引用本文： 高聰慧, 王天軼. 替加環素導致淀粉酶升高一例. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(2): 175-177. doi: 10.7507/1671-6205.201610002 復制
替加環素（tigecycline）是首個批準用于臨床的靜脈內給藥的甘氨酰四環素類抗生素，具有超廣譜的抗菌活性，對革蘭陽性或陰性菌、厭氧菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐萬古霉素腸球菌以及泛耐藥鮑曼不動桿菌均有較高活性。主要用于治療由上述細菌感染導致的復雜皮膚及軟組織感染、成人復雜腹腔感染。目前也用于社區和醫院獲得性肺炎的治療。隨著臨床應用逐漸增多，其呈現出多種不良反應，主要是惡心、嘔吐等胃腸道不良反應，在陽性藥對照臨床試驗中，復雜皮膚和皮膚結構感染患者應用替加環素治療時，其惡心和嘔吐的發生率分別為 35% 和 20%；復雜腹內感染患者應用替加環素治療時，其惡心和嘔吐的發生率分別為 25.3% 和 19.5%。而近期亦出現關于替加環素抑制纖溶和引起胰腺炎的報道，尤其是后者威脅患者生命，應引起重視。我科近期收治 1 例高齡重癥肺炎患者，治療過程中應用替加環素引起淀粉酶升高，現報道如下。
臨床資料 患者，女，83 歲，因“左側股骨頸骨折”于 2016 年 5 月 16 日在我院骨科全麻下行“左側髖關節置換術”，術后出現肺部感染、呼吸衰竭，為進一步診治于 5 月 18 日轉入 RICU 病房。患者有高血壓、冠心病、慢性支氣管炎病史多年，否認膽囊炎、膽囊結石病史，無酗酒史。入科查體：T 36.8 ℃，P 102 次/min，R 25 次/min，BP 120/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，精神差。體表未觸及淋巴結腫大。雙肺可聞及廣泛痰鳴音，未聞及明顯濕性啰音及胸膜摩擦音。心臟查體未見明顯異常。腹平軟，未及明顯壓痛及反跳痛，Murphy 征（–）。左下肢手術部位無菌敷料包扎固定良好，局部無滲血、紅腫。相關檢查：血常規：白細胞 19.86×109/L，中性粒細胞百分比 91.3%，淋巴細胞百分比 2.3%，紅細胞 3.13×109/L，血紅蛋白 95 g/L，血小板 198×109/L。血氣分析：pH7.356，PCO2 7.3 kPa，PO2 8.68 kPa，SO2 91.2%。肝腎功能、電解質正常，血尿淀粉酶正常。肺 CT：兩肺可見片狀、斑片狀高密度影，雙下肺膨脹不良。
診斷：（1）重癥肺炎（HAP）；（2）Ⅱ 型呼吸衰竭；（3）左側股骨頸骨折左側髖關節置換術后；（4）胸腰椎多發壓縮性骨折；（5）重度骨質疏松；（6）高血壓 3 級極高危；（7）冠心病穩定型心絞痛；（8）導管相關性感染（右頸內）；（9）帕金森綜合癥。
診治經過：入我科 RICU 后給予費雪派克 AIRVOTM2 型溫化濕化治療儀輔助呼吸，應用比阿培南、萬古霉素聯合抗感染治療，并給予對癥支持治療。經治療患者呼吸困難緩解不明顯，5 月 26 日給予氣管插管呼吸機輔助呼吸，后更換抗生素為美羅培南聯合萬古霉素。痰細菌培養多次為“銅綠假單胞菌（XDR）、金黃色葡萄球菌（MRSA 株）、鮑曼不動桿菌（XDR）”，頸內靜脈導管尖端細菌培養，可見“洛菲不動桿菌、金黃色葡萄球菌（MRSA 株）”。鮑曼不動桿菌僅對多黏菌素 E、B 敏感，金黃色葡萄球菌（MRSA 株）對替考拉寧、萬古霉素等藥物敏感。將抗生素治療方案調整為替加環素（首劑 100 mg，50 mg 1/12 h 維持）+美羅培南+萬古霉素。經治療感染癥狀較前好轉，監測淀粉酶 5 月 30 日開始升高（247 U/L，我院正常范圍 15~115 U/L），患者氣管插管狀態、精神差，不能配合描述腹部癥狀，因患者無其他常見引起淀粉酶升高的因素，如酗酒、膽囊結石、內鏡逆行胰膽管造影術、創傷、高甘油三酯血癥和高鈣血癥等，藥物性淀粉酶升高不除外，遂停用替加環素，給予對癥治療后淀粉酶逐漸下降，于 6 月 2 日降至正常。期間查腹部超聲、腹部 CT 未見胰腺腫脹、壞死，后監測未再出現淀粉酶增高。于 6 月 4 日行氣管切開術，脫機后轉回當地醫院繼續治療。
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討論 替加環素 2005 年 6 月被美國食品和藥品管理局（FDA）批準作為新一代廣譜的甘氨酰四環素類抗生素，能克服細菌外排及核糖體保護所導致的四環素耐藥性[1]。細菌對替加環素產生顯著耐藥性的可能性很小，因而被認為是一種具有高效、廣譜抗菌活性的抗生素。2010 年被美國感染協會及外科感染協會正式批準用于治療成人復雜的腹腔感染及皮膚軟組織感染[2]。2004~2010 年亞太地區耐藥菌耐藥趨勢報告顯示，替加環素對常見的耐藥菌保持良好的抗菌活性，對 G＋球菌的抗菌活性保持在 99% 以上，對 G－菌的抗菌活性保持在 85% 以上[3]。2011 年 12 月在中國上市，在為臨床帶來新治療希望的同時，其不良反應也越來越被發現和重視。因上市時間尚短，對其不良反應僅有少數病例報道，主要包括急性胰腺炎、堿性磷酸酶升高、嚴重凝血功能障礙、低血糖、藥疹、發熱、類白血病反應等[4-12]。
世界衛生組織（WHO）數據庫有 525 種藥物的不良反應可導致藥物性胰腺炎，相比于其他原因引起的胰腺炎，藥物性胰腺炎比較少見。因大多數不良反應屬于自發性報告，因此具體的發病率、機制尚不清楚，與藥物暴露的因果關系尚不確定，僅有少數藥物被證實再次應用時可導致胰腺炎再次發作。即使急性胰腺炎作為藥物的不良反應，其發病一般相對較輕或者是僅有亞臨床表現[13]。藥物相關性胰腺炎的病死率為 0.1%~2%[14]。能夠引起胰腺炎的藥物包括四環素類、大環內酯類、異煙肼、甲硝唑、異丙酚和血管緊張素轉換酶抑制劑等。四環素類藥物包括四環素、米諾環素、土霉素均可以引起急性胰腺炎[15]。
替加環素誘導的急性胰腺炎屬罕見事件，發病率約為 0.1%～1%，目前已加入藥物警戒數據庫。目前多數為病例報道，有研究表明急性間質性胰腺炎死亡率為 1%，如發展成急性壞死性胰腺炎則增至 10%～23%[16]，需引起臨床重視。本例患者無引起急性胰腺炎或淀粉酶升高的常見因素如酗酒、膽囊結石、內鏡逆行胰膽管造影術、創傷、高甘油三酯血癥和高鈣血癥等，故不除外為藥物性因素引起。患者入科后一直應用碳青霉烯類藥物，其他治療方案無變動，期間淀粉酶無升高，聯合應用替加環素 4 d 后淀粉酶升高，停用替加環素后其他治療方案未變，給予抑酸、抑制胰酶等綜合治療后淀粉酶降至正常，后淀粉酶未再升高。國內外均有替加環素導致急性胰腺炎的相關報道[11-12, 17-18]。因此考慮為替加環素引起的藥源性淀粉酶升高。有研究表明丙泊酚可增加甘油三酯水平，從而引起急性胰腺炎，該患者有全麻手術史，術中曾應用丙泊酚鎮靜，但術后監測血脂及淀粉酶均無異常。但丙泊酚的應用有可能為替加環素引起急性胰腺炎的一個觸發因素。本例患者僅有淀粉酶輕度升高，無惡心、嘔吐，無明顯腹部癥狀，腹部 CT 未見胰腺腫脹及壞死，且停用替加環素給予對癥治療后很快降至正常，考慮與發現較早、處理及時有關。
目前替加環素引起急性胰腺炎的機制尚不清楚，但四環素類藥物能引起藥源性胰腺炎[19]。四環素類藥物引起胰腺炎可能與藥物膽汁濃度較高、高甘油三酯血癥、形成毒性代謝產物有關[20]。替加環素作為甘氨酰四環素類抗生素，有四環素類藥物的基本結構，可能與四環素引起胰腺炎有相似的機制。具體機制仍有待于進一步研究和證實。
本例患者提示我們在臨床診治過程中，應嚴密觀察病情及治療反應，應用藥物治療時除達到最佳治療效果外，也要觀察其可能的不良反應，尤其是對說明書之外的不良反應要善于識別，確保治療安全。近年隨著耐藥菌感染的增加，替加環素的應用也越來越廣泛，帶來好的臨床治療效果的同時不良反應的發生也會越來越多。治療過程中務必注意識別，保證用藥安全。
替加環素（tigecycline）是首個批準用于臨床的靜脈內給藥的甘氨酰四環素類抗生素，具有超廣譜的抗菌活性，對革蘭陽性或陰性菌、厭氧菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐萬古霉素腸球菌以及泛耐藥鮑曼不動桿菌均有較高活性。主要用于治療由上述細菌感染導致的復雜皮膚及軟組織感染、成人復雜腹腔感染。目前也用于社區和醫院獲得性肺炎的治療。隨著臨床應用逐漸增多，其呈現出多種不良反應，主要是惡心、嘔吐等胃腸道不良反應，在陽性藥對照臨床試驗中，復雜皮膚和皮膚結構感染患者應用替加環素治療時，其惡心和嘔吐的發生率分別為 35% 和 20%；復雜腹內感染患者應用替加環素治療時，其惡心和嘔吐的發生率分別為 25.3% 和 19.5%。而近期亦出現關于替加環素抑制纖溶和引起胰腺炎的報道，尤其是后者威脅患者生命，應引起重視。我科近期收治 1 例高齡重癥肺炎患者，治療過程中應用替加環素引起淀粉酶升高，現報道如下。
臨床資料 患者，女，83 歲，因“左側股骨頸骨折”于 2016 年 5 月 16 日在我院骨科全麻下行“左側髖關節置換術”，術后出現肺部感染、呼吸衰竭，為進一步診治于 5 月 18 日轉入 RICU 病房。患者有高血壓、冠心病、慢性支氣管炎病史多年，否認膽囊炎、膽囊結石病史，無酗酒史。入科查體：T 36.8 ℃，P 102 次/min，R 25 次/min，BP 120/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，精神差。體表未觸及淋巴結腫大。雙肺可聞及廣泛痰鳴音，未聞及明顯濕性啰音及胸膜摩擦音。心臟查體未見明顯異常。腹平軟，未及明顯壓痛及反跳痛，Murphy 征（–）。左下肢手術部位無菌敷料包扎固定良好，局部無滲血、紅腫。相關檢查：血常規：白細胞 19.86×109/L，中性粒細胞百分比 91.3%，淋巴細胞百分比 2.3%，紅細胞 3.13×109/L，血紅蛋白 95 g/L，血小板 198×109/L。血氣分析：pH7.356，PCO2 7.3 kPa，PO2 8.68 kPa，SO2 91.2%。肝腎功能、電解質正常，血尿淀粉酶正常。肺 CT：兩肺可見片狀、斑片狀高密度影，雙下肺膨脹不良。
診斷：（1）重癥肺炎（HAP）；（2）Ⅱ 型呼吸衰竭；（3）左側股骨頸骨折左側髖關節置換術后；（4）胸腰椎多發壓縮性骨折；（5）重度骨質疏松；（6）高血壓 3 級極高危；（7）冠心病穩定型心絞痛；（8）導管相關性感染（右頸內）；（9）帕金森綜合癥。
診治經過：入我科 RICU 后給予費雪派克 AIRVOTM2 型溫化濕化治療儀輔助呼吸，應用比阿培南、萬古霉素聯合抗感染治療，并給予對癥支持治療。經治療患者呼吸困難緩解不明顯，5 月 26 日給予氣管插管呼吸機輔助呼吸，后更換抗生素為美羅培南聯合萬古霉素。痰細菌培養多次為“銅綠假單胞菌（XDR）、金黃色葡萄球菌（MRSA 株）、鮑曼不動桿菌（XDR）”，頸內靜脈導管尖端細菌培養，可見“洛菲不動桿菌、金黃色葡萄球菌（MRSA 株）”。鮑曼不動桿菌僅對多黏菌素 E、B 敏感，金黃色葡萄球菌（MRSA 株）對替考拉寧、萬古霉素等藥物敏感。將抗生素治療方案調整為替加環素（首劑 100 mg，50 mg 1/12 h 維持）+美羅培南+萬古霉素。經治療感染癥狀較前好轉，監測淀粉酶 5 月 30 日開始升高（247 U/L，我院正常范圍 15~115 U/L），患者氣管插管狀態、精神差，不能配合描述腹部癥狀，因患者無其他常見引起淀粉酶升高的因素，如酗酒、膽囊結石、內鏡逆行胰膽管造影術、創傷、高甘油三酯血癥和高鈣血癥等，藥物性淀粉酶升高不除外，遂停用替加環素，給予對癥治療后淀粉酶逐漸下降，于 6 月 2 日降至正常。期間查腹部超聲、腹部 CT 未見胰腺腫脹、壞死，后監測未再出現淀粉酶增高。于 6 月 4 日行氣管切開術，脫機后轉回當地醫院繼續治療。
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討論 替加環素 2005 年 6 月被美國食品和藥品管理局（FDA）批準作為新一代廣譜的甘氨酰四環素類抗生素，能克服細菌外排及核糖體保護所導致的四環素耐藥性[1]。細菌對替加環素產生顯著耐藥性的可能性很小，因而被認為是一種具有高效、廣譜抗菌活性的抗生素。2010 年被美國感染協會及外科感染協會正式批準用于治療成人復雜的腹腔感染及皮膚軟組織感染[2]。2004~2010 年亞太地區耐藥菌耐藥趨勢報告顯示，替加環素對常見的耐藥菌保持良好的抗菌活性，對 G＋球菌的抗菌活性保持在 99% 以上，對 G－菌的抗菌活性保持在 85% 以上[3]。2011 年 12 月在中國上市，在為臨床帶來新治療希望的同時，其不良反應也越來越被發現和重視。因上市時間尚短，對其不良反應僅有少數病例報道，主要包括急性胰腺炎、堿性磷酸酶升高、嚴重凝血功能障礙、低血糖、藥疹、發熱、類白血病反應等[4-12]。
世界衛生組織（WHO）數據庫有 525 種藥物的不良反應可導致藥物性胰腺炎，相比于其他原因引起的胰腺炎，藥物性胰腺炎比較少見。因大多數不良反應屬于自發性報告，因此具體的發病率、機制尚不清楚，與藥物暴露的因果關系尚不確定，僅有少數藥物被證實再次應用時可導致胰腺炎再次發作。即使急性胰腺炎作為藥物的不良反應，其發病一般相對較輕或者是僅有亞臨床表現[13]。藥物相關性胰腺炎的病死率為 0.1%~2%[14]。能夠引起胰腺炎的藥物包括四環素類、大環內酯類、異煙肼、甲硝唑、異丙酚和血管緊張素轉換酶抑制劑等。四環素類藥物包括四環素、米諾環素、土霉素均可以引起急性胰腺炎[15]。
替加環素誘導的急性胰腺炎屬罕見事件，發病率約為 0.1%～1%，目前已加入藥物警戒數據庫。目前多數為病例報道，有研究表明急性間質性胰腺炎死亡率為 1%，如發展成急性壞死性胰腺炎則增至 10%～23%[16]，需引起臨床重視。本例患者無引起急性胰腺炎或淀粉酶升高的常見因素如酗酒、膽囊結石、內鏡逆行胰膽管造影術、創傷、高甘油三酯血癥和高鈣血癥等，故不除外為藥物性因素引起。患者入科后一直應用碳青霉烯類藥物，其他治療方案無變動，期間淀粉酶無升高，聯合應用替加環素 4 d 后淀粉酶升高，停用替加環素后其他治療方案未變，給予抑酸、抑制胰酶等綜合治療后淀粉酶降至正常，后淀粉酶未再升高。國內外均有替加環素導致急性胰腺炎的相關報道[11-12, 17-18]。因此考慮為替加環素引起的藥源性淀粉酶升高。有研究表明丙泊酚可增加甘油三酯水平，從而引起急性胰腺炎，該患者有全麻手術史，術中曾應用丙泊酚鎮靜，但術后監測血脂及淀粉酶均無異常。但丙泊酚的應用有可能為替加環素引起急性胰腺炎的一個觸發因素。本例患者僅有淀粉酶輕度升高，無惡心、嘔吐，無明顯腹部癥狀，腹部 CT 未見胰腺腫脹及壞死，且停用替加環素給予對癥治療后很快降至正常，考慮與發現較早、處理及時有關。
目前替加環素引起急性胰腺炎的機制尚不清楚，但四環素類藥物能引起藥源性胰腺炎[19]。四環素類藥物引起胰腺炎可能與藥物膽汁濃度較高、高甘油三酯血癥、形成毒性代謝產物有關[20]。替加環素作為甘氨酰四環素類抗生素，有四環素類藥物的基本結構，可能與四環素引起胰腺炎有相似的機制。具體機制仍有待于進一步研究和證實。
本例患者提示我們在臨床診治過程中，應嚴密觀察病情及治療反應，應用藥物治療時除達到最佳治療效果外，也要觀察其可能的不良反應，尤其是對說明書之外的不良反應要善于識別，確保治療安全。近年隨著耐藥菌感染的增加，替加環素的應用也越來越廣泛，帶來好的臨床治療效果的同時不良反應的發生也會越來越多。治療過程中務必注意識別，保證用藥安全。