引用本文： 彭東風, 查日田, 陳新華, 魏進蓮. 抗生素吸入和靜脈注射聯合應用治療呼吸機相關肺炎的效果評價. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(3): 228-236. doi: 10.7507/1671-6205.201608054 復制
呼吸機相關性肺炎（VAP）是指患者接受機械通氣治療 48 h 后至停用機械通氣、拔除人工氣道后 48 h 內發生的肺實質的感染性炎癥[1]，是院內感染的主要形式之一。VAP 的主要癥狀和體征為出現全身感染癥狀如發熱、白細胞計數的改變、肺內滲出增加及痰液性質改變等[1-4]。在重癥監護病房，VAP 的發生率高達 10%～28%，死亡率 24%～76%[5-6]。預防VAP的發生措施包括：嚴格執行手衛生制度，盡可能減少侵入性操作，減少反復插管的次數，半臥位床頭抬高 30°～45°，縮短氣管插管時間等。VAP 的治療則根據不同的細菌種類選用廣譜抗生素靜脈注射，并要求盡可能縮短抗生素應用療程，避免不良反應的發生[1-4,7]。抗生素吸入做為一項能夠提高局部的藥物濃度而減少全身不良反應的給藥途徑與靜脈注射聯合應用在 1970 年已開始有所研究[8]。2005 年美國發布的 VAP 治療指南沒有明確抗生素吸入在預防和治療 VAP 中的有效性，認為“確定抗生素吸入治療的價值還需要更多的數據支持”。指南公布后，國內外許多專業人員對吸入抗生素預防或治療 VAP 進行了大量的原始研究[1]。動物模型已證實，吸入抗生素相對于靜脈注射，在治療銅綠假單胞菌感染方面能減少細菌繁殖，增加肺組織的藥物濃度[8-9]。2016 年 7 月 14 日，美國感染性疾病協會和胸科協會聯合發布了院內獲得性肺炎和 VAP 的臨床實踐指南，僅對由革蘭陰性菌引起 VAP，輔助吸入氨基糖甙類和多黏菌素類抗生素做了弱推薦[10]。吸入抗生素對人類 VAP 治療的應用效果仍不明確，本研究對抗生素吸入和靜脈注射聯合應用治療 VAP 的有效性和安全性進行了評價，以探討其臨床應用效果。
1 資料與方法
1.1 檢索策略
以英文關鍵詞“inhaled antibiotics/antibiotics inhalation/aerosolized antibiotics/nebulizer/nebulized antibiotics/mechanical ventilation/VAP/ventilator-associated pneumonia”計算機檢索 Cochrane library、Joanna Briggs Institute Library、PubMed、MEDLINE、CINAHL；以“吸入抗生素/霧化吸入抗生素/霧化吸入療法/VAP”為中文關鍵詞計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知網（CNKI）、萬方醫學網。文獻檢索包括 4 個步驟：（1）檢索 Cochrane library 和 Joanna Briggs Institute Library 相關的系統評價/Meta 分析；（2）在 PubMed、MEDLINE、CINAHL、CBM、CNKI、萬方醫學網等中、英文數據庫中檢索相關的原始論文，并對所獲文獻文題、摘要、所用的關鍵詞及主題詞進行分析，以進一步確定文獻檢索的關鍵詞；（3）運用所有相關的主題詞和關鍵詞進行數據庫檢索，如果摘要初步符合納入標準，則進一步查找并閱讀全文。檢索時限為建庫至 2016 年 3 月。
1.2 文獻納入和排除標準
1.2.1 研究類型 所有抗生素吸入和靜脈注射聯合應用治療 VAP 的隨機對照臨床試驗（RCT）以及大樣本的病例對照研究和隊列研究。
1.2.2 研究對象 研究對象為年滿 18 歲及以上、使用有創呼吸機并診斷為 VAP 的患者。診斷標準：機械通氣時間≥48 h 或拔管 48 h 內，肺部影像學檢查提示新的或有進展的肺部浸潤性陰影，同時至少滿足以下條件中的兩項：（1）體溫大于 38 ℃；（2）白細胞計數大于 12×109/L；（3）氣道內有膿性分泌物。
1.2.3 干預措施 抗生素吸入和靜脈注射聯合應用。
1.2.4 對照措施 單獨靜脈注射抗生素或吸入生理鹽水聯合靜脈注射抗生素。
1.2.5 排除標準 （1）非中英文文獻；（2）使用無創呼吸機、未行氣管插管者；（3）重復發表的文獻。
1.3 結局指標
臨床治愈率（癥狀體征明顯改善，體溫和白細胞計數恢復正常，肺部影像學檢查炎性病灶吸收 60% 以上）、分泌物培養致病菌清除率（氣道分泌物或肺泡灌洗液培養）、死亡率（隨訪 28 天呼吸機相關肺炎死亡率）、腎功能損害發生率、機械通氣時間及慢性肺部感染（CPIS）評分等。
1.4 文獻質量評價
由 3 名有過循證醫學培訓的人員對每篇文獻質量進行獨立評價。RCT 文獻按照 Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention 質量評價標準[11]進行：（1）隨機序列的產生；（2）是否分配隱藏；（3）是否采用盲法；（4）對退出或失訪的報道，包括失訪人數和原因；（5）選擇性報告數據；（6）基線可比性；（7）其他偏倚來源。完全滿足上述標準，發生各種偏倚的可能最小，為 A 級；部分滿足上述質量標準，發生偏倚的可能性為中度，為 B 級；完全不滿足上述質量標準，發生偏倚的可能性為高度，為 C 級。病例對照研究和隊列研究采用 NOS 量表評分。獨立評價文獻質量后，3 人根據上述評價標準對每篇文獻的質量進行討論，達成共識后形成最終納入意見。
1.5 資料提取
閱讀全文后進行資料提取，內容包括：（1）文獻作者、發表年限、研究對象；（2）抽樣和分組的方法和過程；（3）研究對象的基線情況及樣本量；（4）干預及對照措施；（5）研究時間及隨訪的期限；（6）結局指標中二分類變量（臨床治愈率、分泌物培養細菌清除率、死亡率、不良反應率）的百分率，連續型變量資料（機械通氣時間、CPIS 評分）中的均數和標準差。
1.6 統計學方法
采用 RevMan 5.3 軟件對資料進行 Meta 分析。二分類變量指標采用相對危險度（RR）及其 95% 的可信區間（CI）表示。依據I2 值確定研究間是否存在異質性，若P≥0.1，I2≤50% 時，可認為多個同類研究具有同質性，可選用固定效應模型進行 Meta 分析；方法學不同采用亞組分析，亞組間同質性好采用固定效應模型；如果P<0.1，I2>50%，各研究間存在異質性時，進行亞組分析其異質性的來源，需對數據合并時，采用隨機效應模型；如P<0.1 且無法判斷異質性的來源，則不進行 Meta 分析，采用描述性分析。當納入研究數量大于 10 項時，采用倒漏斗圖形法，識別納入文獻是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 納入研究的一般情況
經閱讀文題和摘要，再排除描述性研究后，納入 32 篇文獻，通過查找全文、閱讀、質量評價后，最終納入 13 篇文獻，其中 RCT 文獻 11 篇[12-22]，病例對照研究 1 篇[23]，隊列研究 1 篇[24]；中文 4 篇，英文 9 篇。文獻篩選流程圖見圖 1。納入研究的一般情況詳見表 1。
圖1
文獻篩選流程圖
表1
納入研究的一般情況
2.2 方法學質量評價
根據 Cochrane 協作網風險評估標準[11]對納入的 11 篇 RCT 文獻進行質量評價并分級。7 項研究的文獻質量為“A”級，其余文獻質量均為“B”級。8 項研究采用隨機數字法進行分組，其余 3 項未提及具體的隨機方法；5 項研究采用雙盲。具體評價指標和結果見表 2。1 篇病例對照研究文獻和 1 篇隊列研究文獻通過 NOS 量表評分分別為 7 分和 8 分（表 3）。屬于質量較高的非 RCT 文獻，考慮到樣本量較大，一并納入分析。
表2
納入研究的 RCT 文獻方法學質量特征
表3
病例對照研究和隊列研究的 NOS 評分
2.3 主要指標的 Meta 分析
2.3.1 治愈率 11 篇文獻[12-17,19,21-24]報告了抗生素吸入和靜脈注射聯合應用治療 VAP 的治愈率。研究對象共 928 例，納入的研究有 2 項為非 RCT 研究，進行亞組分析，亞組間具有同質性（P=0.27，I2=16.3%），采用固定效應模型。結果顯示試驗組 VAP 患者治療的治愈率高于對照組，差異有統計學意義（RR=1.16，95%CI 1.07～1.56，P=0.000 5），見圖 2。
圖2
抗生素吸入和靜脈注射聯合應用治療 VAP 對患者治愈率影響的森林圖
2.3.2 死亡率 10 篇文獻[12,15-21,23-24]報告了患者的死亡率，研究對象共 893 例。按方法學不同進行亞組分析，亞組間同質性好（P=0.50，I2=0%），采用固定效應模型。結果顯示抗生素吸入和靜脈注射聯合應用并不能降低 VAP 患者的死亡率，差異無統計學意義（RR=1.04，95%CI 0.82～1.32，P=0.74），見圖 3。
圖3
抗生素吸入和靜脈注射聯合應用治療 VAP 對患者死亡率影響的森林圖
2.3.3 呼吸道分泌物致病菌培養轉陰率或致病菌清除率 9 篇文獻[12-13,15,17-23]報告了 VAP 患者呼吸道分泌物培養結果，研究對象共 664 例。合并結果顯示，研究間存在異質性（P=0.01，I2=59%）。進一步分析發現納入研究的方法學有差異，其中 1 項[23]為病例對照研究，8 項 RCT 研究[12-13,15,17-21]的質量評價等級有差異，5 篇[12-13,15,17-18]A 級，3 篇[19-21]B 級。為處理異質性，進行亞組分析，亞組間存在異質性（P=0.06，I2=60.1%），采用隨機效應模型，合并檢驗結果顯示試驗組與對照組差異有統計學意義（RR=1.38，95%CI 1.09～1.74，P=0.007）。研究方法、研究質量及結局指標的定義不同是異質性的主要來源。結果見圖 4。
圖4
抗生素吸入和靜脈注射聯合應用對清除 VAP 患者呼吸道致病菌效果影響的森林圖
2.3.4 腎功能損害 4 篇文獻[16-17,20,23]報告了腎功能損害的發生率，研究對象共 455 例。按研究方法不同進行亞組分析，亞組間同質性良好（P=0.64，I2=0%），采用固定效應模型。結果顯示試驗組與對照組差異無統計學意義（RR=0.79，95%CI 0.51～1.22，P=0.29），見圖 5。Hallal 等[14]和 Palmer 等[18]的研究以平均每小時血清肌酐清除率評估腎功能，兩項研究均顯示試驗組和對照組差異有統計學意義。曹廣科等[21]報告了治療前后尿量變化，結果同樣顯示差異無統計學意義。
圖5
抗生素吸入和靜脈注射聯合應用對腎功能損害發生率影響的森林圖
2.3.5 機械通氣時間和 CPIS 6 篇文獻[12,14,16,18-19,22]報告了抗生素吸入聯合靜脈注射對 VAP 患者機械通氣時間的影響，由于結局指標的計量單位和測量的具體方法不一致，無法進行合并檢驗和分析。Hallal 等[14]和 Palmer 等[18]的研究對試驗組和對照組減少的機械通氣時間進行了比較，兩組間差異無統計學意義。Lu 等[12]和 Palmer 等[15]的研究比較了試驗組和對照組機械通氣治療的總時間，兩組間差異無統計學意義。劉建民等[22]和柳梅等[19]報告試驗組和對照組機械通氣治療的總時間差異有統計學意義。李虎等[20]報告的兩組間脫機率差異有統計學意義，Palmer 等[15]報告的兩組間脫機率差異無統計學意義。共有 4 項研究[15-16,18,21]報告了 CPIS 的評分結果，結局指標的表達方法不一致，無法進行合并分析。Palmer 等[15,18]和曹廣科等[21]的研究顯示試驗組的 CPIS 評分并未降低，兩組間差異無統計學意義。Abdellatif 等[16]研究顯示，對于治愈后的患者，試驗組 CPIS 評分優于對照組，兩組間差異有統計學意義。
2.4 發表偏倚評價
當納入研究數量大于 10 項時，對納入研究的有效率和死亡率（均為二分類變量資料）進行了漏斗圖分析。結果顯示，有效率的漏斗圖（圖 6）不對稱，可能存在發表偏倚，陰性結果的試驗可能未發表，也可能與吸入抗生素的種類和療程不同以及部分試驗樣本量偏小有關。死亡率的漏斗圖（圖 7）則基本對稱，表明發表偏倚的可能性較小。
圖6
基于臨床療效的發表偏倚
圖7
基于死亡率的發表偏倚
2.5 敏感性試驗
將結局指標為有效率、死亡率、致病菌清除率及腎功能損害發生率的研究逐個剔除后行敏感性分析，結果顯示合并效應量結果未見明顯改變，因此 Meta 分析結果基本穩定。
3 討論
根據細菌培養結果選用敏感抗生素是 VAP 治療必不可少的手段。對 VAP 指南推薦的常規給藥途徑是靜脈注射。經由呼吸道使用抗生素早在上世紀 70 年代即開始相關研究[25]。近年來，臨床專業人員的相關研究及經驗性使用不斷增加，吸入抗生素的種類包括有妥布霉素、阿米卡星、頭孢他啶、多黏菌素及萬古霉素等。相關研究達成共識，認為吸入抗生素有以下優勢：一方面，藥物無需通過肺泡-毛細血管屏障而直接到達感染部位，能更好地發揮效應；另一方面，與靜脈注射途徑相比，藥物未經全身血液循環，局部的有效藥物濃度更高，同時能夠減少抗生素可能引起的全身不良反應[4,8,25-29]。相關研究也發現，治療效果會受到霧化技術的影響。因為要達到理想的治療效果，不但需要有效的藥物濃度到達肺部感染部位，還必須經充分霧化成為能夠被吸收的合適大小的顆粒。有研究證明，噴氣式霧化器的效果不如超聲霧化器或帶振動板的霧化器[3,29-31]。臨床上常用呼吸機自帶的加濕霧化器能否達到應有的效果需進一步研究。
VAP 患者的致病菌多為革蘭陰性菌，如銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌等[32]。這些菌屬耐藥率高，甚至可能發生全耐藥。抗生素全身性使用時在肺組織中的藥物濃度低，難以殺滅致病菌，相反低濃度的藥物篩選更容易產生耐藥。直接吸入的高濃度藥物可以殺滅體外試驗顯示的耐藥菌。
本研究顯示，抗生素吸入聯合靜脈注射治療對 VAP 患者的死亡率、機械通氣的治療時間、減少腎功能損害的發生方面沒有影響。我們認為，這類患者病情危重，身體內環境受到的影響因素較多；另一方面，納入的研究隨訪時間均不夠長，遠期的影響尚未觀察到。
本系統評價主要存在以下局限：（1）納入研究在方法學上存在異質性，有兩篇文獻為非 RCT，可能會影響評價結果。（2）納入研究的 RCT 文獻 B 級文獻占多數，研究的可信度受到一定的影響。建議臨床研究者注重盲法的實施和分配隱藏，避免產生測量偏倚和選擇偏倚。（3）納入研究各干預措施使用的抗生素種類及干預的劑量、間隔時間、療程等都是臨床醫生根據自己經驗決定，各研究間并不一致，對合并結果有一定的影響。建議臨床工作者制定統一的指南或方案。（4）對本系統評價的主要結局指標——臨床治愈率，每項研究的定義不同，結局評價方法也不盡相同，因此可能有結果偏倚現象。建議臨床研究者使用統一的能夠具體量化的測量標準，如進行 CPIS 評分等。（5）納入的研究只檢索了公開發表的中、英文文獻，可能存在文獻收錄不全。
綜上，抗生素吸入作為一項輔助治療方法聯合抗生素靜脈注射在治療 VAP 中能夠提高治愈率，有效地清除致病菌，但受到吸入技術及設備等方面因素的影響。建議在臨床推廣過程中，應成立由臨床醫療、護理、藥學及醫療設備等方面的專業人員組成的多學科團隊，制定標準化的治療方案，保障其安全性和有效性；并通過開展高質量、多中心、大樣本的更加嚴格的 RCT，為其應用提供進一步的循證依據。
呼吸機相關性肺炎（VAP）是指患者接受機械通氣治療 48 h 后至停用機械通氣、拔除人工氣道后 48 h 內發生的肺實質的感染性炎癥[1]，是院內感染的主要形式之一。VAP 的主要癥狀和體征為出現全身感染癥狀如發熱、白細胞計數的改變、肺內滲出增加及痰液性質改變等[1-4]。在重癥監護病房，VAP 的發生率高達 10%～28%，死亡率 24%～76%[5-6]。預防VAP的發生措施包括：嚴格執行手衛生制度，盡可能減少侵入性操作，減少反復插管的次數，半臥位床頭抬高 30°～45°，縮短氣管插管時間等。VAP 的治療則根據不同的細菌種類選用廣譜抗生素靜脈注射，并要求盡可能縮短抗生素應用療程，避免不良反應的發生[1-4,7]。抗生素吸入做為一項能夠提高局部的藥物濃度而減少全身不良反應的給藥途徑與靜脈注射聯合應用在 1970 年已開始有所研究[8]。2005 年美國發布的 VAP 治療指南沒有明確抗生素吸入在預防和治療 VAP 中的有效性，認為“確定抗生素吸入治療的價值還需要更多的數據支持”。指南公布后，國內外許多專業人員對吸入抗生素預防或治療 VAP 進行了大量的原始研究[1]。動物模型已證實，吸入抗生素相對于靜脈注射，在治療銅綠假單胞菌感染方面能減少細菌繁殖，增加肺組織的藥物濃度[8-9]。2016 年 7 月 14 日，美國感染性疾病協會和胸科協會聯合發布了院內獲得性肺炎和 VAP 的臨床實踐指南，僅對由革蘭陰性菌引起 VAP，輔助吸入氨基糖甙類和多黏菌素類抗生素做了弱推薦[10]。吸入抗生素對人類 VAP 治療的應用效果仍不明確，本研究對抗生素吸入和靜脈注射聯合應用治療 VAP 的有效性和安全性進行了評價，以探討其臨床應用效果。
1 資料與方法
1.1 檢索策略
以英文關鍵詞“inhaled antibiotics/antibiotics inhalation/aerosolized antibiotics/nebulizer/nebulized antibiotics/mechanical ventilation/VAP/ventilator-associated pneumonia”計算機檢索 Cochrane library、Joanna Briggs Institute Library、PubMed、MEDLINE、CINAHL；以“吸入抗生素/霧化吸入抗生素/霧化吸入療法/VAP”為中文關鍵詞計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國知網（CNKI）、萬方醫學網。文獻檢索包括 4 個步驟：（1）檢索 Cochrane library 和 Joanna Briggs Institute Library 相關的系統評價/Meta 分析；（2）在 PubMed、MEDLINE、CINAHL、CBM、CNKI、萬方醫學網等中、英文數據庫中檢索相關的原始論文，并對所獲文獻文題、摘要、所用的關鍵詞及主題詞進行分析，以進一步確定文獻檢索的關鍵詞；（3）運用所有相關的主題詞和關鍵詞進行數據庫檢索，如果摘要初步符合納入標準，則進一步查找并閱讀全文。檢索時限為建庫至 2016 年 3 月。
1.2 文獻納入和排除標準
1.2.1 研究類型 所有抗生素吸入和靜脈注射聯合應用治療 VAP 的隨機對照臨床試驗（RCT）以及大樣本的病例對照研究和隊列研究。
1.2.2 研究對象 研究對象為年滿 18 歲及以上、使用有創呼吸機并診斷為 VAP 的患者。診斷標準：機械通氣時間≥48 h 或拔管 48 h 內，肺部影像學檢查提示新的或有進展的肺部浸潤性陰影，同時至少滿足以下條件中的兩項：（1）體溫大于 38 ℃；（2）白細胞計數大于 12×109/L；（3）氣道內有膿性分泌物。
1.2.3 干預措施 抗生素吸入和靜脈注射聯合應用。
1.2.4 對照措施 單獨靜脈注射抗生素或吸入生理鹽水聯合靜脈注射抗生素。
1.2.5 排除標準 （1）非中英文文獻；（2）使用無創呼吸機、未行氣管插管者；（3）重復發表的文獻。
1.3 結局指標
臨床治愈率（癥狀體征明顯改善，體溫和白細胞計數恢復正常，肺部影像學檢查炎性病灶吸收 60% 以上）、分泌物培養致病菌清除率（氣道分泌物或肺泡灌洗液培養）、死亡率（隨訪 28 天呼吸機相關肺炎死亡率）、腎功能損害發生率、機械通氣時間及慢性肺部感染（CPIS）評分等。
1.4 文獻質量評價
由 3 名有過循證醫學培訓的人員對每篇文獻質量進行獨立評價。RCT 文獻按照 Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention 質量評價標準[11]進行：（1）隨機序列的產生；（2）是否分配隱藏；（3）是否采用盲法；（4）對退出或失訪的報道，包括失訪人數和原因；（5）選擇性報告數據；（6）基線可比性；（7）其他偏倚來源。完全滿足上述標準，發生各種偏倚的可能最小，為 A 級；部分滿足上述質量標準，發生偏倚的可能性為中度，為 B 級；完全不滿足上述質量標準，發生偏倚的可能性為高度，為 C 級。病例對照研究和隊列研究采用 NOS 量表評分。獨立評價文獻質量后，3 人根據上述評價標準對每篇文獻的質量進行討論，達成共識后形成最終納入意見。
1.5 資料提取
閱讀全文后進行資料提取，內容包括：（1）文獻作者、發表年限、研究對象；（2）抽樣和分組的方法和過程；（3）研究對象的基線情況及樣本量；（4）干預及對照措施；（5）研究時間及隨訪的期限；（6）結局指標中二分類變量（臨床治愈率、分泌物培養細菌清除率、死亡率、不良反應率）的百分率，連續型變量資料（機械通氣時間、CPIS 評分）中的均數和標準差。
1.6 統計學方法
采用 RevMan 5.3 軟件對資料進行 Meta 分析。二分類變量指標采用相對危險度（RR）及其 95% 的可信區間（CI）表示。依據I2 值確定研究間是否存在異質性，若P≥0.1，I2≤50% 時，可認為多個同類研究具有同質性，可選用固定效應模型進行 Meta 分析；方法學不同采用亞組分析，亞組間同質性好采用固定效應模型；如果P<0.1，I2>50%，各研究間存在異質性時，進行亞組分析其異質性的來源，需對數據合并時，采用隨機效應模型；如P<0.1 且無法判斷異質性的來源，則不進行 Meta 分析，采用描述性分析。當納入研究數量大于 10 項時，采用倒漏斗圖形法，識別納入文獻是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 納入研究的一般情況
經閱讀文題和摘要，再排除描述性研究后，納入 32 篇文獻，通過查找全文、閱讀、質量評價后，最終納入 13 篇文獻，其中 RCT 文獻 11 篇[12-22]，病例對照研究 1 篇[23]，隊列研究 1 篇[24]；中文 4 篇，英文 9 篇。文獻篩選流程圖見圖 1。納入研究的一般情況詳見表 1。
圖1
文獻篩選流程圖
表1
納入研究的一般情況
2.2 方法學質量評價
根據 Cochrane 協作網風險評估標準[11]對納入的 11 篇 RCT 文獻進行質量評價并分級。7 項研究的文獻質量為“A”級，其余文獻質量均為“B”級。8 項研究采用隨機數字法進行分組，其余 3 項未提及具體的隨機方法；5 項研究采用雙盲。具體評價指標和結果見表 2。1 篇病例對照研究文獻和 1 篇隊列研究文獻通過 NOS 量表評分分別為 7 分和 8 分（表 3）。屬于質量較高的非 RCT 文獻，考慮到樣本量較大，一并納入分析。
表2
納入研究的 RCT 文獻方法學質量特征
表3
病例對照研究和隊列研究的 NOS 評分
2.3 主要指標的 Meta 分析
2.3.1 治愈率 11 篇文獻[12-17,19,21-24]報告了抗生素吸入和靜脈注射聯合應用治療 VAP 的治愈率。研究對象共 928 例，納入的研究有 2 項為非 RCT 研究，進行亞組分析，亞組間具有同質性（P=0.27，I2=16.3%），采用固定效應模型。結果顯示試驗組 VAP 患者治療的治愈率高于對照組，差異有統計學意義（RR=1.16，95%CI 1.07～1.56，P=0.000 5），見圖 2。
圖2
抗生素吸入和靜脈注射聯合應用治療 VAP 對患者治愈率影響的森林圖
2.3.2 死亡率 10 篇文獻[12,15-21,23-24]報告了患者的死亡率，研究對象共 893 例。按方法學不同進行亞組分析，亞組間同質性好（P=0.50，I2=0%），采用固定效應模型。結果顯示抗生素吸入和靜脈注射聯合應用并不能降低 VAP 患者的死亡率，差異無統計學意義（RR=1.04，95%CI 0.82～1.32，P=0.74），見圖 3。
圖3
抗生素吸入和靜脈注射聯合應用治療 VAP 對患者死亡率影響的森林圖
2.3.3 呼吸道分泌物致病菌培養轉陰率或致病菌清除率 9 篇文獻[12-13,15,17-23]報告了 VAP 患者呼吸道分泌物培養結果，研究對象共 664 例。合并結果顯示，研究間存在異質性（P=0.01，I2=59%）。進一步分析發現納入研究的方法學有差異，其中 1 項[23]為病例對照研究，8 項 RCT 研究[12-13,15,17-21]的質量評價等級有差異，5 篇[12-13,15,17-18]A 級，3 篇[19-21]B 級。為處理異質性，進行亞組分析，亞組間存在異質性（P=0.06，I2=60.1%），采用隨機效應模型，合并檢驗結果顯示試驗組與對照組差異有統計學意義（RR=1.38，95%CI 1.09～1.74，P=0.007）。研究方法、研究質量及結局指標的定義不同是異質性的主要來源。結果見圖 4。
圖4
抗生素吸入和靜脈注射聯合應用對清除 VAP 患者呼吸道致病菌效果影響的森林圖
2.3.4 腎功能損害 4 篇文獻[16-17,20,23]報告了腎功能損害的發生率，研究對象共 455 例。按研究方法不同進行亞組分析，亞組間同質性良好（P=0.64，I2=0%），采用固定效應模型。結果顯示試驗組與對照組差異無統計學意義（RR=0.79，95%CI 0.51～1.22，P=0.29），見圖 5。Hallal 等[14]和 Palmer 等[18]的研究以平均每小時血清肌酐清除率評估腎功能，兩項研究均顯示試驗組和對照組差異有統計學意義。曹廣科等[21]報告了治療前后尿量變化，結果同樣顯示差異無統計學意義。
圖5
抗生素吸入和靜脈注射聯合應用對腎功能損害發生率影響的森林圖
2.3.5 機械通氣時間和 CPIS 6 篇文獻[12,14,16,18-19,22]報告了抗生素吸入聯合靜脈注射對 VAP 患者機械通氣時間的影響，由于結局指標的計量單位和測量的具體方法不一致，無法進行合并檢驗和分析。Hallal 等[14]和 Palmer 等[18]的研究對試驗組和對照組減少的機械通氣時間進行了比較，兩組間差異無統計學意義。Lu 等[12]和 Palmer 等[15]的研究比較了試驗組和對照組機械通氣治療的總時間，兩組間差異無統計學意義。劉建民等[22]和柳梅等[19]報告試驗組和對照組機械通氣治療的總時間差異有統計學意義。李虎等[20]報告的兩組間脫機率差異有統計學意義，Palmer 等[15]報告的兩組間脫機率差異無統計學意義。共有 4 項研究[15-16,18,21]報告了 CPIS 的評分結果，結局指標的表達方法不一致，無法進行合并分析。Palmer 等[15,18]和曹廣科等[21]的研究顯示試驗組的 CPIS 評分并未降低，兩組間差異無統計學意義。Abdellatif 等[16]研究顯示，對于治愈后的患者，試驗組 CPIS 評分優于對照組，兩組間差異有統計學意義。
2.4 發表偏倚評價
當納入研究數量大于 10 項時，對納入研究的有效率和死亡率（均為二分類變量資料）進行了漏斗圖分析。結果顯示，有效率的漏斗圖（圖 6）不對稱，可能存在發表偏倚，陰性結果的試驗可能未發表，也可能與吸入抗生素的種類和療程不同以及部分試驗樣本量偏小有關。死亡率的漏斗圖（圖 7）則基本對稱，表明發表偏倚的可能性較小。
圖6
基于臨床療效的發表偏倚
圖7
基于死亡率的發表偏倚
2.5 敏感性試驗
將結局指標為有效率、死亡率、致病菌清除率及腎功能損害發生率的研究逐個剔除后行敏感性分析，結果顯示合并效應量結果未見明顯改變，因此 Meta 分析結果基本穩定。
3 討論
根據細菌培養結果選用敏感抗生素是 VAP 治療必不可少的手段。對 VAP 指南推薦的常規給藥途徑是靜脈注射。經由呼吸道使用抗生素早在上世紀 70 年代即開始相關研究[25]。近年來，臨床專業人員的相關研究及經驗性使用不斷增加，吸入抗生素的種類包括有妥布霉素、阿米卡星、頭孢他啶、多黏菌素及萬古霉素等。相關研究達成共識，認為吸入抗生素有以下優勢：一方面，藥物無需通過肺泡-毛細血管屏障而直接到達感染部位，能更好地發揮效應；另一方面，與靜脈注射途徑相比，藥物未經全身血液循環，局部的有效藥物濃度更高，同時能夠減少抗生素可能引起的全身不良反應[4,8,25-29]。相關研究也發現，治療效果會受到霧化技術的影響。因為要達到理想的治療效果，不但需要有效的藥物濃度到達肺部感染部位，還必須經充分霧化成為能夠被吸收的合適大小的顆粒。有研究證明，噴氣式霧化器的效果不如超聲霧化器或帶振動板的霧化器[3,29-31]。臨床上常用呼吸機自帶的加濕霧化器能否達到應有的效果需進一步研究。
VAP 患者的致病菌多為革蘭陰性菌，如銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌等[32]。這些菌屬耐藥率高，甚至可能發生全耐藥。抗生素全身性使用時在肺組織中的藥物濃度低，難以殺滅致病菌，相反低濃度的藥物篩選更容易產生耐藥。直接吸入的高濃度藥物可以殺滅體外試驗顯示的耐藥菌。
本研究顯示，抗生素吸入聯合靜脈注射治療對 VAP 患者的死亡率、機械通氣的治療時間、減少腎功能損害的發生方面沒有影響。我們認為，這類患者病情危重，身體內環境受到的影響因素較多；另一方面，納入的研究隨訪時間均不夠長，遠期的影響尚未觀察到。
本系統評價主要存在以下局限：（1）納入研究在方法學上存在異質性，有兩篇文獻為非 RCT，可能會影響評價結果。（2）納入研究的 RCT 文獻 B 級文獻占多數，研究的可信度受到一定的影響。建議臨床研究者注重盲法的實施和分配隱藏，避免產生測量偏倚和選擇偏倚。（3）納入研究各干預措施使用的抗生素種類及干預的劑量、間隔時間、療程等都是臨床醫生根據自己經驗決定，各研究間并不一致，對合并結果有一定的影響。建議臨床工作者制定統一的指南或方案。（4）對本系統評價的主要結局指標——臨床治愈率，每項研究的定義不同，結局評價方法也不盡相同，因此可能有結果偏倚現象。建議臨床研究者使用統一的能夠具體量化的測量標準，如進行 CPIS 評分等。（5）納入的研究只檢索了公開發表的中、英文文獻，可能存在文獻收錄不全。
綜上，抗生素吸入作為一項輔助治療方法聯合抗生素靜脈注射在治療 VAP 中能夠提高治愈率，有效地清除致病菌，但受到吸入技術及設備等方面因素的影響。建議在臨床推廣過程中，應成立由臨床醫療、護理、藥學及醫療設備等方面的專業人員組成的多學科團隊，制定標準化的治療方案，保障其安全性和有效性；并通過開展高質量、多中心、大樣本的更加嚴格的 RCT，為其應用提供進一步的循證依據。
