引用本文： 曾雙, 汪小亞, 崔芬芬, 余勤. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與胰島素抵抗相關性的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(2): 210-212. doi: 10.7507/1671-6205.2016050 復制
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種累及多器官并造成神經內分泌、心腦血管及精神異常等多系統損害的臨床常見病，表現為睡眠中上氣道反復發生的完全或不完全阻塞，引起間歇性低氧血癥、睡眠片段化及自主神經功能紊亂等改變[1]。近年越來越多的證據表明OSAHS與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)獨立相關[2-3]。本文就OSAHS與IR的相關性及機制的研究進展進行總結。
一 OSAHS的流行病學
隨著社會進步，現代生活方式極大地影響了人們的飲食、睡眠習慣，肥胖、糖尿病、睡眠呼吸障礙性疾病的發病率也逐年增高。早年國外流行病學資料表明成人中OSAHS的發生率為2%~4%[4]，近年研究則顯示OSAHS患病率升至6.2%[5]，而我國成年人OSAHS的發病率可達4.78%左右[6]。Bozkurt等[7]研究發現，OSAHS患者中IR的發病率為48%，最新的一項橫斷面研究則指出，OSAHS患者中IR的發生率可高達64.3%，且穩態模型胰島素抵抗指 數(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)與OSAHS嚴重程度評估指標正相關[8]。
二 OSAHS與IR的關系
目前認為，IR作為代謝綜合征的重要病理生理基礎之一，不僅影響著2型糖尿病的發生、發展，也增加了心腦血管疾病的發病風險，其與OSAHS的關系逐漸受到廣大學者重視。Ip等[2]開展的一項納入270例非糖尿病患者的試驗報道在校正肥胖和其他混雜因素后，OSAHS患者的呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)和/或最低血氧飽和度與空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)水平及HOMA-IR獨立相關，且隨著AHI每增加一個單位，FBG水平和HOMA-IR可提高0.5%，這種獨立相關性不僅存在于非肥胖者，肥胖合并OSAHS也有。Araújo等[3]的橫斷面研究也表明，與肥胖等因素相匹配的非OSAHS患者相比，OSAHS患者的最低血氧飽和度與HOMA-IR顯著負相關。上述研究均提示OSAHS可獨立于肥胖等混雜因素引起IR，OSAHS是IR發生的獨立危險因素。而IR是糖尿病前期進展至糖尿病的重要的獨立危險因素，Xu等[9]調查的中國成人糖尿病前期發病率高至50.1%(男性52.1%，女性48.1%)。因此，OSAHS也是影響糖尿病發病率的重要因素。
三 OSAHS引起IR的機制
1. 間歇性低氧(intermittent hypoxia，IH)：IH是OSAHS主要的病理生理性改變，其是否可通過影響胰島素合成、信號轉導、胰島素生理效應實現過程中的某一環節而導致IR，從而引起胰島素的靶組織對外源性或者內源性胰島素的敏感性降低是值得探究的。因此，以下將從IH對胰島素作用靶器官的影響來闡述其引起IR的可能機制。
(1) IH對胰腺的影響：胰腺內β細胞是迄今為止所知的唯一能分泌胰島素的細胞，了解IH如何影響β細胞的功能，對我們探討IH引起IR的機制至關重要。研究發現，IH可以在RNA及蛋白水平下調小鼠激素原轉化酶1(該酶可將胰島素原轉化為有活性的胰島素)的生成以減少胰島素分泌，同時在IH暴露組的胰腺組織中檢測到活性氧產生增加，提示氧化應激也參與了IH誘導的胰腺損傷[10]。Polak等[11]實驗結果表明，IH可導致IR及β細胞功能受損，且在停止低氧暴露1周后C57BL6/J小鼠的HOMA-IR未能恢復至正常。國內Fang等[12]的研究提出IH介導的氧化應激可導致凋亡相關蛋白Bcl-2表達的上調及Bax表達的下調，這種不平衡導致β細胞凋亡，抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸對于IH誘導的胰腺β細胞凋亡具有一定的保護作用。在體外細胞實驗中也已經證明IH可通過下調參與Ca2+動員的CD38基因的轉錄而減少胰島素的分泌[13]。
(2) IH對肝臟的影響：研究顯示IH可增強糖異生過程的關鍵酶磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的表達，14 d的IH暴露最終導致小鼠肝臟糖原儲備較前升高約50倍，從而增加肝細胞的葡萄糖輸出，導致血糖升高[11]。Da Rosa等[14]發現暴露在IH中5周的小鼠肝臟中可觀察到多種轉錄因子的上調，包括缺氧誘導因子1α、核因子κB、腫瘤壞死因子α等，表明IH可以引起肝臟氧化應激及炎癥反應增加。近來有研究表明，OSAHS患者夜間血氧飽和度＜90%的累計時間是肝臟脂肪變性的獨立危險因素，最終可能導致非酒精性脂肪性肝病[15]，提示IH可能在OSAHS相關肝損傷中起到重要作用。
(3) IH對骨骼肌的影響：作為主要的胰島素敏感器官，骨骼肌負責80%~90%胰島素誘導的葡萄糖攝取。Iiyori等[16]早期將非肥胖C57B1/6J小鼠暴露在IH環境中發現，IH可造成全身胰島素敏感性(insulin sensitivity，SI)下降，同時觀察到了比目魚肌特異性的葡萄糖清除及利用能力下降，可能是因為IH主要影響有氧氧化肌纖維，對糖酵解肌纖維相對影響小。Wang等[17]的實驗也證實了IH可引起IR，且IH暴露組的SD大鼠骨骼肌細胞中葡萄糖轉運體4(GLUT4)在RNA及蛋白水平表達均降低，同時GLUT4在骨骼肌細胞膜表面也呈現低表達，這或許可以為IH大鼠發生IR做出一部分解釋。
(4) IH對脂肪組織的影響：研究表明，脂肪組織可通過分泌多種脂肪因子(瘦素、絲氨酸蛋白酶抑制劑(vaspin，內臟脂肪來源的新型脂肪因子)、白細胞介素6、腫瘤壞死因子α等)從而影響IR的發生發展[18-19]。Zhuang等[18]通過建立Wistar大鼠IH模型證實，相比于常氧組，IH暴露組大鼠血清中FBG、空腹胰島素、總膽固醇、甘油三酯、瘦素、vaspin水平顯著升高，且血清vaspin水平與HOMA-IR相關。逆轉錄聚合酶鏈反應、蛋白質印跡法檢測內臟脂肪組織中vaspin、磷酸化Akt蛋白的表達情況，結果顯示IH組vaspin表達明顯升高，磷酸化Akt蛋白減少，表明IH可引起脂代謝紊亂，脂肪因子vaspin可能通過影響Akt信號途徑參與了IR形成過程。研究還發現IH可以通過增加游離脂肪酸(FFA)的生成引起血脂異常，伴有脂肪組織形態和功能的重塑，其中巨噬細胞浸潤、白細胞介素6、腫瘤壞死因子α分泌也增加，從而加速IR的發生[19]。
2. 睡眠片段化：睡眠結構紊亂是OSAHS的另一重要損害，呼吸暫停的發生引起大腦活動增加，從而導致反復的部分或全部覺醒，形成了睡眠片段化[20]。睡眠片段化引起IR的機制可能與以下因素有關：(1)神經內分泌異常。Stamatakis等[21]通過對11名正常志愿者連續兩晚以30次/h的頻率施加人為聽覺或機械刺模擬導致睡眠片段化，采用多次取樣的靜脈葡萄糖耐量試驗檢測SI，結果表明睡眠片段化可導致SI明顯下降，并伴有晨起血清皮質醇水平升高及交感神經系統(sympathetic nervous system，SNS)興奮性增加，這表明下丘腦-垂體-腎上腺軸、SNS可能是睡眠片段化引起IR的相關潛在機制。(2)炎癥反應及氧化應激。Zhang等[22]通過刺激模擬形成睡眠片段化動物模型，在其脂肪組織中檢測到升高的炎癥及氧化應激指標，但在NADPH氧化酶2(NOX2)基因敲除的大鼠中無上述改變。同年，Khalyfa等[23]也在睡眠片段化模型小鼠的內臟脂肪細胞中觀察到巨噬細胞的過度浸潤及NOX2活性增強，并指出睡眠片段化可能通過上述改變引起SI下降，從而導致IR。以上研究表明，睡眠片段化是OSAHS患者發生IR的重要因素之一，但其中的具體機制有待進一步研究。
3. 自主神經功能紊亂：正常成年人在睡覺時SNS興奮性較清醒時偏低，但是在OSAHS患者中，可以觀察到不管是睡眠時還是清醒狀態，SNS活性都是增加的，并伴有血清兒茶酚胺水平增高[24-25]。最新研究顯示，相比起口服安慰劑，連續2周每晚8 h的持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療可降低合并糖尿病前期病變的OSAHS患者血清中腎上腺素水平，間接支持OSAHS可能通過直接引起自主神經功能紊亂導致IR[26]。
四 持續氣道正壓通氣(CPAP)治療對IR的影響
CPAP是OSAHS最常用的治療方法，可迅速改善OSAHS的臨床癥狀。最新的一項薈萃分析結果顯示，在OSAHS合并2型糖尿病患者，CPAP治療對糖化血紅蛋白(HbA1C)水平和體質指數沒有顯著影響，但SI(P=0.049)有明顯改善，表明CPAP治療可提高OSAHS合并2型糖尿病患者的SI[27]。而Gallegos等[28]進行的關于OSAHS合并2型糖尿病或糖尿病前期患者的薈萃分析，其中4項研究顯示，超過3個月的CPAP治療可明顯改善HbA1C，提高SI。近期一項隨機對照試驗也顯示，每晚超過8 h的CPAP治療OSAHS合并糖尿病前期患者2周，與安慰劑對照組相比，CPAP治療組SI明顯改善(P=0.04)[26]。由此可見，CPAP治療可明顯改善OSAHS合并2型糖尿病或糖尿病前期患者的SI，或可降低OSAHS合并糖尿病前期患者的糖尿病發病風險，但對于OSAHS合并2型糖尿病患者的血糖控制是否有利尚存在爭議，可能與CPAP治療時間長短有關，有待于開展更多大樣本的系統研究來加以論證。
五 結語
OSAHS是IR發生的獨立危險因素，間歇性低氧作為OSAHS的特征性病理生理表現，可能通過多種機制影響胰島素作用靶器官，如胰腺、肝臟、骨骼肌、脂肪組織等，從而引起IR。睡眠片段化則可能通過引起神經內分泌異常、炎癥反應及氧化應激等改變降低SI，同時OSAHS或可直接引起自主神經功能紊亂導致IR。有效的CPAP治療可在一定程度上改善OSAHS患者的SI，延緩病情進展。由于OSAHS發病機制復雜，需要多學科工作者進一步探討OSAHS患者發生IR的具體機制，提高OSAHS長期嚴重并發癥(如2型糖尿病、心腦血管疾病)的防治水平。
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種累及多器官并造成神經內分泌、心腦血管及精神異常等多系統損害的臨床常見病，表現為睡眠中上氣道反復發生的完全或不完全阻塞，引起間歇性低氧血癥、睡眠片段化及自主神經功能紊亂等改變[1]。近年越來越多的證據表明OSAHS與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)獨立相關[2-3]。本文就OSAHS與IR的相關性及機制的研究進展進行總結。
一 OSAHS的流行病學
隨著社會進步，現代生活方式極大地影響了人們的飲食、睡眠習慣，肥胖、糖尿病、睡眠呼吸障礙性疾病的發病率也逐年增高。早年國外流行病學資料表明成人中OSAHS的發生率為2%~4%[4]，近年研究則顯示OSAHS患病率升至6.2%[5]，而我國成年人OSAHS的發病率可達4.78%左右[6]。Bozkurt等[7]研究發現，OSAHS患者中IR的發病率為48%，最新的一項橫斷面研究則指出，OSAHS患者中IR的發生率可高達64.3%，且穩態模型胰島素抵抗指 數(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)與OSAHS嚴重程度評估指標正相關[8]。
二 OSAHS與IR的關系
目前認為，IR作為代謝綜合征的重要病理生理基礎之一，不僅影響著2型糖尿病的發生、發展，也增加了心腦血管疾病的發病風險，其與OSAHS的關系逐漸受到廣大學者重視。Ip等[2]開展的一項納入270例非糖尿病患者的試驗報道在校正肥胖和其他混雜因素后，OSAHS患者的呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)和/或最低血氧飽和度與空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)水平及HOMA-IR獨立相關，且隨著AHI每增加一個單位，FBG水平和HOMA-IR可提高0.5%，這種獨立相關性不僅存在于非肥胖者，肥胖合并OSAHS也有。Araújo等[3]的橫斷面研究也表明，與肥胖等因素相匹配的非OSAHS患者相比，OSAHS患者的最低血氧飽和度與HOMA-IR顯著負相關。上述研究均提示OSAHS可獨立于肥胖等混雜因素引起IR，OSAHS是IR發生的獨立危險因素。而IR是糖尿病前期進展至糖尿病的重要的獨立危險因素，Xu等[9]調查的中國成人糖尿病前期發病率高至50.1%(男性52.1%，女性48.1%)。因此，OSAHS也是影響糖尿病發病率的重要因素。
三 OSAHS引起IR的機制
1. 間歇性低氧(intermittent hypoxia，IH)：IH是OSAHS主要的病理生理性改變，其是否可通過影響胰島素合成、信號轉導、胰島素生理效應實現過程中的某一環節而導致IR，從而引起胰島素的靶組織對外源性或者內源性胰島素的敏感性降低是值得探究的。因此，以下將從IH對胰島素作用靶器官的影響來闡述其引起IR的可能機制。
(1) IH對胰腺的影響：胰腺內β細胞是迄今為止所知的唯一能分泌胰島素的細胞，了解IH如何影響β細胞的功能，對我們探討IH引起IR的機制至關重要。研究發現，IH可以在RNA及蛋白水平下調小鼠激素原轉化酶1(該酶可將胰島素原轉化為有活性的胰島素)的生成以減少胰島素分泌，同時在IH暴露組的胰腺組織中檢測到活性氧產生增加，提示氧化應激也參與了IH誘導的胰腺損傷[10]。Polak等[11]實驗結果表明，IH可導致IR及β細胞功能受損，且在停止低氧暴露1周后C57BL6/J小鼠的HOMA-IR未能恢復至正常。國內Fang等[12]的研究提出IH介導的氧化應激可導致凋亡相關蛋白Bcl-2表達的上調及Bax表達的下調，這種不平衡導致β細胞凋亡，抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸對于IH誘導的胰腺β細胞凋亡具有一定的保護作用。在體外細胞實驗中也已經證明IH可通過下調參與Ca2+動員的CD38基因的轉錄而減少胰島素的分泌[13]。
(2) IH對肝臟的影響：研究顯示IH可增強糖異生過程的關鍵酶磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的表達，14 d的IH暴露最終導致小鼠肝臟糖原儲備較前升高約50倍，從而增加肝細胞的葡萄糖輸出，導致血糖升高[11]。Da Rosa等[14]發現暴露在IH中5周的小鼠肝臟中可觀察到多種轉錄因子的上調，包括缺氧誘導因子1α、核因子κB、腫瘤壞死因子α等，表明IH可以引起肝臟氧化應激及炎癥反應增加。近來有研究表明，OSAHS患者夜間血氧飽和度＜90%的累計時間是肝臟脂肪變性的獨立危險因素，最終可能導致非酒精性脂肪性肝病[15]，提示IH可能在OSAHS相關肝損傷中起到重要作用。
(3) IH對骨骼肌的影響：作為主要的胰島素敏感器官，骨骼肌負責80%~90%胰島素誘導的葡萄糖攝取。Iiyori等[16]早期將非肥胖C57B1/6J小鼠暴露在IH環境中發現，IH可造成全身胰島素敏感性(insulin sensitivity，SI)下降，同時觀察到了比目魚肌特異性的葡萄糖清除及利用能力下降，可能是因為IH主要影響有氧氧化肌纖維，對糖酵解肌纖維相對影響小。Wang等[17]的實驗也證實了IH可引起IR，且IH暴露組的SD大鼠骨骼肌細胞中葡萄糖轉運體4(GLUT4)在RNA及蛋白水平表達均降低，同時GLUT4在骨骼肌細胞膜表面也呈現低表達，這或許可以為IH大鼠發生IR做出一部分解釋。
(4) IH對脂肪組織的影響：研究表明，脂肪組織可通過分泌多種脂肪因子(瘦素、絲氨酸蛋白酶抑制劑(vaspin，內臟脂肪來源的新型脂肪因子)、白細胞介素6、腫瘤壞死因子α等)從而影響IR的發生發展[18-19]。Zhuang等[18]通過建立Wistar大鼠IH模型證實，相比于常氧組，IH暴露組大鼠血清中FBG、空腹胰島素、總膽固醇、甘油三酯、瘦素、vaspin水平顯著升高，且血清vaspin水平與HOMA-IR相關。逆轉錄聚合酶鏈反應、蛋白質印跡法檢測內臟脂肪組織中vaspin、磷酸化Akt蛋白的表達情況，結果顯示IH組vaspin表達明顯升高，磷酸化Akt蛋白減少，表明IH可引起脂代謝紊亂，脂肪因子vaspin可能通過影響Akt信號途徑參與了IR形成過程。研究還發現IH可以通過增加游離脂肪酸(FFA)的生成引起血脂異常，伴有脂肪組織形態和功能的重塑，其中巨噬細胞浸潤、白細胞介素6、腫瘤壞死因子α分泌也增加，從而加速IR的發生[19]。
2. 睡眠片段化：睡眠結構紊亂是OSAHS的另一重要損害，呼吸暫停的發生引起大腦活動增加，從而導致反復的部分或全部覺醒，形成了睡眠片段化[20]。睡眠片段化引起IR的機制可能與以下因素有關：(1)神經內分泌異常。Stamatakis等[21]通過對11名正常志愿者連續兩晚以30次/h的頻率施加人為聽覺或機械刺模擬導致睡眠片段化，采用多次取樣的靜脈葡萄糖耐量試驗檢測SI，結果表明睡眠片段化可導致SI明顯下降，并伴有晨起血清皮質醇水平升高及交感神經系統(sympathetic nervous system，SNS)興奮性增加，這表明下丘腦-垂體-腎上腺軸、SNS可能是睡眠片段化引起IR的相關潛在機制。(2)炎癥反應及氧化應激。Zhang等[22]通過刺激模擬形成睡眠片段化動物模型，在其脂肪組織中檢測到升高的炎癥及氧化應激指標，但在NADPH氧化酶2(NOX2)基因敲除的大鼠中無上述改變。同年，Khalyfa等[23]也在睡眠片段化模型小鼠的內臟脂肪細胞中觀察到巨噬細胞的過度浸潤及NOX2活性增強，并指出睡眠片段化可能通過上述改變引起SI下降，從而導致IR。以上研究表明，睡眠片段化是OSAHS患者發生IR的重要因素之一，但其中的具體機制有待進一步研究。
3. 自主神經功能紊亂：正常成年人在睡覺時SNS興奮性較清醒時偏低，但是在OSAHS患者中，可以觀察到不管是睡眠時還是清醒狀態，SNS活性都是增加的，并伴有血清兒茶酚胺水平增高[24-25]。最新研究顯示，相比起口服安慰劑，連續2周每晚8 h的持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療可降低合并糖尿病前期病變的OSAHS患者血清中腎上腺素水平，間接支持OSAHS可能通過直接引起自主神經功能紊亂導致IR[26]。
四 持續氣道正壓通氣(CPAP)治療對IR的影響
CPAP是OSAHS最常用的治療方法，可迅速改善OSAHS的臨床癥狀。最新的一項薈萃分析結果顯示，在OSAHS合并2型糖尿病患者，CPAP治療對糖化血紅蛋白(HbA1C)水平和體質指數沒有顯著影響，但SI(P=0.049)有明顯改善，表明CPAP治療可提高OSAHS合并2型糖尿病患者的SI[27]。而Gallegos等[28]進行的關于OSAHS合并2型糖尿病或糖尿病前期患者的薈萃分析，其中4項研究顯示，超過3個月的CPAP治療可明顯改善HbA1C，提高SI。近期一項隨機對照試驗也顯示，每晚超過8 h的CPAP治療OSAHS合并糖尿病前期患者2周，與安慰劑對照組相比，CPAP治療組SI明顯改善(P=0.04)[26]。由此可見，CPAP治療可明顯改善OSAHS合并2型糖尿病或糖尿病前期患者的SI，或可降低OSAHS合并糖尿病前期患者的糖尿病發病風險，但對于OSAHS合并2型糖尿病患者的血糖控制是否有利尚存在爭議，可能與CPAP治療時間長短有關，有待于開展更多大樣本的系統研究來加以論證。
五 結語
OSAHS是IR發生的獨立危險因素，間歇性低氧作為OSAHS的特征性病理生理表現，可能通過多種機制影響胰島素作用靶器官，如胰腺、肝臟、骨骼肌、脂肪組織等，從而引起IR。睡眠片段化則可能通過引起神經內分泌異常、炎癥反應及氧化應激等改變降低SI，同時OSAHS或可直接引起自主神經功能紊亂導致IR。有效的CPAP治療可在一定程度上改善OSAHS患者的SI，延緩病情進展。由于OSAHS發病機制復雜，需要多學科工作者進一步探討OSAHS患者發生IR的具體機制，提高OSAHS長期嚴重并發癥(如2型糖尿病、心腦血管疾病)的防治水平。