血管擴張劑降低肺動脈高壓等，進而延緩疾病的進展。
總之，一旦腫瘤患者出現進行性的呼吸困難及血液高凝狀態，表現出不明原因的肺動脈高壓，而 CT 下肺動脈造影未顯示肺動脈栓塞時，應警惕 PTTM 的可能。當臨床上懷疑 PTTM 時，建議行胸部 HRCT 檢查，HRCT 往往能發現兩肺彌漫性的磨玻璃樣影、小結節、小葉間隔增厚以及樹芽征等征象，為 PTTM 的診斷提供依據。必要時行 PET-CT 檢查以確定原發腫瘤部位。PTTM 診斷困難，缺乏有效的治療手段，預后很差。早期的診斷和積極的治療能改善患者的預后。
