引用本文： 鄭宇, 瞿介明. 孤立性肺結節的臨床評價與管理. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(6): 617-621. doi: 10.7507/1671-6205.2015149 復制
肺癌是世界范圍內重大的公共衛生問題之一。目前，肺癌已經是全球導致死亡最主要的腫瘤類型[1]。2012年，我國肺癌的發病率占全部腫瘤的53.57%，死亡率為45.57%[2]。超過60%的患者在初次診斷時即為晚期[3]，盡管接受手術、放療和化療等方式的治療，但5年生存率仍然不到10%，而Ⅰ期的患者5年生存率卻>70%[4]。肺癌篩查項目是在美國、日本和其他一些國家地區通過低劑量螺旋CT展開調查[5]，研究表明，肺癌的早期發現能更及時地對其進行干預治療，從而給患者更佳的預后[6]。隨著CT技術的發展以及普及，越來越多的孤立性肺結節(SPNs)被早期發現。因此，SPNs的早期發現以及與肺良性疾病的準確鑒別是一項非常重要的任務。
一 SPNs的定義
SPNs是指肺實質內直徑≤3 cm的類圓形病灶[7]，周圍完全由含氣肺組織包繞，不伴有肺不張、肺門和縱隔淋巴結增大以及胸腔積液。長期以來普遍認為，接近40%的SPNs為惡性病變[8]。
二 SPNs的鑒別診斷
形成SPNs的病因眾多(表 1)[9]，肺內惡性病變最常見的為轉移性或原發性支氣管肺癌，其中以腺癌最常見[10]。而良性結節80%為肉芽腫性或肺內淋巴結，10%為錯構瘤等少見的良性病變[11]。
表1
孤立性肺結節的病因
三 SPNs的評價
1.影像學
(1)形態學：通過CT影像用來評估SPNs的參數包括結節大小、邊緣特征、密度、周圍的征象和倍增時間。
①大小：一般來說，小結節是良性的，而結節越大則越有可能是惡性。2005年Fleischner學會指南指出，至少99%的4 mm或更小的結節是良性的[12]。<4 mm的結節惡性腫瘤的概率<1%；4~7 mm為0.9%，8~20 mm和20~30 mm分別為18%和50%[13]。因此，SPNs的大小可作為良惡性病變鑒別的一個獨立因素。
②邊緣特征：邊緣特征為良惡性結節的鑒別提供重要依據。惡性結節通常是不規則的輪廓，邊緣毛刺和分葉。Swensen等[14]通過Logistic回歸分析建立臨床預測模型發現分葉對于惡性結節的陽性預測值為88%~94%，可作為惡性結節的一個獨立危險因素。
③密度：鈣化是良惡性病變鑒別的重要影像學特征，尤其是一些特征性的鈣化表現(中央密集性，彌漫性，層壓或爆米花性等)。有研究報道，對504例鈣化結節進行回顧，其中良、惡性結節分別為97%和3%[15]。此外，爆米花狀鈣化是錯構瘤的特征性表現。含脂肪密度也提示錯構瘤，但也可以在小部分惡性腫瘤中存在[16]。
肺部結節CT影像可以是實質性(Solid GGN)、混合性(Part-solid GGN)或純磨玻璃(Pure GGN)結節。磨玻璃結節或混合性結節更可能是惡性的。據報道75%含磨玻璃成份的結節為細支氣管肺泡癌或腺癌，6%為不典型腺瘤樣增生，約19%為良性病變[17]。
實性結節密度不均勻則主要表現為空泡征、支氣管充氣征和空腔。與良性病變相比空泡征和支氣管充氣征在肺癌中明顯多見。據報道，空泡征在28.7%的直徑<3 cm的肺癌中有所表現，而在直徑≤2 cm的肺癌中占60.4%[18]。相比之下，其只在8.5%的良性病變發現。有研究對132例SPNs患者回顧，發現30%的肺癌患者存在支氣管充氣征，而良性病變僅5.9%[19]。空腔在小細胞肺癌中較為少見，表現為厚薄不一的偏心型空洞。
④周圍的征象：血管集束征在周圍型肺癌中非常常見[20]，而胸膜凹陷征也在49%的肺癌中可以見到，這些征象均提示周圍型肺癌，主要是腺癌和支氣管肺泡癌[21]。結節周圍可見衛星病灶則通常見于肉芽腫性病變。
⑤倍增時間：大多數惡性病變的生長倍增時間為20~300 d，因此，目前臨床傾向于病灶穩定>2年即認為良性病變[22]。而一些純磨玻璃結節、混合性結節和實質性結節的平均倍增時間分別為813、457和149 d[23]。因此，當遇到純磨玻璃結節和混合性結節時需要適當延長隨訪時間。
(2)CT增強：通常與注射造影劑前比較強化<15 HU時高度提示為良性病變，而當超過20 HU時，則反映存在腫瘤新生血管形成，是惡性腫瘤的提示。最近的一項Meta分析匯總了10項相關研究的結果，發現其敏感性為93%，特異性為76%，陽性預測值(PPV)為80%，陰性預測值(NPV)為95%[24]。增強CT的局限性與它對炎性病灶的假陽性結果和因異質性而對小結節的測量誤差有關，因此在臨床實踐中增強CT僅適用于直徑在8 mm以上的均質性結節。
(3)PET-CT：研究表明，PET-CT對惡性病變診斷的敏感性和特異性可以分別達到87%和83%[25]。然而，PET-CT也有它的不足之處。首先，PET-CT對直徑為8~10 mm的結節不敏感[26]；其次，當患者為原位腺癌、類癌和黏液腺癌時，其可能會提供一個假陰性結果；另外，可能對炎癥反應的患者(如結節病、類風濕結節等)產生感染假陽性結果。
(4)磁共振(MRI)：目前MRI應用于SPNs的診斷尚非常有限。對于直徑>1 cm良、惡性結節的判斷，增強MRI已被證明是可與CT媲美的[27]。因此，MRI也可作為對于SPNs評價的一個補充手段。
2.危險因素：當一個孤立性肺結節被檢查發現后，需首先根據患者危險因素以及結節特征對其是否為惡性病變進行評估[28]。臨床評估包括病史、體格檢查。臨床危險因素包括結節大小、年齡、腫瘤史、慢性阻塞性肺疾病、吸煙史和石棉接觸史等(表 2)。
表2
SPNs各種因素與腫瘤風險
3.無創性檢測：對SPNs常用的無創性檢測包括痰細胞學技術和血液生物標志物檢測。
(1)痰液等氣道分泌物細胞生物學技術：痰細胞學檢查是一種簡便的非侵入性檢查，對肺癌的早期診斷的敏感性約66%，特異性約99%[29]。然而由于目前臨床應用的某些限制(如標本送檢不及時等原因)，在SPNs的診斷陽性率不高。近年來，液基薄層細胞學已經出臺，但仍不能滿足臨床需要。目前也有對痰脫落細胞DNA染色體數變化的檢測以及痰和呼出氣冷凝液進行分子檢測如癌胚抗原(CEA)、抑癌基因P53、內皮素1(ET-1)等來提高惡性肺結節的早期診斷率。
(2)生物標記物檢測：主要包括一些腫瘤標記物的檢測，如CEA、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、細胞角蛋白片段19(Cyfra21-1)、羧甲基抗原(CA125)、肺腫瘤相關抗原及血管內皮生長因子等。目前認為聯合檢測比單一檢測一項標記物更具有臨床價值。已有研究提示惡性SPNs較良性SPNs腫瘤標記物明顯升高[30]。
4.侵入性檢查：目前對SPNs的早期診斷多采用醫療微創技術，包括纖維支氣管鏡檢查，經皮肺活檢或針吸活檢，以及胸腔鏡。
(1)纖維支氣管鏡檢查
①常規纖維支氣管鏡檢查(FOB)：常規纖維支氣管鏡檢查目前在國內已較為普及，包括支氣管刷片細胞學檢查(BB)、支氣管肺泡灌洗(BAL)和經支氣管肺活檢(TBLB)等。然而，當SPN直徑≤2 cm，尤其是位于肺野外側1／3，其診斷準確率僅為14%[31]，對SPNs性質判斷價值有限。
②支氣管內超聲支氣管鏡(EBUS)：將超聲探頭置入氣管和支氣管管腔通過支氣管鏡，實現了圖像的實時超聲掃描了解支氣管壁各層及周圍器官和血管，可以被用來確定黏膜及支氣管壁的異常改變以及外周氣道病變的定位。Yamada等[32]研究指出，通過支氣管鏡超聲定位-鞘引導-活檢對周圍性肺結節的診斷率為67%，并指出為最大限度地提高診斷的準確率，應至少取5次組織活檢。可見，EBUS可明顯提高SPNs的診斷水平。
③電磁導航支氣管鏡(ENB)：ENB結合三維螺旋CT圖像進行重建和標記，并對得到的3D模擬圖像處理并與支氣管鏡相結合，通過對導管頂端的電磁定位傳感器定位并引導導管到達指定位置，進行活檢。ENB對周圍性肺病變的診斷率為67%[33]。
(2)細針穿刺活檢(FNAB)：細針穿刺細胞學檢查是臨床常見的肺組織活檢的方法，特別是對位于靠近胸壁的結節可以用來獲得細胞學和組織學標本。現臨床上多采用CT定位對于貼近胸壁的病灶部分也可采用超聲定位，一項Meta分析顯示，FNAB對惡性結節診斷的敏感性為86%，特異性為98.8%[34]。結合CT引導下進行穿刺其敏感性則為91%，特異性為94%[35]。因此，對于一些性質未名的周圍性SPNs，CT引導下FNAB是非常重要的診斷手段。
(3)電視胸腔鏡手術(VATS)：如在上述方法均無法確診或高度提示惡性SPNs可能時，可考慮胸腔鏡手術進行診斷定性和治療。胸腔鏡手術為微創手術，并發癥少，死亡率低，因此是一種理想的SPNs的診斷和治療方式。目前對于<1 cm的SPNs，胸腔鏡下對結節的定位是一個難點，目前解剖定位、影像定位、CT引導下導管鉤線定位、亞甲藍注射、術中超聲定位等方法在臨床上均有應用[36]。
四 SPNs的管理
SPNs患者的基本管理包括三個步驟：(1)連續CT掃描，密切隨訪觀察；(2)進一步診斷(增強CT，PET-CT，支氣管鏡，活檢)；(3)手術切除。當CT發現SPNs時，首先評估患者風險，如果惡性腫瘤的概率是0，仔細觀察是最佳選擇。反之，如果概率是接近1，分期后手術切除是最合適的選擇。對于那些在0和1之間的惡性概率，需進一步的檢查幫助判斷[37]。進一步檢查手段包括痰細胞學、生物標記物檢測、增強CT、PET-CT、支氣管鏡及經皮細針穿刺等。Fleischner學會對不同大小及密度的SPNs管理也已做了詳細推薦(表 3和表 4)[38]。
表3
2005年Fleischner學會對SPNs的管理推薦
表4
2013年Fleischner學會對SPNs的管理推薦
綜上所述，SPNs的臨床診治與管理仍然是一項極具挑戰性的任務，其對醫生的經驗和技術都提出很高要求。但隨著近年來影像技術、超聲支氣管鏡技術的不斷發展，診斷和治療率已經明顯提高。相信隨著這些技術在臨床的普及以及與分子生物技術和其他手段的結合，將進一步提高SPNs的正確診斷率，改善肺癌的預后。
肺癌是世界范圍內重大的公共衛生問題之一。目前，肺癌已經是全球導致死亡最主要的腫瘤類型[1]。2012年，我國肺癌的發病率占全部腫瘤的53.57%，死亡率為45.57%[2]。超過60%的患者在初次診斷時即為晚期[3]，盡管接受手術、放療和化療等方式的治療，但5年生存率仍然不到10%，而Ⅰ期的患者5年生存率卻>70%[4]。肺癌篩查項目是在美國、日本和其他一些國家地區通過低劑量螺旋CT展開調查[5]，研究表明，肺癌的早期發現能更及時地對其進行干預治療，從而給患者更佳的預后[6]。隨著CT技術的發展以及普及，越來越多的孤立性肺結節(SPNs)被早期發現。因此，SPNs的早期發現以及與肺良性疾病的準確鑒別是一項非常重要的任務。
一 SPNs的定義
SPNs是指肺實質內直徑≤3 cm的類圓形病灶[7]，周圍完全由含氣肺組織包繞，不伴有肺不張、肺門和縱隔淋巴結增大以及胸腔積液。長期以來普遍認為，接近40%的SPNs為惡性病變[8]。
二 SPNs的鑒別診斷
形成SPNs的病因眾多(表 1)[9]，肺內惡性病變最常見的為轉移性或原發性支氣管肺癌，其中以腺癌最常見[10]。而良性結節80%為肉芽腫性或肺內淋巴結，10%為錯構瘤等少見的良性病變[11]。
表1
孤立性肺結節的病因
三 SPNs的評價
1.影像學
(1)形態學：通過CT影像用來評估SPNs的參數包括結節大小、邊緣特征、密度、周圍的征象和倍增時間。
①大小：一般來說，小結節是良性的，而結節越大則越有可能是惡性。2005年Fleischner學會指南指出，至少99%的4 mm或更小的結節是良性的[12]。<4 mm的結節惡性腫瘤的概率<1%；4~7 mm為0.9%，8~20 mm和20~30 mm分別為18%和50%[13]。因此，SPNs的大小可作為良惡性病變鑒別的一個獨立因素。
②邊緣特征：邊緣特征為良惡性結節的鑒別提供重要依據。惡性結節通常是不規則的輪廓，邊緣毛刺和分葉。Swensen等[14]通過Logistic回歸分析建立臨床預測模型發現分葉對于惡性結節的陽性預測值為88%~94%，可作為惡性結節的一個獨立危險因素。
③密度：鈣化是良惡性病變鑒別的重要影像學特征，尤其是一些特征性的鈣化表現(中央密集性，彌漫性，層壓或爆米花性等)。有研究報道，對504例鈣化結節進行回顧，其中良、惡性結節分別為97%和3%[15]。此外，爆米花狀鈣化是錯構瘤的特征性表現。含脂肪密度也提示錯構瘤，但也可以在小部分惡性腫瘤中存在[16]。
肺部結節CT影像可以是實質性(Solid GGN)、混合性(Part-solid GGN)或純磨玻璃(Pure GGN)結節。磨玻璃結節或混合性結節更可能是惡性的。據報道75%含磨玻璃成份的結節為細支氣管肺泡癌或腺癌，6%為不典型腺瘤樣增生，約19%為良性病變[17]。
實性結節密度不均勻則主要表現為空泡征、支氣管充氣征和空腔。與良性病變相比空泡征和支氣管充氣征在肺癌中明顯多見。據報道，空泡征在28.7%的直徑<3 cm的肺癌中有所表現，而在直徑≤2 cm的肺癌中占60.4%[18]。相比之下，其只在8.5%的良性病變發現。有研究對132例SPNs患者回顧，發現30%的肺癌患者存在支氣管充氣征，而良性病變僅5.9%[19]。空腔在小細胞肺癌中較為少見，表現為厚薄不一的偏心型空洞。
④周圍的征象：血管集束征在周圍型肺癌中非常常見[20]，而胸膜凹陷征也在49%的肺癌中可以見到，這些征象均提示周圍型肺癌，主要是腺癌和支氣管肺泡癌[21]。結節周圍可見衛星病灶則通常見于肉芽腫性病變。
⑤倍增時間：大多數惡性病變的生長倍增時間為20~300 d，因此，目前臨床傾向于病灶穩定>2年即認為良性病變[22]。而一些純磨玻璃結節、混合性結節和實質性結節的平均倍增時間分別為813、457和149 d[23]。因此，當遇到純磨玻璃結節和混合性結節時需要適當延長隨訪時間。
(2)CT增強：通常與注射造影劑前比較強化<15 HU時高度提示為良性病變，而當超過20 HU時，則反映存在腫瘤新生血管形成，是惡性腫瘤的提示。最近的一項Meta分析匯總了10項相關研究的結果，發現其敏感性為93%，特異性為76%，陽性預測值(PPV)為80%，陰性預測值(NPV)為95%[24]。增強CT的局限性與它對炎性病灶的假陽性結果和因異質性而對小結節的測量誤差有關，因此在臨床實踐中增強CT僅適用于直徑在8 mm以上的均質性結節。
(3)PET-CT：研究表明，PET-CT對惡性病變診斷的敏感性和特異性可以分別達到87%和83%[25]。然而，PET-CT也有它的不足之處。首先，PET-CT對直徑為8~10 mm的結節不敏感[26]；其次，當患者為原位腺癌、類癌和黏液腺癌時，其可能會提供一個假陰性結果；另外，可能對炎癥反應的患者(如結節病、類風濕結節等)產生感染假陽性結果。
(4)磁共振(MRI)：目前MRI應用于SPNs的診斷尚非常有限。對于直徑>1 cm良、惡性結節的判斷，增強MRI已被證明是可與CT媲美的[27]。因此，MRI也可作為對于SPNs評價的一個補充手段。
2.危險因素：當一個孤立性肺結節被檢查發現后，需首先根據患者危險因素以及結節特征對其是否為惡性病變進行評估[28]。臨床評估包括病史、體格檢查。臨床危險因素包括結節大小、年齡、腫瘤史、慢性阻塞性肺疾病、吸煙史和石棉接觸史等(表 2)。
表2
SPNs各種因素與腫瘤風險
3.無創性檢測：對SPNs常用的無創性檢測包括痰細胞學技術和血液生物標志物檢測。
(1)痰液等氣道分泌物細胞生物學技術：痰細胞學檢查是一種簡便的非侵入性檢查，對肺癌的早期診斷的敏感性約66%，特異性約99%[29]。然而由于目前臨床應用的某些限制(如標本送檢不及時等原因)，在SPNs的診斷陽性率不高。近年來，液基薄層細胞學已經出臺，但仍不能滿足臨床需要。目前也有對痰脫落細胞DNA染色體數變化的檢測以及痰和呼出氣冷凝液進行分子檢測如癌胚抗原(CEA)、抑癌基因P53、內皮素1(ET-1)等來提高惡性肺結節的早期診斷率。
(2)生物標記物檢測：主要包括一些腫瘤標記物的檢測，如CEA、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、細胞角蛋白片段19(Cyfra21-1)、羧甲基抗原(CA125)、肺腫瘤相關抗原及血管內皮生長因子等。目前認為聯合檢測比單一檢測一項標記物更具有臨床價值。已有研究提示惡性SPNs較良性SPNs腫瘤標記物明顯升高[30]。
4.侵入性檢查：目前對SPNs的早期診斷多采用醫療微創技術，包括纖維支氣管鏡檢查，經皮肺活檢或針吸活檢，以及胸腔鏡。
(1)纖維支氣管鏡檢查
①常規纖維支氣管鏡檢查(FOB)：常規纖維支氣管鏡檢查目前在國內已較為普及，包括支氣管刷片細胞學檢查(BB)、支氣管肺泡灌洗(BAL)和經支氣管肺活檢(TBLB)等。然而，當SPN直徑≤2 cm，尤其是位于肺野外側1／3，其診斷準確率僅為14%[31]，對SPNs性質判斷價值有限。
②支氣管內超聲支氣管鏡(EBUS)：將超聲探頭置入氣管和支氣管管腔通過支氣管鏡，實現了圖像的實時超聲掃描了解支氣管壁各層及周圍器官和血管，可以被用來確定黏膜及支氣管壁的異常改變以及外周氣道病變的定位。Yamada等[32]研究指出，通過支氣管鏡超聲定位-鞘引導-活檢對周圍性肺結節的診斷率為67%，并指出為最大限度地提高診斷的準確率，應至少取5次組織活檢。可見，EBUS可明顯提高SPNs的診斷水平。
③電磁導航支氣管鏡(ENB)：ENB結合三維螺旋CT圖像進行重建和標記，并對得到的3D模擬圖像處理并與支氣管鏡相結合，通過對導管頂端的電磁定位傳感器定位并引導導管到達指定位置，進行活檢。ENB對周圍性肺病變的診斷率為67%[33]。
(2)細針穿刺活檢(FNAB)：細針穿刺細胞學檢查是臨床常見的肺組織活檢的方法，特別是對位于靠近胸壁的結節可以用來獲得細胞學和組織學標本。現臨床上多采用CT定位對于貼近胸壁的病灶部分也可采用超聲定位，一項Meta分析顯示，FNAB對惡性結節診斷的敏感性為86%，特異性為98.8%[34]。結合CT引導下進行穿刺其敏感性則為91%，特異性為94%[35]。因此，對于一些性質未名的周圍性SPNs，CT引導下FNAB是非常重要的診斷手段。
(3)電視胸腔鏡手術(VATS)：如在上述方法均無法確診或高度提示惡性SPNs可能時，可考慮胸腔鏡手術進行診斷定性和治療。胸腔鏡手術為微創手術，并發癥少，死亡率低，因此是一種理想的SPNs的診斷和治療方式。目前對于<1 cm的SPNs，胸腔鏡下對結節的定位是一個難點，目前解剖定位、影像定位、CT引導下導管鉤線定位、亞甲藍注射、術中超聲定位等方法在臨床上均有應用[36]。
四 SPNs的管理
SPNs患者的基本管理包括三個步驟：(1)連續CT掃描，密切隨訪觀察；(2)進一步診斷(增強CT，PET-CT，支氣管鏡，活檢)；(3)手術切除。當CT發現SPNs時，首先評估患者風險，如果惡性腫瘤的概率是0，仔細觀察是最佳選擇。反之，如果概率是接近1，分期后手術切除是最合適的選擇。對于那些在0和1之間的惡性概率，需進一步的檢查幫助判斷[37]。進一步檢查手段包括痰細胞學、生物標記物檢測、增強CT、PET-CT、支氣管鏡及經皮細針穿刺等。Fleischner學會對不同大小及密度的SPNs管理也已做了詳細推薦(表 3和表 4)[38]。
表3
2005年Fleischner學會對SPNs的管理推薦
表4
2013年Fleischner學會對SPNs的管理推薦
綜上所述，SPNs的臨床診治與管理仍然是一項極具挑戰性的任務，其對醫生的經驗和技術都提出很高要求。但隨著近年來影像技術、超聲支氣管鏡技術的不斷發展，診斷和治療率已經明顯提高。相信隨著這些技術在臨床的普及以及與分子生物技術和其他手段的結合，將進一步提高SPNs的正確診斷率，改善肺癌的預后。
