引用本文： 陳毅斐, 楊炯, 高亞東. Epac在哮喘氣道重塑中的作用及機制. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(5): 520-524. doi: 10.7507/1671-6205.2015129 復制
氣道重塑(airway remodeling)是支氣管哮喘(簡稱哮喘)的一個重要病理特征，主要表現為氣道結構的改變，包括氣道平滑肌細胞(airway smooth muscle cells，ASMCs)增生與肥大、上皮下纖維化、氣道上皮細胞脫落、黏液腺和杯狀細胞增生等[1-2]。多種結構細胞(如ASMCs、成纖維細胞、氣道上皮細胞等)、炎癥細胞(嗜酸粒細胞、中性粒細胞、T淋巴細胞等)及其分泌的細胞因子、趨化因子和細胞外基質(extracellular matrix，ECM)參與氣道重塑過程[1, 3]。氣道重塑具有不可逆性，與患者的肺功能及預后密切相關，但目前尚缺乏有效的防治措施，因此，其復雜的發生機制是多年來一直被關注的研究熱點。
環磷酸腺苷(3′, 5′-cyclic adenosine monophos-phate，cAMP)是細胞內重要的第二信使。既往研究表明，cAMP通過其下游的蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)參與調控細胞代謝、增殖與分化、細胞因子合成與分泌等多種功能[4]。cAMP直接激活的交換蛋白(exchange proteins directly activated by cAMP，Epac)是除PKA外近年新發現的cAMP下游信號分子，可協同或獨立于PKA發揮cAMP的多種生物學效應。已有研究證實，Epac參與調控ASMCs增殖、收縮和鈣信號[5-7]，影響成纖維細胞轉化、凋亡和膠原合成等功能[8-9]，提示Epac可能是氣道重塑發生過程中重要的調控分子。深入研究Epac及其介導的cAMP-Epac信號通路，將進一步明確氣道重塑的發生機制，有助于尋找新的哮喘治療靶點。
一 Epac的結構與功能
Epac是cAMP直接活化的鳥嘌呤核苷酸交換因子(guanine nucleotide exchange factors，GEFs)，又稱cAMP-GEF。根據其結構特點，Epac可分為Epac1(cAMP-GEFⅠ)和Epac2(cAMP-GEFⅡ)兩種亞型，兩者廣泛表達于機體各組織與器官，且在不同的生長階段和不同的病理生理過程中存在表達差異。Epac1主要表達于心臟、腎臟、神經系統、甲狀腺和造血細胞等，而Epac2主要表達于神經系統、腎上腺、胰腺等[10]。
1．Epac的結構特點：Epac1和Epac2都由N端的調節域和C端的催化域兩部分組成(圖 1a)[10-12]。調節域包含一個(Epac1)或兩個(Epac2)cAMP結合域(cyclic AMP-binding domain，CNB)，以及與Epac在細胞內定位與分布相關的DEP(Disheveled-Egl-10-Pleckstrin)區域。催化域由CDC25-同源序列區域(CDC25-homology domain，CDC25-HD)、REM(Ras exchanger motif domain)區域和RA區域(Ras association domain)三部分組成。Epac的轉換活性主要定位于CDC25-HD區域，REM區域能維持CDC25-HD區域螺旋結構的穩定性，而RA區域具有與Ras分子相互作用的模體結構[11-12]。
圖1
Epac的結構與功能?a：Epac1和Epac2的結構；b：Epac的生物學功能
2.Epac的生物學功能：Epac主要作為Ras家族小分子G蛋白Rap1的特異性GEFs，催化無活性的Rap1(結合GDP)轉化為有活性的Rap1(結合GTP)，而活化后的Rap1可通過其內源性GTP酶將GTP分解為GDP，從而恢復至無活性狀態(圖 1b)。Epac通過其介導的cAMP-Epac-Rap1信號通路參與調控細胞增殖與分化、鈣信號、平滑肌收縮、炎癥反應、細胞間粘附、離子轉運等生理功能[10, 12-13]，并在心肌肥大、上皮下膠原沉積、細胞淀粉樣變性等病理過程中發揮效應[14-16]。除Rap1外，Ras家族其他成員如Rap2、R-Ras、Rit、Rims等也受Epac調控[13]，但其功能與機制尚不完全明確。Epac作為連接cAMP與下游不同信號分子的重要橋梁，對cAMP能介導多種細胞生物學效應具有重要意義。
二 Epac在哮喘氣道重塑中的作用與機制
1.Epac參與ASMCs的功能調控：哮喘發生時，ASMCs存在功能異常，增殖、肥大的ASMCs在氣道重塑過程中占有重要地位。既往研究證實，cAMP-PKA信號通路是β2受體激動劑、前列腺素E2(PGE2)、腺苷酸環化酶(AC)激動劑forskolin等抑制ASMCs增殖的關鍵途徑[17-19]。但是，Kassel等[6]新近發現，使用多種PKA選擇性激動劑(6-Bnz-cAMP、8-Br-cAMP和db-cAMP)直接干預體外培養的ASMCs并不能抑制細胞的增殖效應，而Epac選擇性激動劑(8-CPT2′-O-Me-cAMP)卻能發揮上述作用，且存在濃度-效應關系，提示cAMP活化后介導的抑制作用并不完全依賴于PKA，而與Epac密切相關。另有Roscioni等[20]研究證實，Epac能協同PKA阻斷血小板源性生長因子(PDGF)對ASMCs的促增殖作用，同時對細胞周期調控蛋白和G1/S期轉化也存在抑制效應，說明Epac可能對哮喘氣道重塑發揮負向調控作用。
除形態學改變外，在炎性介質作用下，ASMCs還能從收縮表型轉變為合成增殖表型，通過合成與釋放多種細胞因子[白細胞介素(IL)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、γ-干擾素等]、趨化因子(嗜酸粒細胞活化趨化因子、單核細胞趨化蛋白、調節正常T細胞表達和分泌因子等)或基質蛋白(纖維粘連蛋白、膠原蛋白、層粘連蛋白等)促進氣道重塑過程。研究表明，經PDGF干預的ASMCs表達Epac與PKA均增加，兩者能分別通過ERK1/2信號通路和p70S6K信號通路抑制ASMCs發生表型轉換，且Epac抑制表型轉化作用可能受激酶A錨定蛋白(A-kinase anchoring protein，AKAP)復合物調控[21]。另外，Roscioni等[22]發現，緩激肽可通過cAMP-PKA信號通路促進ASMCs釋放IL-8，Epac協同PKA增強上述作用，其機制可能是Epac激活Ras家族成員(主要為Rap1)后，進一步活化了ERK1/2信號通路。與之不同，Oldenburger等[23]的研究結果證實，香煙煙霧提取物干預的人ASMCs除了能通過PKA-ERK1/2發揮抗炎效應，還能下調Epac1的表達，后者通過抑制NF-κB信號通路減少IL-8的釋放，但該作用并不影響Epac2和PKA的表達水平。由此可見，目前，對于Epac在介導ASMCs參與氣道炎癥反應中的作用尚未完全明確，Epac可能同時發揮促炎和抗炎效應。
2.Epac參與成纖維細胞/肌成纖維細胞的功能調控：ECM形成是基質蛋白不斷沉積與降解的動態平衡過程。哮喘氣道發生上皮下纖維化，即上皮下膠原沉積，是基質蛋白沉積增加但降解減少的結果，過度募集和活化的肌成纖維細胞在此過程中發揮重要作用。正常情況下，肌成纖維細胞存在于氣道黏膜下組織中；哮喘狀態時，在轉化生長因子-β(TGF-β)等刺激下，通過成纖維細胞、循環纖維細胞表型轉變或上皮/內皮間充質轉化，肌成纖維細胞數量增加，同時合成并分泌大量基質蛋白，參與氣道上皮下纖維化過程。
既往研究證實，PGE2、β2受體激動劑，AC激動劑forskolin、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑等作用于人的肺成纖維細胞，能使胞內cAMP水平升高，通過cAMP-PKA信號通路抑制細胞增殖，促進凋亡，減少其向肌成纖維細胞轉化，降低基質蛋白合成等功能[24-26]。除PKA外，近年來，許多研究開始關注Epac對肺成纖維細胞多種生物學功能的調控作用。目前，已證實在MRC-5人胚肺成纖維細胞中，Epac1和Epac2在mRNA水平均有表達，但只有Epac1在蛋白水平被檢測到[9, 27]。最近，Lamyel等[28]研究表明，PKA選擇性激動劑(6-Bnz-cAMP)和Epac選擇性激動劑(8-CPT2′-O-Me-cAMP)均能減少肺成纖維細胞α-actin表達，提示成纖維細胞向肌成纖維細胞表型轉化過程同時受PKA和Epac調控。Huang等[27]發現，PGE2能通過升高cAMP水平抑制人胚肺成纖維細胞的多種功能，但只有PKA活化能抑制膠原蛋白Ⅰ表達，而只有Epac1活化能抑制細胞增殖。進一步研究證實，PKA主要通過抑制蛋白激酶C-δ(PKC-δ)減少膠原蛋白合成，而Epac主要通過Rap1產生抗增殖效應[27]。與之不同，Yokoyama等[29]認為，Epac和PKA都能對成纖維細胞增殖或膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ的合成功能產生抑制效應，但兩者對細胞遷移存在不同作用。低濃度的cAMP易于激活Epac，后者通過Rap1促進成纖維細胞遷移，但通過非Rap1依賴途徑抑制膠原合成[29]。由此可見，cAMP下游不同信號分子對成纖維細胞的不同功能存在調控差異性。
另外，不同亞型的Epac可能對成纖維細胞的功能調控也有所區別。小鼠發育時，相比于Epac2，肺組織Epac1的表達逐漸升高，3周時Epac1含量最為豐富，12周時降至與胎肺相近的表達水平[30]，提示在此過程中，Epac1的功能可能有所改變。目前，多數研究也證實，Epac的功能調控作用主要通過Epac1產生[27, 29]。例如，PGE2干預的肺成纖維細胞增殖受限，與Epac1表達下降密切相關，但對Epac2的表達卻無明顯影響[27]；TGF-β1能降低肺成纖維細胞Epac1的表達水平，而過表達Epac1能抑制TGF-β1刺激的肺成纖維細胞合成膠原蛋白功能[29]。由此說明，Epac1表達下降可能是氣道上皮下纖維化的重要特征，通過轉染等方法誘導成纖維細胞Epac1高表達可能對哮喘氣道重塑具有潛在的抑制作用。但是，目前關于Epac的功能學研究主要基于體外培養的人胚肺或胎肺成纖維細胞開展，仍需要通過成人肺來源的成纖維細胞進一步驗證上述結論。
3.Epac參與氣道上皮細胞的功能調控：氣道上皮構成氣道黏膜的保護屏障，通過緊密連接、纖毛擺動、黏液分泌和抗菌免疫反應等作用，對氣道產生重要的保護作用。哮喘發生時，在多種炎癥因子作用下，氣道上皮細胞發生損傷和脫落，而損傷后上皮細胞的異常修復及其釋放的TGF-β、基質金屬蛋白酶等因子對加重氣道重塑具有重要作用[31-32]。研究表明，長期使用β2受體激動劑可以逆轉哮喘小鼠氣道上皮細胞的功能障礙，表明cAMP信號通路是參與氣道上皮細胞屏障保護功能的重要途徑[33]。目前，Epac在氣道上皮細胞的功能學研究尚處于起步階段。Epac1、Epac2及其下游效應分子Rap1和Rap2已被證實表達于人的氣道上皮細胞，但cAMP-Epac-Rap信號通路對細胞功能的調控機制尚不明確，推測可能對氣道上皮屏障功能調控具有一定的意義[34]。
三 問題與展望
氣道重塑是哮喘發生時因慢性炎癥引起氣道損傷后的反應性修復，是ASMCs增生與肥大、氣道上皮細胞損傷后不完全修復、ECM中膠原蛋白異常沉積等多因素共同破壞氣道生理結構，并最終引起氣道不可逆性狹窄的過程。臨床證實，任何病情程度的哮喘患者均可觀察到氣道結構的改變，表明氣道重塑在哮喘發病早期即可出現，也是造成哮喘遷延難愈的重要原因。因此，哮喘治療必須與防治氣道重塑相結合，否則很難達到完全控制哮喘的目的。
綜上所述，Epac參與調控多種氣道結構細胞的生物學功能，并在氣道重塑過程中發揮重要效應，提示Epac可能是治療哮喘氣道重塑的新靶點。但是，Epac發揮效應的具體機制尚不完全清楚，需要進一步通過藥物干預試驗或基因敲除小鼠進行驗證。
氣道重塑(airway remodeling)是支氣管哮喘(簡稱哮喘)的一個重要病理特征，主要表現為氣道結構的改變，包括氣道平滑肌細胞(airway smooth muscle cells，ASMCs)增生與肥大、上皮下纖維化、氣道上皮細胞脫落、黏液腺和杯狀細胞增生等[1-2]。多種結構細胞(如ASMCs、成纖維細胞、氣道上皮細胞等)、炎癥細胞(嗜酸粒細胞、中性粒細胞、T淋巴細胞等)及其分泌的細胞因子、趨化因子和細胞外基質(extracellular matrix，ECM)參與氣道重塑過程[1, 3]。氣道重塑具有不可逆性，與患者的肺功能及預后密切相關，但目前尚缺乏有效的防治措施，因此，其復雜的發生機制是多年來一直被關注的研究熱點。
環磷酸腺苷(3′, 5′-cyclic adenosine monophos-phate，cAMP)是細胞內重要的第二信使。既往研究表明，cAMP通過其下游的蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)參與調控細胞代謝、增殖與分化、細胞因子合成與分泌等多種功能[4]。cAMP直接激活的交換蛋白(exchange proteins directly activated by cAMP，Epac)是除PKA外近年新發現的cAMP下游信號分子，可協同或獨立于PKA發揮cAMP的多種生物學效應。已有研究證實，Epac參與調控ASMCs增殖、收縮和鈣信號[5-7]，影響成纖維細胞轉化、凋亡和膠原合成等功能[8-9]，提示Epac可能是氣道重塑發生過程中重要的調控分子。深入研究Epac及其介導的cAMP-Epac信號通路，將進一步明確氣道重塑的發生機制，有助于尋找新的哮喘治療靶點。
一 Epac的結構與功能
Epac是cAMP直接活化的鳥嘌呤核苷酸交換因子(guanine nucleotide exchange factors，GEFs)，又稱cAMP-GEF。根據其結構特點，Epac可分為Epac1(cAMP-GEFⅠ)和Epac2(cAMP-GEFⅡ)兩種亞型，兩者廣泛表達于機體各組織與器官，且在不同的生長階段和不同的病理生理過程中存在表達差異。Epac1主要表達于心臟、腎臟、神經系統、甲狀腺和造血細胞等，而Epac2主要表達于神經系統、腎上腺、胰腺等[10]。
1．Epac的結構特點：Epac1和Epac2都由N端的調節域和C端的催化域兩部分組成(圖 1a)[10-12]。調節域包含一個(Epac1)或兩個(Epac2)cAMP結合域(cyclic AMP-binding domain，CNB)，以及與Epac在細胞內定位與分布相關的DEP(Disheveled-Egl-10-Pleckstrin)區域。催化域由CDC25-同源序列區域(CDC25-homology domain，CDC25-HD)、REM(Ras exchanger motif domain)區域和RA區域(Ras association domain)三部分組成。Epac的轉換活性主要定位于CDC25-HD區域，REM區域能維持CDC25-HD區域螺旋結構的穩定性，而RA區域具有與Ras分子相互作用的模體結構[11-12]。
圖1
Epac的結構與功能?a：Epac1和Epac2的結構；b：Epac的生物學功能
2.Epac的生物學功能：Epac主要作為Ras家族小分子G蛋白Rap1的特異性GEFs，催化無活性的Rap1(結合GDP)轉化為有活性的Rap1(結合GTP)，而活化后的Rap1可通過其內源性GTP酶將GTP分解為GDP，從而恢復至無活性狀態(圖 1b)。Epac通過其介導的cAMP-Epac-Rap1信號通路參與調控細胞增殖與分化、鈣信號、平滑肌收縮、炎癥反應、細胞間粘附、離子轉運等生理功能[10, 12-13]，并在心肌肥大、上皮下膠原沉積、細胞淀粉樣變性等病理過程中發揮效應[14-16]。除Rap1外，Ras家族其他成員如Rap2、R-Ras、Rit、Rims等也受Epac調控[13]，但其功能與機制尚不完全明確。Epac作為連接cAMP與下游不同信號分子的重要橋梁，對cAMP能介導多種細胞生物學效應具有重要意義。
二 Epac在哮喘氣道重塑中的作用與機制
1.Epac參與ASMCs的功能調控：哮喘發生時，ASMCs存在功能異常，增殖、肥大的ASMCs在氣道重塑過程中占有重要地位。既往研究證實，cAMP-PKA信號通路是β2受體激動劑、前列腺素E2(PGE2)、腺苷酸環化酶(AC)激動劑forskolin等抑制ASMCs增殖的關鍵途徑[17-19]。但是，Kassel等[6]新近發現，使用多種PKA選擇性激動劑(6-Bnz-cAMP、8-Br-cAMP和db-cAMP)直接干預體外培養的ASMCs并不能抑制細胞的增殖效應，而Epac選擇性激動劑(8-CPT2′-O-Me-cAMP)卻能發揮上述作用，且存在濃度-效應關系，提示cAMP活化后介導的抑制作用并不完全依賴于PKA，而與Epac密切相關。另有Roscioni等[20]研究證實，Epac能協同PKA阻斷血小板源性生長因子(PDGF)對ASMCs的促增殖作用，同時對細胞周期調控蛋白和G1/S期轉化也存在抑制效應，說明Epac可能對哮喘氣道重塑發揮負向調控作用。
除形態學改變外，在炎性介質作用下，ASMCs還能從收縮表型轉變為合成增殖表型，通過合成與釋放多種細胞因子[白細胞介素(IL)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、γ-干擾素等]、趨化因子(嗜酸粒細胞活化趨化因子、單核細胞趨化蛋白、調節正常T細胞表達和分泌因子等)或基質蛋白(纖維粘連蛋白、膠原蛋白、層粘連蛋白等)促進氣道重塑過程。研究表明，經PDGF干預的ASMCs表達Epac與PKA均增加，兩者能分別通過ERK1/2信號通路和p70S6K信號通路抑制ASMCs發生表型轉換，且Epac抑制表型轉化作用可能受激酶A錨定蛋白(A-kinase anchoring protein，AKAP)復合物調控[21]。另外，Roscioni等[22]發現，緩激肽可通過cAMP-PKA信號通路促進ASMCs釋放IL-8，Epac協同PKA增強上述作用，其機制可能是Epac激活Ras家族成員(主要為Rap1)后，進一步活化了ERK1/2信號通路。與之不同，Oldenburger等[23]的研究結果證實，香煙煙霧提取物干預的人ASMCs除了能通過PKA-ERK1/2發揮抗炎效應，還能下調Epac1的表達，后者通過抑制NF-κB信號通路減少IL-8的釋放，但該作用并不影響Epac2和PKA的表達水平。由此可見，目前，對于Epac在介導ASMCs參與氣道炎癥反應中的作用尚未完全明確，Epac可能同時發揮促炎和抗炎效應。
2.Epac參與成纖維細胞/肌成纖維細胞的功能調控：ECM形成是基質蛋白不斷沉積與降解的動態平衡過程。哮喘氣道發生上皮下纖維化，即上皮下膠原沉積，是基質蛋白沉積增加但降解減少的結果，過度募集和活化的肌成纖維細胞在此過程中發揮重要作用。正常情況下，肌成纖維細胞存在于氣道黏膜下組織中；哮喘狀態時，在轉化生長因子-β(TGF-β)等刺激下，通過成纖維細胞、循環纖維細胞表型轉變或上皮/內皮間充質轉化，肌成纖維細胞數量增加，同時合成并分泌大量基質蛋白，參與氣道上皮下纖維化過程。
既往研究證實，PGE2、β2受體激動劑，AC激動劑forskolin、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑等作用于人的肺成纖維細胞，能使胞內cAMP水平升高，通過cAMP-PKA信號通路抑制細胞增殖，促進凋亡，減少其向肌成纖維細胞轉化，降低基質蛋白合成等功能[24-26]。除PKA外，近年來，許多研究開始關注Epac對肺成纖維細胞多種生物學功能的調控作用。目前，已證實在MRC-5人胚肺成纖維細胞中，Epac1和Epac2在mRNA水平均有表達，但只有Epac1在蛋白水平被檢測到[9, 27]。最近，Lamyel等[28]研究表明，PKA選擇性激動劑(6-Bnz-cAMP)和Epac選擇性激動劑(8-CPT2′-O-Me-cAMP)均能減少肺成纖維細胞α-actin表達，提示成纖維細胞向肌成纖維細胞表型轉化過程同時受PKA和Epac調控。Huang等[27]發現，PGE2能通過升高cAMP水平抑制人胚肺成纖維細胞的多種功能，但只有PKA活化能抑制膠原蛋白Ⅰ表達，而只有Epac1活化能抑制細胞增殖。進一步研究證實，PKA主要通過抑制蛋白激酶C-δ(PKC-δ)減少膠原蛋白合成，而Epac主要通過Rap1產生抗增殖效應[27]。與之不同，Yokoyama等[29]認為，Epac和PKA都能對成纖維細胞增殖或膠原蛋白Ⅰ、Ⅲ的合成功能產生抑制效應，但兩者對細胞遷移存在不同作用。低濃度的cAMP易于激活Epac，后者通過Rap1促進成纖維細胞遷移，但通過非Rap1依賴途徑抑制膠原合成[29]。由此可見，cAMP下游不同信號分子對成纖維細胞的不同功能存在調控差異性。
另外，不同亞型的Epac可能對成纖維細胞的功能調控也有所區別。小鼠發育時，相比于Epac2，肺組織Epac1的表達逐漸升高，3周時Epac1含量最為豐富，12周時降至與胎肺相近的表達水平[30]，提示在此過程中，Epac1的功能可能有所改變。目前，多數研究也證實，Epac的功能調控作用主要通過Epac1產生[27, 29]。例如，PGE2干預的肺成纖維細胞增殖受限，與Epac1表達下降密切相關，但對Epac2的表達卻無明顯影響[27]；TGF-β1能降低肺成纖維細胞Epac1的表達水平，而過表達Epac1能抑制TGF-β1刺激的肺成纖維細胞合成膠原蛋白功能[29]。由此說明，Epac1表達下降可能是氣道上皮下纖維化的重要特征，通過轉染等方法誘導成纖維細胞Epac1高表達可能對哮喘氣道重塑具有潛在的抑制作用。但是，目前關于Epac的功能學研究主要基于體外培養的人胚肺或胎肺成纖維細胞開展，仍需要通過成人肺來源的成纖維細胞進一步驗證上述結論。
3.Epac參與氣道上皮細胞的功能調控：氣道上皮構成氣道黏膜的保護屏障，通過緊密連接、纖毛擺動、黏液分泌和抗菌免疫反應等作用，對氣道產生重要的保護作用。哮喘發生時，在多種炎癥因子作用下，氣道上皮細胞發生損傷和脫落，而損傷后上皮細胞的異常修復及其釋放的TGF-β、基質金屬蛋白酶等因子對加重氣道重塑具有重要作用[31-32]。研究表明，長期使用β2受體激動劑可以逆轉哮喘小鼠氣道上皮細胞的功能障礙，表明cAMP信號通路是參與氣道上皮細胞屏障保護功能的重要途徑[33]。目前，Epac在氣道上皮細胞的功能學研究尚處于起步階段。Epac1、Epac2及其下游效應分子Rap1和Rap2已被證實表達于人的氣道上皮細胞，但cAMP-Epac-Rap信號通路對細胞功能的調控機制尚不明確，推測可能對氣道上皮屏障功能調控具有一定的意義[34]。
三 問題與展望
氣道重塑是哮喘發生時因慢性炎癥引起氣道損傷后的反應性修復，是ASMCs增生與肥大、氣道上皮細胞損傷后不完全修復、ECM中膠原蛋白異常沉積等多因素共同破壞氣道生理結構，并最終引起氣道不可逆性狹窄的過程。臨床證實，任何病情程度的哮喘患者均可觀察到氣道結構的改變，表明氣道重塑在哮喘發病早期即可出現，也是造成哮喘遷延難愈的重要原因。因此，哮喘治療必須與防治氣道重塑相結合，否則很難達到完全控制哮喘的目的。
綜上所述，Epac參與調控多種氣道結構細胞的生物學功能，并在氣道重塑過程中發揮重要效應，提示Epac可能是治療哮喘氣道重塑的新靶點。但是，Epac發揮效應的具體機制尚不完全清楚，需要進一步通過藥物干預試驗或基因敲除小鼠進行驗證。
