引用本文： 吳小靜, 黃絮, 馮瑩瑩, 顧思超, 李敏. 肺奴卡菌病合并曲霉感染三例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(4): 359-363. doi: 10.7507/1671-6205.201707014 復制
肺奴卡菌病和侵襲性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）均為肺部機會感染性疾病，常發生于人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染、器官移植受體、長期使用激素或免疫抑制劑、糖尿病等存在免疫缺陷的患者[1-2]。在臨床工作中，我們發現這兩種感染也可同時存在于同一患者，引起更加復雜的臨床情況。現回顧性 3 例肺奴卡菌病合并曲霉感染病例的臨床特點，并結合相關文獻進行復習。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集中日友好醫院 2015 年 6 月至 2016 年 5 月診斷肺奴卡菌病合并曲霉感染患者 3 例。其中男 2 例，女 1 例。
1.2 方法
回顧性分析患者的臨床特點。所有患者均通過臨床標本培養出奴卡菌而診斷肺奴卡菌病，同時符合歐洲癌癥研究和治療侵襲性真菌感染協作組及美國變態反應和感染性疾病協會制定的真菌病研究組（EORTC/MSG）的 IPA 臨床診斷標準[3]。以“奴卡菌”、“曲霉”組合為檢索詞，通過萬方數據庫和中國期刊全文數據庫進行檢索，均未檢索到相關文獻。以“nocardiosis”、“aspergillosis”在 PubMed 數據庫檢索到外國文獻 9 篇，均為個案報道[4-12]。
2 結果
2.1 病例 1
患者女性，57 歲，因“咳嗽、咳痰、呼吸困難 19 d，發熱 7 d”入院。患者 19 d 前受涼后出現咳嗽，咳黃膿痰，伴呼吸困難、喘憋；7 d 前開始發熱，體溫最高 39 ℃。查血白細胞計數（white blood cell count，WBC）21.5×109/L，中心粒細胞百分比86.9%，降鈣素原（procalcitonin，PCT）2.17 ng/ml，肝腎功能正常。胸部 CT 提示雙肺多發斑片狀實變影。先后予頭孢呋辛、阿奇霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、哌拉西林/舒巴坦、甲基潑尼松龍、地塞米松等治療后，血象較前好轉，但體溫仍高，復查胸部 CT 提示肺內病變增多。既往患“支氣管哮喘”，長期口服潑尼松 5 mg bid，并吸入沙美特羅氟替卡松。個人史無特殊。查體：雙肺呼吸音低，可聞及哮鳴音及濕啰音，口腔內可見白色覆蓋物，不易拭去。
入院后予伏立康唑+哌拉西林/舒巴坦+阿奇霉素抗感染治療，3 d 后患者體溫降至正常，咳嗽、咳痰癥狀有所好轉，血象較前好轉。入院第 5 d 將靜脈用伏立康唑改為口服。第 6 d 痰培養回報煙曲霉，復查胸部 CT 示雙下肺實變，多發空洞影（圖 1a 和圖 1b）。第 7 d 再次出現體溫升高至 38 ℃，伴咳黃膿痰，呼吸困難加重，血 WBC 升高至 26.96×109/L，中心粒細胞百分比 94.8%，復查痰涂片可見大量奴卡菌。遂加用聯磺甲氧芐啶 2 片 tid、美羅培南1.0 g tid、阿米卡星 0.4 g qd 治療。患者發熱、咳嗽咳痰、呼吸困難癥狀逐漸好轉，血白細胞下降，復查胸部 CT 示病變較前明顯減少（圖 1c 和圖 1d）。3 周后，患者好轉出院，出院后繼續口服聯磺甲氧芐啶 2 片 qd。
圖1
病例 1 患者胸部 CT 檢查像
a、b. 入院第 6 d 胸部 CT 提示雙下肺實變，多發空洞影；c、d. 入院第 23 d 胸部 CT 提示雙肺病灶較前明顯吸收
2.2 病例 2
患者男性，46 歲，主因“發熱、咳嗽、咳痰 1 d”入院。患者 1 d 前出現發熱，體溫最高 39.6 ℃，伴咳嗽、咳黃色痰，呼吸困難。患者就診于我院急診時出現血壓、氧飽和度下降，查血 WBC 24.09×109/L，中心粒細胞百分比 93.9%，PCT 23 ng/ml，胸部 CT 示雙肺大片實變影（圖 2a）。氣管插管后轉入我院內科重癥加強病房。患者 9 年前診斷鼻咽癌，經歷多次放化療；3 個月前診斷肉芽腫性多血管炎，開始口服糖皮質激素治療。入院后查體：雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及痰鳴音；氣管鏡檢查提示氣道內可見大量黃色黏稠分泌物。血清 GM 試驗半乳甘露聚糖抗原 19.68 pg/ml。
予以呼吸支持、抗休克、美羅培南+萬古霉素+伏立康唑抗感染等治療。患者體溫降至正常，呼吸、循環趨于穩定。入院第 4 d，患者再次出現高熱，體溫最高 39.5 ℃，支氣管肺泡灌洗液檢查提示奴卡菌，遂更改為阿米卡星 0.2 q12h+亞胺培南 1.0 g q8h + 聯磺甲氧芐啶 3 片 q6h + 伏立康唑 200 mg bid 治療。患者體溫逐漸降至正常，1 周后復查胸部 CT 提示肺部病變較前明顯吸收（圖 2b）。腰椎穿刺檢查除外了奴卡菌顱內播散。1 個月后順利脫機拔管轉至普通病房。
圖2
病例 2 患者胸部 CT 檢查像
a. 入院當天胸部 CT 提示雙下肺大片實變影；b. 入院 10 d 后胸部 CT 提示雙下肺實變影較前明顯吸收
2.3 病例 3
患者男性，51 歲，主因“咳嗽、咳痰、氣促 15 d，痰中帶血絲 5 d”入院。患者 15 d 前出現咳嗽，咳棕色痰，伴氣促、低熱，體溫 37.0～37.4 ℃。血常規：WBC 6.86×109/L，中心粒細胞百分比 88.44%，PCT 1.4 ng/ml。胸部 CT 提示雙肺多發斑片狀及結節狀高密度影，部分可見空洞形成。痰涂片提示奴卡菌。外院予復方新諾明 2.5 片 bid 口服，同時予頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/舒巴坦等藥物聯合治療。患者氣促癥狀加重，并于 5 d 前出現痰中帶血絲。患者既往患類風濕性關節炎 20 余年，13 年前口服潑尼松治療 1 年，近 12 年長期口服“河南偏方”；雙側股骨頭壞死 8 年。入院后查體溫正常，呼吸 22 次/min，心率 110 次/min，左肺底及右肺中上葉呼吸音低，左肺下葉可聞及濕啰音。
入院后予聯磺甲氧芐啶 2.5 片 bid 口服、伊曲康唑 200 mg qd 口服、左氧氟沙星 0.5 g qd 靜脈滴注治療。行超聲引導下肺穿刺活檢提示煙曲霉，遂改用伏立康唑 200 mg bid 口服。治療 1 周后患者癥狀無改善，復查胸部 CT 提示病變范圍較前擴大（圖 3）。此后患者自行出院。
圖3
病例 3 患者治療后胸部 CT 檢查像
雙肺多發團片灶，伴多發空洞形成
3 討論
奴卡菌是一組需氧革蘭陽性菌，廣泛存在于灰塵、土壤、水源和腐爛的植物中。人類主要通過皮膚侵入或呼吸道吸入而受到感染[13]。奴卡菌肺感染主要發生于 HIV 感染、器官移植術后、激素或免疫抑制劑治療、血液系統腫瘤、糖尿病等存在免疫缺陷的患者[14-16]。臨床癥狀不特異，主要為發熱、咳嗽、咳膿痰、呼吸困難、胸痛、盜汗、體重下降等[17]。實驗室檢查可出現白細胞、中性粒細胞及 C 反應蛋白的升高。影像學表現亦不典型，主要為結節影、實變、空洞、磨玻璃影等[13, 18]。肺奴卡菌感染的診斷需要從臨床標本（痰或肺泡灌洗液）中分離鑒定出該微生物。標本需要在鏡下處理和染色，其特征性染色為弱抗酸染色。奴卡菌生長很緩慢，培養基中的繁殖應至少持續 2 周，理想時間為 4～6 周[1, 15, 19]。肺奴卡菌病的一線治療藥物是磺胺嘧啶（TMP-SMX）。但有研究提示單獨使用 TMP-SMX 治療效果欠佳，可聯合阿米卡星、亞胺培南、美羅培南、頭孢曲松、頭孢噻肟等藥物[1, 19]。最常用的聯合用藥方案為磺胺+亞胺培南/美羅培南+阿米卡星。
曲霉感染和奴卡菌感染都是可發生于免疫抑制患者的機會感染。二者均可出現發熱、咳嗽、咳痰等臨床表現，影像學特征均可表現為實變、空洞[20]，因此常作為需要相互鑒別的疾病出現[14]。病原學檢測對于診斷與鑒別診斷十分關鍵。
文獻報道的肺曲霉合并奴卡菌感染的病例較少，從 1984 年到 2014 年共報道 9 例（表 1）。結合以上 3 例，12 例患者中，男性為主，占 83%。年齡分布較廣，但以中老年為主。除 1 例患者為溺水后感染外，其他幾乎都是有基礎疾病的免疫功能受損的患者，基礎疾病包括糖尿病、血液系統惡性腫瘤、結締組織病（長期糖皮質激素治療）、器官移植術后等。混合感染患者的臨床癥狀主要為發熱、咳嗽、咳痰，隨病情進展，可出現喘憋、呼吸衰竭、感染中毒性休克等表現，感染中毒性休克的發生率為 33%[4, 8, 12]，但也有少數患者無發熱及顯著的呼吸系統癥狀[11]。影像學表現以實變、空洞、結節為主，空洞性病灶可多發，大小不等，無顯著的區域特征，薄壁空洞與厚壁空洞共存。病原學檢查的標本大多是支氣管肺泡灌洗液。由于臨床醫師對曲霉的認識更多，培養周期更短，因此往往先識別出曲霉感染，經過治療后病情反復或遷延不愈，再次病原學檢查發現合并奴卡菌感染。分別進行曲霉和奴卡菌的針對性抗感染治療（抗奴卡菌多采用聯合治療方案）后，患者預后較好。治療有效的患者首先出現臨床癥狀的改善，影像學改善略滯后，肺部陰影完全吸收往往需要數月。
表1
肺奴卡菌合并曲霉感染的病例報道
綜上所述，免疫抑制患者易發生條件致病菌感染，也是混合感染的高危人群。當明確一種病原并進行針對性治療后，患者無明顯好轉或出現病情反復，要考慮混合感染可能，需再次進行病原學檢查。肺曲霉和奴卡菌感染在臨床表現、影像學特征等方面均有相似之處，針對二者進行鑒別診斷的同時，也需要考慮混合感染的可能。及時針對兩種病原聯合治療，患者一般預后較好。
肺奴卡菌病和侵襲性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）均為肺部機會感染性疾病，常發生于人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染、器官移植受體、長期使用激素或免疫抑制劑、糖尿病等存在免疫缺陷的患者[1-2]。在臨床工作中，我們發現這兩種感染也可同時存在于同一患者，引起更加復雜的臨床情況。現回顧性 3 例肺奴卡菌病合并曲霉感染病例的臨床特點，并結合相關文獻進行復習。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集中日友好醫院 2015 年 6 月至 2016 年 5 月診斷肺奴卡菌病合并曲霉感染患者 3 例。其中男 2 例，女 1 例。
1.2 方法
回顧性分析患者的臨床特點。所有患者均通過臨床標本培養出奴卡菌而診斷肺奴卡菌病，同時符合歐洲癌癥研究和治療侵襲性真菌感染協作組及美國變態反應和感染性疾病協會制定的真菌病研究組（EORTC/MSG）的 IPA 臨床診斷標準[3]。以“奴卡菌”、“曲霉”組合為檢索詞，通過萬方數據庫和中國期刊全文數據庫進行檢索，均未檢索到相關文獻。以“nocardiosis”、“aspergillosis”在 PubMed 數據庫檢索到外國文獻 9 篇，均為個案報道[4-12]。
2 結果
2.1 病例 1
患者女性，57 歲，因“咳嗽、咳痰、呼吸困難 19 d，發熱 7 d”入院。患者 19 d 前受涼后出現咳嗽，咳黃膿痰，伴呼吸困難、喘憋；7 d 前開始發熱，體溫最高 39 ℃。查血白細胞計數（white blood cell count，WBC）21.5×109/L，中心粒細胞百分比86.9%，降鈣素原（procalcitonin，PCT）2.17 ng/ml，肝腎功能正常。胸部 CT 提示雙肺多發斑片狀實變影。先后予頭孢呋辛、阿奇霉素、左氧氟沙星、莫西沙星、哌拉西林/舒巴坦、甲基潑尼松龍、地塞米松等治療后，血象較前好轉，但體溫仍高，復查胸部 CT 提示肺內病變增多。既往患“支氣管哮喘”，長期口服潑尼松 5 mg bid，并吸入沙美特羅氟替卡松。個人史無特殊。查體：雙肺呼吸音低，可聞及哮鳴音及濕啰音，口腔內可見白色覆蓋物，不易拭去。
入院后予伏立康唑+哌拉西林/舒巴坦+阿奇霉素抗感染治療，3 d 后患者體溫降至正常，咳嗽、咳痰癥狀有所好轉，血象較前好轉。入院第 5 d 將靜脈用伏立康唑改為口服。第 6 d 痰培養回報煙曲霉，復查胸部 CT 示雙下肺實變，多發空洞影（圖 1a 和圖 1b）。第 7 d 再次出現體溫升高至 38 ℃，伴咳黃膿痰，呼吸困難加重，血 WBC 升高至 26.96×109/L，中心粒細胞百分比 94.8%，復查痰涂片可見大量奴卡菌。遂加用聯磺甲氧芐啶 2 片 tid、美羅培南1.0 g tid、阿米卡星 0.4 g qd 治療。患者發熱、咳嗽咳痰、呼吸困難癥狀逐漸好轉，血白細胞下降，復查胸部 CT 示病變較前明顯減少（圖 1c 和圖 1d）。3 周后，患者好轉出院，出院后繼續口服聯磺甲氧芐啶 2 片 qd。
圖1
病例 1 患者胸部 CT 檢查像
a、b. 入院第 6 d 胸部 CT 提示雙下肺實變，多發空洞影；c、d. 入院第 23 d 胸部 CT 提示雙肺病灶較前明顯吸收
2.2 病例 2
患者男性，46 歲，主因“發熱、咳嗽、咳痰 1 d”入院。患者 1 d 前出現發熱，體溫最高 39.6 ℃，伴咳嗽、咳黃色痰，呼吸困難。患者就診于我院急診時出現血壓、氧飽和度下降，查血 WBC 24.09×109/L，中心粒細胞百分比 93.9%，PCT 23 ng/ml，胸部 CT 示雙肺大片實變影（圖 2a）。氣管插管后轉入我院內科重癥加強病房。患者 9 年前診斷鼻咽癌，經歷多次放化療；3 個月前診斷肉芽腫性多血管炎，開始口服糖皮質激素治療。入院后查體：雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及痰鳴音；氣管鏡檢查提示氣道內可見大量黃色黏稠分泌物。血清 GM 試驗半乳甘露聚糖抗原 19.68 pg/ml。
予以呼吸支持、抗休克、美羅培南+萬古霉素+伏立康唑抗感染等治療。患者體溫降至正常，呼吸、循環趨于穩定。入院第 4 d，患者再次出現高熱，體溫最高 39.5 ℃，支氣管肺泡灌洗液檢查提示奴卡菌，遂更改為阿米卡星 0.2 q12h+亞胺培南 1.0 g q8h + 聯磺甲氧芐啶 3 片 q6h + 伏立康唑 200 mg bid 治療。患者體溫逐漸降至正常，1 周后復查胸部 CT 提示肺部病變較前明顯吸收（圖 2b）。腰椎穿刺檢查除外了奴卡菌顱內播散。1 個月后順利脫機拔管轉至普通病房。
圖2
病例 2 患者胸部 CT 檢查像
a. 入院當天胸部 CT 提示雙下肺大片實變影；b. 入院 10 d 后胸部 CT 提示雙下肺實變影較前明顯吸收
2.3 病例 3
患者男性，51 歲，主因“咳嗽、咳痰、氣促 15 d，痰中帶血絲 5 d”入院。患者 15 d 前出現咳嗽，咳棕色痰，伴氣促、低熱，體溫 37.0～37.4 ℃。血常規：WBC 6.86×109/L，中心粒細胞百分比 88.44%，PCT 1.4 ng/ml。胸部 CT 提示雙肺多發斑片狀及結節狀高密度影，部分可見空洞形成。痰涂片提示奴卡菌。外院予復方新諾明 2.5 片 bid 口服，同時予頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/舒巴坦等藥物聯合治療。患者氣促癥狀加重，并于 5 d 前出現痰中帶血絲。患者既往患類風濕性關節炎 20 余年，13 年前口服潑尼松治療 1 年，近 12 年長期口服“河南偏方”；雙側股骨頭壞死 8 年。入院后查體溫正常，呼吸 22 次/min，心率 110 次/min，左肺底及右肺中上葉呼吸音低，左肺下葉可聞及濕啰音。
入院后予聯磺甲氧芐啶 2.5 片 bid 口服、伊曲康唑 200 mg qd 口服、左氧氟沙星 0.5 g qd 靜脈滴注治療。行超聲引導下肺穿刺活檢提示煙曲霉，遂改用伏立康唑 200 mg bid 口服。治療 1 周后患者癥狀無改善，復查胸部 CT 提示病變范圍較前擴大（圖 3）。此后患者自行出院。
圖3
病例 3 患者治療后胸部 CT 檢查像
雙肺多發團片灶，伴多發空洞形成
3 討論
奴卡菌是一組需氧革蘭陽性菌，廣泛存在于灰塵、土壤、水源和腐爛的植物中。人類主要通過皮膚侵入或呼吸道吸入而受到感染[13]。奴卡菌肺感染主要發生于 HIV 感染、器官移植術后、激素或免疫抑制劑治療、血液系統腫瘤、糖尿病等存在免疫缺陷的患者[14-16]。臨床癥狀不特異，主要為發熱、咳嗽、咳膿痰、呼吸困難、胸痛、盜汗、體重下降等[17]。實驗室檢查可出現白細胞、中性粒細胞及 C 反應蛋白的升高。影像學表現亦不典型，主要為結節影、實變、空洞、磨玻璃影等[13, 18]。肺奴卡菌感染的診斷需要從臨床標本（痰或肺泡灌洗液）中分離鑒定出該微生物。標本需要在鏡下處理和染色，其特征性染色為弱抗酸染色。奴卡菌生長很緩慢，培養基中的繁殖應至少持續 2 周，理想時間為 4～6 周[1, 15, 19]。肺奴卡菌病的一線治療藥物是磺胺嘧啶（TMP-SMX）。但有研究提示單獨使用 TMP-SMX 治療效果欠佳，可聯合阿米卡星、亞胺培南、美羅培南、頭孢曲松、頭孢噻肟等藥物[1, 19]。最常用的聯合用藥方案為磺胺+亞胺培南/美羅培南+阿米卡星。
曲霉感染和奴卡菌感染都是可發生于免疫抑制患者的機會感染。二者均可出現發熱、咳嗽、咳痰等臨床表現，影像學特征均可表現為實變、空洞[20]，因此常作為需要相互鑒別的疾病出現[14]。病原學檢測對于診斷與鑒別診斷十分關鍵。
文獻報道的肺曲霉合并奴卡菌感染的病例較少，從 1984 年到 2014 年共報道 9 例（表 1）。結合以上 3 例，12 例患者中，男性為主，占 83%。年齡分布較廣，但以中老年為主。除 1 例患者為溺水后感染外，其他幾乎都是有基礎疾病的免疫功能受損的患者，基礎疾病包括糖尿病、血液系統惡性腫瘤、結締組織病（長期糖皮質激素治療）、器官移植術后等。混合感染患者的臨床癥狀主要為發熱、咳嗽、咳痰，隨病情進展，可出現喘憋、呼吸衰竭、感染中毒性休克等表現，感染中毒性休克的發生率為 33%[4, 8, 12]，但也有少數患者無發熱及顯著的呼吸系統癥狀[11]。影像學表現以實變、空洞、結節為主，空洞性病灶可多發，大小不等，無顯著的區域特征，薄壁空洞與厚壁空洞共存。病原學檢查的標本大多是支氣管肺泡灌洗液。由于臨床醫師對曲霉的認識更多，培養周期更短，因此往往先識別出曲霉感染，經過治療后病情反復或遷延不愈，再次病原學檢查發現合并奴卡菌感染。分別進行曲霉和奴卡菌的針對性抗感染治療（抗奴卡菌多采用聯合治療方案）后，患者預后較好。治療有效的患者首先出現臨床癥狀的改善，影像學改善略滯后，肺部陰影完全吸收往往需要數月。
表1
肺奴卡菌合并曲霉感染的病例報道
綜上所述，免疫抑制患者易發生條件致病菌感染，也是混合感染的高危人群。當明確一種病原并進行針對性治療后，患者無明顯好轉或出現病情反復，要考慮混合感染可能，需再次進行病原學檢查。肺曲霉和奴卡菌感染在臨床表現、影像學特征等方面均有相似之處，針對二者進行鑒別診斷的同時，也需要考慮混合感染的可能。及時針對兩種病原聯合治療，患者一般預后較好。
