引用本文： 陳啟憲, 劉朝暉, 梁志科. Nrf2-ARE 途徑調控慢性阻塞性肺疾病肺泡巨噬細胞功能的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2018, 17(2): 210-213. doi: 10.7507/1671-6205.201702016 復制
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種以不完全可逆的氣流受限為特點呈進行性加重，且多與肺部對有害顆粒或氣體的異常炎癥反應有關的慢性疾病。其致病因素及發病機制主要包括慢性炎癥反應、蛋白酶／抗蛋白酶失衡、氧化應激和上皮細胞凋亡等方面，其中氧化應激是造成慢阻肺的重要發病機制之一[1]。目前，多數研究表明慢阻肺患者肺泡巨噬細胞的吞噬功能降低是慢阻肺的重要特征，為此國內外學者從肺泡巨噬細胞功能與氧化應激方面等角度對慢阻肺進行分析，發現 Nrf2-ARE 途徑在肺泡巨噬細胞吞噬功能、抗炎等過程中扮演重要角色[2-4]，本文就 Nrf2-ARE 途徑與肺泡巨噬細胞功能在慢阻肺中的關系作一闡述。
1 Nrf2-ARE 途徑
ARE 也被稱為親電反應元件，是一種順式調節元件或增強子序列。Nrf2 屬于轉錄調節因子。Nrf2 含有 6 個不同的功能區分別為 Neh1 到 Neh6[5]。近年來，最新研究發現 Nrf2 還有一個 Neh7 區[6]。 Keap1 是一種胞漿蛋白，通過與 Nrf2 的 Neh2 區結合，抑制 ARE 基因的表達[5] 。在正常情況下，Nrf2 存在于細胞質中，通過 Cul3-E3-連接酶的作用與結合蛋白 Keap1 作用，然后通過泛素蛋白酶體途徑被迅速降解。當受到來源于活性氧或親核劑的信號時，Nrf2 從 Keap1 中解離，轉位進入細胞核，并與 BZIP 蛋白結合成異二聚體后與基因中的 ARE 結合轉錄后激活靶基因的表達。Nrf2 從 Keap1 解離有兩種機制：親核物質或活性氧直接攻擊作用；磷酸化的間接作用。Nrf2-ARE 通路的表達路徑與過氧化氫酶、血紅素加氧酶（heme oxygenase 1，HO-1）、醌氧化還原酶、谷胱甘肽硫轉移酶、γ-谷氨酸合成酶重鏈和輕鏈以及超氧化物歧化酶的轉錄有關，該通路對于維持體內內環境的穩定，抗氧化、抗炎癥、抗毒、抗衰老、抗癌等方面具有重要作用[7]。
2 慢阻肺與肺泡巨噬細胞的關系
慢阻肺突出特點是慢性氣道炎癥，其主要原因之一是慢阻肺存在著下呼吸道細菌定植，而下呼吸道病原體的定值主要與肺泡巨噬細胞的功能受損密切相關。國外學者通過收集慢阻肺戒煙者及慢阻肺吸煙者的肺泡巨噬細胞，用異硫氰酸熒光素標記的細菌及熒光微球檢測其吞噬功能，證實慢阻肺戒煙者及吸煙者的肺泡巨噬細胞吞噬不可分型的流感嗜血桿菌（non typeable Haemophilus influenzae，NTHi）及卡他莫拉菌的能力較健康人群低下，但是針對肺炎鏈球菌及熒光微球各組間卻無明顯差異[2]。而 Meike 等[8]則認為長期暴露于香煙后機體對肺炎鏈球菌的免疫及吞噬能力下降，并通過對 C57BL/6 小鼠接種 NTHi 及肺炎鏈球菌證明：長期暴露于香煙煙霧中的小鼠其上呼吸道的細菌較長期暴露于空氣中的小鼠數量顯著增加并伴有全血粒細胞和單核細胞吞噬功能的下降。針對慢阻肺人群細胞的吞噬功能研究，Tschernig 等[9]指出長期暴露于煙霧的小鼠的外周血單核細胞及粒細胞的吞噬作用活性受損。Wu 等[10]通過比較慢阻肺大鼠模型與暴露于空氣的大鼠肺泡巨噬細胞吞噬曲霉的情況及 TLR2 信號通路的分析指出，慢阻肺患者對曲霉的易感性源于肺泡巨噬細胞功能缺陷和 TLR2./PI3k/Rac1 等信號通路受損。在慢阻肺治療上，有國外學者指出對慢阻肺患者運用低劑量阿奇霉素可顯著改善慢阻肺患者的癥狀，其機制可能與阿奇霉素通過增強慢阻肺患者肺泡巨噬細胞和單核巨噬細胞吞噬細菌的能力進而緩解慢性炎癥和保護氣道完整性[11]。另外，關于慢阻肺肺泡巨噬細胞的吞噬功能受損可能還與肺泡巨噬細胞的清道夫受體表達低下有關，Ganesan 等[12]運用彈性蛋白酶/脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）構建的小鼠慢阻肺模型發現在肺泡巨噬細胞吞噬功能下降的同時細胞上的 MARCO 和甘露糖受體的表達也降低。
此外，在慢阻肺中肺泡巨噬細胞釋放的促炎癥因子表達與慢阻肺展的發病機制及炎癥加重相關。Gerlach 等[13]研究表明，在慢阻肺中肺泡巨噬細胞釋放內皮素-1（endothelin-1，ET-1）、白細胞介素（interleukin，IL）-6、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemo-attractant protein-1，MCP-1/CCL2）等炎癥因子，這些炎性因子會導致慢阻肺疾病的炎癥急性加重，運用內皮素受體拮抗劑干預肺泡巨噬細胞可通過抑制 ET-1 的信號通路，減輕肺泡巨噬細胞 ET-1 炎癥因子的釋放，進而抑制 IL-6、MCP-1 及基質金屬蛋白酶-9 的釋放可改善慢阻肺病情；Koarai 等[14]運用免疫組化的方法發現吸煙者和慢阻肺肺組織中肺泡巨噬細胞 Toll 樣受體 3 （Toll-like receptor 3，TLR3）的表達量較正常人高，認為其慢阻肺肺泡巨噬細胞 TLR3 表達的增加與慢阻肺患者中性粒細胞的氣道炎癥及肺實質的破壞有關。因此，針對肺泡巨噬細胞尋找相應的通路和蛋白抑制劑抑制肺泡巨噬細胞炎性介質分泌對控制慢阻肺病情的進展顯得異常重要。此外，有國外專家認為慢阻肺病情的加重還與肺泡巨噬細胞導致機體對激素的耐受性有關。Cosío 等[15]指出在慢阻肺中病原體微生物流感嗜血桿菌會導致慢阻肺患者的肺泡巨噬細胞釋放抵抗激素敏感性的物質，并降低組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）的活性，從而誘導核因子（nuclear factor，NF）-κB 通路并激活釋放多種炎性因子。綜上所述，肺泡巨噬細胞在吞噬功能受損、炎癥因子分泌及激素耐受性等方面都與慢阻肺病情進展密切相關，因此尋找相應的信號通路途徑對慢阻肺患者進行精準醫學治療進而改善肺泡巨噬細胞的吞噬功能可作為治療慢阻肺一個新的研究方向。
3 Nrf2-ARE 途徑對慢阻肺巨噬細胞的作用
3.1 激活 Nrf2-ARE 途徑可改善肺泡巨噬細胞的吞噬功能
Nrf2-ARE 途徑是典型的抗氧化應激途徑，國內外許多研究通過巨噬細胞層面指出該途徑在慢阻肺進展中發揮重要作用。Fratta Pasini 等[16]通過外周血單核細胞層面研究提出戒煙的輕中度慢阻肺患者通過增加 Nrf2 /抗氧化反應途徑的表達起到抗氧化應激作用，并且指出在慢阻肺中抑制 Nrf2 蛋白表達量下降有助于防止肺功能下降，因此 Nrf2-ARE 途徑是慢阻肺病情的重要保護途徑。國外學者通過收集慢阻肺患者、熏煙的 Nrf2 基因敲除小鼠及普通小鼠的肺泡巨噬細胞，運用 Nrf2 激活劑干預其肺泡巨噬細胞，發現 Nrf2 激活劑可通過激活 Nrf2-ARE 途徑可提高肺部巨噬細胞的吞噬功能從而減輕由呼吸道病原體造成的慢性炎癥反應[17]。Mehta 等[18]研究指出補充鋅可恢復肺泡巨噬細胞中的 PU.1 和 Nrf2 核結合，并改善酒精喂養的大鼠肺中的氧化還原平衡和細菌清除。Dehn 等[19]提出 Nrf2 在巨噬細胞中可直接誘導 MARCO 蛋白的表達，而 MARCO 蛋白的表達與肺泡巨噬細胞吞噬病原體的功能密切相關，國外學者研究提出吸煙是慢阻肺疾病發病的重要原因，香煙提取物會降低 MARCO 蛋白的表達進而損害 THP-1 巨噬細胞的吞噬功能[20]。與此一致的是國外最近的一項研究報道表明，Nrf2 激活劑通過 Nrf2-ARE 途徑可激活 MARCO 蛋白表達從而增強肺泡巨噬細胞的吞噬功能，進而改善細菌清除和細菌性肺炎中的存活率[21]。另外，Staitieh 等[22]指出激活肺泡巨噬細胞 Nrf2-ARE 途徑可激活 PU1 活性改善氣道的免疫功能。綜上所述，激活 Nrf2-ARE 通路，增強肺部的抗氧化能力對改善肺泡巨噬細胞的吞噬功能，提升機體的免疫功能從而改善慢阻肺的發展具有重要作用。
3.2 激活 Nrf2-ARE 途徑可減輕肺泡巨噬細胞的炎癥反應
激活 Nrf2-ARE 途徑對于延緩慢阻肺肺泡巨噬細胞的炎癥反應也具有一定作用。Yageta 等[23]通過體內及體外實驗驗證 Nrf2-ARE 途徑對于改善慢阻肺肺部炎癥重要性。在體外實驗中發現，感染甲型流感病毒后 Nrf2 缺陷的巨噬細胞中經香煙煙霧提取物刺激后，NF-κB 活化和其靶炎癥基因的誘導比正常大鼠的巨噬細胞增強；在體內實驗發現感染甲型流感病毒后長期暴露于香煙煙霧中 Nrf2 基因敲除小鼠比普通的小鼠死亡率高并伴有增強的支氣管周炎癥，肺通透性損傷和黏液分泌過多，肺中的氧化劑水平和 NF-κB 介導的炎癥基因表達也在 Nrf2 缺陷小鼠中增強[23]。因此 Nrf2-ARE 通路的表達可減輕 NF-κB 炎癥通路的表達減輕機體的炎癥反應。Joo Choi 等[24]通過巨噬細胞實驗及小鼠動物實驗研究指出，去氧土大黃苷元激活 Nrf2-ARE 途徑上的 HO-1 表達可改善由炎癥引起的肺損傷等癥狀。Ye 等[25]指出在 LPS 誘導巨噬細胞的炎癥模型中黃酮類化合千層紙素物可通過抑制巨噬細胞的 Nrf2 蛋白被泛素-蛋白酶體降解，促進 Nrf2 進入細胞核激活 Nrf2-ARE 通路進而抑制炎癥因子環氧合酶-2 和誘導型一氧化氮合酶的表達。與該研究相同的是 Wang 等[26]的研究，其研究指出來自甘草的黃酮類化合物可促進巨噬細胞中 Nrf2 通路的表達從而抑制 LPS 誘導的炎癥。Xu 等[27]指出石榴多酚通過刺激上調 PI3K/AKT 通路的表達，刺激 Nrf2/HO-1，從而抑制 LPS 誘導 RAW264.7 巨噬細胞細胞炎癥，并且降低巨噬細胞內部活性氧和 NO 的含量且具有促進抗氧化基因產物如超氧化物歧化酶的表達。
3.3 激活 Nrf2-ARE 途徑可改善慢阻肺的激素耐受性
刺激肺泡巨噬細胞中的 Nrf2-ARE 途徑對于改善慢阻肺的激素耐受性可能也有一定作用。Adenuga 等[28]提出在小鼠的肺部炎癥中 Nrf2 蛋白通過 HDAC2 調節細胞對激素的敏感性，而肺部炎癥的小鼠其 Nrf2 蛋白的表達下調會引起 HDAC2 的表達下降，引起氧化抗氧化失衡并導致肺部對激素的耐受性引起肺部炎癥加重。
4 總結
Nrf2-ARE 途徑是機體常見的抗氧化應激途徑，在慢阻肺疾病的發生發展中起到重要的作用。隨著慢阻肺疾病的發病率及死亡率越來越高，國內外研究對 Nrf2-ARE 途徑的研究日益深入，最新的研究包括 Nrf2-ARE 途徑是如何修復慢阻肺肺泡巨噬細胞的吞噬功能，增強機體免疫細胞的防御功能，減輕下呼吸道病原體造成的慢性炎癥，當然還包括 Nrf2-ARE 途徑與炎癥通路之間的關系，及其下游產物在慢阻肺中與炎癥因子之間的關系。盡管越來越多的實驗證明 Nrf2-ARE 途徑對慢阻肺患者起到重要作用，但目前研究主要集中在動物實驗及體外實驗去驗證 Nrf2-ARE 途徑對肺泡巨噬細胞的作用，在臨床實驗方面關于 Nrf2 途徑激活劑能否增強肺泡巨噬細胞的功能從而減輕下呼吸道的炎癥及相關的炎癥指標還有慢阻肺患者的肺功能狀況這一點尚沒有統一認識。如予以慢阻肺患者口服安慰劑及不同劑量的蘿卜硫素（Nrf2-ARE 通路激活劑），檢查 Nrf2 目標基因表達（NQ01，HO1，二氫二醇脫氫酶 1AKR1C1 和二氫二醇脫氫酶 3AKR1C3）在肺泡巨噬細胞和支氣管上皮細胞的變化，結果研究發現對于慢阻肺患者以 25 μmol 和 150 μmol 的劑量服用 4 周的蘿卜硫素并不刺激 Nrf2 靶基因的表達并且對炎癥標志物的水平也不具有影響[29]。這點與上述列舉的研究出現不一樣的研究結果，到底是服用的藥物劑量原因還是體內與體外實驗的不同進而影響結果，這點有待探討。隨著以 Nrf2-ARE 途徑及肺泡巨噬細胞之間的關系研究越來越多。相信慢阻肺的治療思路會日益豐富，為慢阻肺患者帶來福音。
慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是一種以不完全可逆的氣流受限為特點呈進行性加重，且多與肺部對有害顆粒或氣體的異常炎癥反應有關的慢性疾病。其致病因素及發病機制主要包括慢性炎癥反應、蛋白酶／抗蛋白酶失衡、氧化應激和上皮細胞凋亡等方面，其中氧化應激是造成慢阻肺的重要發病機制之一[1]。目前，多數研究表明慢阻肺患者肺泡巨噬細胞的吞噬功能降低是慢阻肺的重要特征，為此國內外學者從肺泡巨噬細胞功能與氧化應激方面等角度對慢阻肺進行分析，發現 Nrf2-ARE 途徑在肺泡巨噬細胞吞噬功能、抗炎等過程中扮演重要角色[2-4]，本文就 Nrf2-ARE 途徑與肺泡巨噬細胞功能在慢阻肺中的關系作一闡述。
1 Nrf2-ARE 途徑
ARE 也被稱為親電反應元件，是一種順式調節元件或增強子序列。Nrf2 屬于轉錄調節因子。Nrf2 含有 6 個不同的功能區分別為 Neh1 到 Neh6[5]。近年來，最新研究發現 Nrf2 還有一個 Neh7 區[6]。 Keap1 是一種胞漿蛋白，通過與 Nrf2 的 Neh2 區結合，抑制 ARE 基因的表達[5] 。在正常情況下，Nrf2 存在于細胞質中，通過 Cul3-E3-連接酶的作用與結合蛋白 Keap1 作用，然后通過泛素蛋白酶體途徑被迅速降解。當受到來源于活性氧或親核劑的信號時，Nrf2 從 Keap1 中解離，轉位進入細胞核，并與 BZIP 蛋白結合成異二聚體后與基因中的 ARE 結合轉錄后激活靶基因的表達。Nrf2 從 Keap1 解離有兩種機制：親核物質或活性氧直接攻擊作用；磷酸化的間接作用。Nrf2-ARE 通路的表達路徑與過氧化氫酶、血紅素加氧酶（heme oxygenase 1，HO-1）、醌氧化還原酶、谷胱甘肽硫轉移酶、γ-谷氨酸合成酶重鏈和輕鏈以及超氧化物歧化酶的轉錄有關，該通路對于維持體內內環境的穩定，抗氧化、抗炎癥、抗毒、抗衰老、抗癌等方面具有重要作用[7]。
2 慢阻肺與肺泡巨噬細胞的關系
慢阻肺突出特點是慢性氣道炎癥，其主要原因之一是慢阻肺存在著下呼吸道細菌定植，而下呼吸道病原體的定值主要與肺泡巨噬細胞的功能受損密切相關。國外學者通過收集慢阻肺戒煙者及慢阻肺吸煙者的肺泡巨噬細胞，用異硫氰酸熒光素標記的細菌及熒光微球檢測其吞噬功能，證實慢阻肺戒煙者及吸煙者的肺泡巨噬細胞吞噬不可分型的流感嗜血桿菌（non typeable Haemophilus influenzae，NTHi）及卡他莫拉菌的能力較健康人群低下，但是針對肺炎鏈球菌及熒光微球各組間卻無明顯差異[2]。而 Meike 等[8]則認為長期暴露于香煙后機體對肺炎鏈球菌的免疫及吞噬能力下降，并通過對 C57BL/6 小鼠接種 NTHi 及肺炎鏈球菌證明：長期暴露于香煙煙霧中的小鼠其上呼吸道的細菌較長期暴露于空氣中的小鼠數量顯著增加并伴有全血粒細胞和單核細胞吞噬功能的下降。針對慢阻肺人群細胞的吞噬功能研究，Tschernig 等[9]指出長期暴露于煙霧的小鼠的外周血單核細胞及粒細胞的吞噬作用活性受損。Wu 等[10]通過比較慢阻肺大鼠模型與暴露于空氣的大鼠肺泡巨噬細胞吞噬曲霉的情況及 TLR2 信號通路的分析指出，慢阻肺患者對曲霉的易感性源于肺泡巨噬細胞功能缺陷和 TLR2./PI3k/Rac1 等信號通路受損。在慢阻肺治療上，有國外學者指出對慢阻肺患者運用低劑量阿奇霉素可顯著改善慢阻肺患者的癥狀，其機制可能與阿奇霉素通過增強慢阻肺患者肺泡巨噬細胞和單核巨噬細胞吞噬細菌的能力進而緩解慢性炎癥和保護氣道完整性[11]。另外，關于慢阻肺肺泡巨噬細胞的吞噬功能受損可能還與肺泡巨噬細胞的清道夫受體表達低下有關，Ganesan 等[12]運用彈性蛋白酶/脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）構建的小鼠慢阻肺模型發現在肺泡巨噬細胞吞噬功能下降的同時細胞上的 MARCO 和甘露糖受體的表達也降低。
此外，在慢阻肺中肺泡巨噬細胞釋放的促炎癥因子表達與慢阻肺展的發病機制及炎癥加重相關。Gerlach 等[13]研究表明，在慢阻肺中肺泡巨噬細胞釋放內皮素-1（endothelin-1，ET-1）、白細胞介素（interleukin，IL）-6、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemo-attractant protein-1，MCP-1/CCL2）等炎癥因子，這些炎性因子會導致慢阻肺疾病的炎癥急性加重，運用內皮素受體拮抗劑干預肺泡巨噬細胞可通過抑制 ET-1 的信號通路，減輕肺泡巨噬細胞 ET-1 炎癥因子的釋放，進而抑制 IL-6、MCP-1 及基質金屬蛋白酶-9 的釋放可改善慢阻肺病情；Koarai 等[14]運用免疫組化的方法發現吸煙者和慢阻肺肺組織中肺泡巨噬細胞 Toll 樣受體 3 （Toll-like receptor 3，TLR3）的表達量較正常人高，認為其慢阻肺肺泡巨噬細胞 TLR3 表達的增加與慢阻肺患者中性粒細胞的氣道炎癥及肺實質的破壞有關。因此，針對肺泡巨噬細胞尋找相應的通路和蛋白抑制劑抑制肺泡巨噬細胞炎性介質分泌對控制慢阻肺病情的進展顯得異常重要。此外，有國外專家認為慢阻肺病情的加重還與肺泡巨噬細胞導致機體對激素的耐受性有關。Cosío 等[15]指出在慢阻肺中病原體微生物流感嗜血桿菌會導致慢阻肺患者的肺泡巨噬細胞釋放抵抗激素敏感性的物質，并降低組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）的活性，從而誘導核因子（nuclear factor，NF）-κB 通路并激活釋放多種炎性因子。綜上所述，肺泡巨噬細胞在吞噬功能受損、炎癥因子分泌及激素耐受性等方面都與慢阻肺病情進展密切相關，因此尋找相應的信號通路途徑對慢阻肺患者進行精準醫學治療進而改善肺泡巨噬細胞的吞噬功能可作為治療慢阻肺一個新的研究方向。
3 Nrf2-ARE 途徑對慢阻肺巨噬細胞的作用
3.1 激活 Nrf2-ARE 途徑可改善肺泡巨噬細胞的吞噬功能
Nrf2-ARE 途徑是典型的抗氧化應激途徑，國內外許多研究通過巨噬細胞層面指出該途徑在慢阻肺進展中發揮重要作用。Fratta Pasini 等[16]通過外周血單核細胞層面研究提出戒煙的輕中度慢阻肺患者通過增加 Nrf2 /抗氧化反應途徑的表達起到抗氧化應激作用，并且指出在慢阻肺中抑制 Nrf2 蛋白表達量下降有助于防止肺功能下降，因此 Nrf2-ARE 途徑是慢阻肺病情的重要保護途徑。國外學者通過收集慢阻肺患者、熏煙的 Nrf2 基因敲除小鼠及普通小鼠的肺泡巨噬細胞，運用 Nrf2 激活劑干預其肺泡巨噬細胞，發現 Nrf2 激活劑可通過激活 Nrf2-ARE 途徑可提高肺部巨噬細胞的吞噬功能從而減輕由呼吸道病原體造成的慢性炎癥反應[17]。Mehta 等[18]研究指出補充鋅可恢復肺泡巨噬細胞中的 PU.1 和 Nrf2 核結合，并改善酒精喂養的大鼠肺中的氧化還原平衡和細菌清除。Dehn 等[19]提出 Nrf2 在巨噬細胞中可直接誘導 MARCO 蛋白的表達，而 MARCO 蛋白的表達與肺泡巨噬細胞吞噬病原體的功能密切相關，國外學者研究提出吸煙是慢阻肺疾病發病的重要原因，香煙提取物會降低 MARCO 蛋白的表達進而損害 THP-1 巨噬細胞的吞噬功能[20]。與此一致的是國外最近的一項研究報道表明，Nrf2 激活劑通過 Nrf2-ARE 途徑可激活 MARCO 蛋白表達從而增強肺泡巨噬細胞的吞噬功能，進而改善細菌清除和細菌性肺炎中的存活率[21]。另外，Staitieh 等[22]指出激活肺泡巨噬細胞 Nrf2-ARE 途徑可激活 PU1 活性改善氣道的免疫功能。綜上所述，激活 Nrf2-ARE 通路，增強肺部的抗氧化能力對改善肺泡巨噬細胞的吞噬功能，提升機體的免疫功能從而改善慢阻肺的發展具有重要作用。
3.2 激活 Nrf2-ARE 途徑可減輕肺泡巨噬細胞的炎癥反應
激活 Nrf2-ARE 途徑對于延緩慢阻肺肺泡巨噬細胞的炎癥反應也具有一定作用。Yageta 等[23]通過體內及體外實驗驗證 Nrf2-ARE 途徑對于改善慢阻肺肺部炎癥重要性。在體外實驗中發現，感染甲型流感病毒后 Nrf2 缺陷的巨噬細胞中經香煙煙霧提取物刺激后，NF-κB 活化和其靶炎癥基因的誘導比正常大鼠的巨噬細胞增強；在體內實驗發現感染甲型流感病毒后長期暴露于香煙煙霧中 Nrf2 基因敲除小鼠比普通的小鼠死亡率高并伴有增強的支氣管周炎癥，肺通透性損傷和黏液分泌過多，肺中的氧化劑水平和 NF-κB 介導的炎癥基因表達也在 Nrf2 缺陷小鼠中增強[23]。因此 Nrf2-ARE 通路的表達可減輕 NF-κB 炎癥通路的表達減輕機體的炎癥反應。Joo Choi 等[24]通過巨噬細胞實驗及小鼠動物實驗研究指出，去氧土大黃苷元激活 Nrf2-ARE 途徑上的 HO-1 表達可改善由炎癥引起的肺損傷等癥狀。Ye 等[25]指出在 LPS 誘導巨噬細胞的炎癥模型中黃酮類化合千層紙素物可通過抑制巨噬細胞的 Nrf2 蛋白被泛素-蛋白酶體降解，促進 Nrf2 進入細胞核激活 Nrf2-ARE 通路進而抑制炎癥因子環氧合酶-2 和誘導型一氧化氮合酶的表達。與該研究相同的是 Wang 等[26]的研究，其研究指出來自甘草的黃酮類化合物可促進巨噬細胞中 Nrf2 通路的表達從而抑制 LPS 誘導的炎癥。Xu 等[27]指出石榴多酚通過刺激上調 PI3K/AKT 通路的表達，刺激 Nrf2/HO-1，從而抑制 LPS 誘導 RAW264.7 巨噬細胞細胞炎癥，并且降低巨噬細胞內部活性氧和 NO 的含量且具有促進抗氧化基因產物如超氧化物歧化酶的表達。
3.3 激活 Nrf2-ARE 途徑可改善慢阻肺的激素耐受性
刺激肺泡巨噬細胞中的 Nrf2-ARE 途徑對于改善慢阻肺的激素耐受性可能也有一定作用。Adenuga 等[28]提出在小鼠的肺部炎癥中 Nrf2 蛋白通過 HDAC2 調節細胞對激素的敏感性，而肺部炎癥的小鼠其 Nrf2 蛋白的表達下調會引起 HDAC2 的表達下降，引起氧化抗氧化失衡并導致肺部對激素的耐受性引起肺部炎癥加重。
4 總結
Nrf2-ARE 途徑是機體常見的抗氧化應激途徑，在慢阻肺疾病的發生發展中起到重要的作用。隨著慢阻肺疾病的發病率及死亡率越來越高，國內外研究對 Nrf2-ARE 途徑的研究日益深入，最新的研究包括 Nrf2-ARE 途徑是如何修復慢阻肺肺泡巨噬細胞的吞噬功能，增強機體免疫細胞的防御功能，減輕下呼吸道病原體造成的慢性炎癥，當然還包括 Nrf2-ARE 途徑與炎癥通路之間的關系，及其下游產物在慢阻肺中與炎癥因子之間的關系。盡管越來越多的實驗證明 Nrf2-ARE 途徑對慢阻肺患者起到重要作用，但目前研究主要集中在動物實驗及體外實驗去驗證 Nrf2-ARE 途徑對肺泡巨噬細胞的作用，在臨床實驗方面關于 Nrf2 途徑激活劑能否增強肺泡巨噬細胞的功能從而減輕下呼吸道的炎癥及相關的炎癥指標還有慢阻肺患者的肺功能狀況這一點尚沒有統一認識。如予以慢阻肺患者口服安慰劑及不同劑量的蘿卜硫素（Nrf2-ARE 通路激活劑），檢查 Nrf2 目標基因表達（NQ01，HO1，二氫二醇脫氫酶 1AKR1C1 和二氫二醇脫氫酶 3AKR1C3）在肺泡巨噬細胞和支氣管上皮細胞的變化，結果研究發現對于慢阻肺患者以 25 μmol 和 150 μmol 的劑量服用 4 周的蘿卜硫素并不刺激 Nrf2 靶基因的表達并且對炎癥標志物的水平也不具有影響[29]。這點與上述列舉的研究出現不一樣的研究結果，到底是服用的藥物劑量原因還是體內與體外實驗的不同進而影響結果，這點有待探討。隨著以 Nrf2-ARE 途徑及肺泡巨噬細胞之間的關系研究越來越多。相信慢阻肺的治療思路會日益豐富，為慢阻肺患者帶來福音。