引用本文： 殷兆芳, 李惠萍. 細顆粒物在慢性阻塞性肺疾病炎癥反應中的作用. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(1): 110-113. doi: 10.7507/1671-6205.2015029 復制
國內大城市頻頻出現的陰霾天氣引起社會對其主要成分之一——細顆粒物(particulate matter，PM2.5)的廣泛關注。流行病學資料顯示PM2.5對呼吸系統疾病尤其是慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)的患病率、急性加重住院率以及日死亡風險的增加均有關。本文通過檢索Pubmed、萬方、維普數據庫等，查閱近14年(2000~2014年)國內外文獻，對PM2.5在慢阻肺炎癥反應中作用機制的研究作簡要綜述。
一 PM2.5與慢阻肺相關性的流行病學資料
慢阻肺是呼吸系統最常見的疾病之一，以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征，多種炎癥細胞、細胞因子及炎性介質參與其發生發展，引起小氣道的重構、肺實質的損壞，最終導致進行性、不可逆性肺通氣功能下降[1]。一項調查研究顯示在中國1992年和2001年40歲以上慢阻肺的患病率分別為3%和5.9%，而在2002~2004年增加到8.2%，由此估算我國40歲以上的慢阻肺患者多達4 300萬[2]。并且目前慢阻肺的患病率仍不斷上升，嚴重危害人類健康。多項研究表明慢阻肺的發生發展與空氣中的懸浮顆粒有關，特別是細顆粒物PM2.5。1999年美國胸科學會已經發現空氣中顆粒物(尤其是PM2.5)與慢阻肺發病存在著相關性[3]，空氣中的顆粒物濃度每增加10μg/m3，慢阻肺的患病率將增加2%[4]，提示PM2.5可能與慢阻肺的發生發展密切相關。
二 PM2.5在慢阻肺發生發展中的作用機制
一些動物實驗及細胞實驗結果揭示了PM2.5對人體特別是呼吸系統的致病機制，其中炎癥反應被認為是最基本的致病機制。PM2.5在慢阻肺炎癥反應中的作用機制主要涉及以下5個方面。
1．巨噬細胞介導的免疫炎癥反應：由于呼吸道與大氣環境相通，每天都會吸入大量的細顆粒物，包括PM2.5。大部分吸入性顆粒可通過支氣管的黏液流動和有規律的纖毛運動排出體外。而沉積肺內的顆粒物則主要依賴肺泡巨噬細胞和上皮細胞的吞噬作用將其清除。PM2.5可能主要通過以下受體和通路影響肺泡巨噬細胞功能從而引發肺部炎癥反應。
(1)?PM2.5與細胞表面識別受體：肺泡巨噬細胞發揮吞噬作用主要依靠其表面的模式識別受體(Toll like receptors，TLRs)，顆粒物中所含的小部分生物源性成分如脂多糖(LPS)、細菌等可與TLRs相互作用從而激活肺泡巨噬細胞。Alexis等[5]報道經過熱處理的顆粒物其表面的生物源性成分活性喪失，用處理過的顆粒物再去刺激肺泡巨噬細胞，發現其細胞膜上的TLRs表達上調減弱，證實大氣中的顆粒物攜帶的生物源性成分可活化TLRs信號通路。但目前對大氣中的顆粒物如何調控這些受體的表達仍存在爭論。He等[6]報道，粒徑在1.0~10μm的混合顆粒物可增加巨噬細胞株RAW264.7細胞TLR2 mRNA的表達。而有報道指出，暴露于PM2.5-10的受試者其肺泡巨噬細胞表面表達mCD14(TLR4對LPS的共受體)顯著增高[7]。PM10中主要有機成分為內毒素，可與肺泡巨噬細胞表面的TLR4受體相互作用啟動信號的級聯放大反應。PM2.5中主要含有病原體、衣原體脂蛋白等成分，主要通過肺泡巨噬細胞表面的TLR2受體啟動信號傳導通路[8]。由此可以推測不同粒徑的顆粒物可作用于肺泡巨噬細胞不同的細胞受體從而產生不同的毒性效應。
(2)?PM2.5與相關信號通路：核因子κB(NF-κB)可被多種細胞表面受體活化，其與炎癥因子的產生關系密切。Albrecht等[9]對大鼠氣管緩慢滴注石英，通過對肺泡巨噬細胞和肺泡上皮細胞中NF-κB行免疫組織化學染色發現其染色顯著增強，證明顆粒物的表面可激活肺泡巨噬細胞和肺上皮細胞中NF-κB轉錄因子的活性，推測在大氣可吸入顆粒物中也存在這一途徑。目前PM2.5引發炎癥反應的信號通路尚不十分清楚，較受關注的是由TLR2-MyD88介導的信號通路，PM2.5中的過渡金屬成分可通過TLR2-MyD88信號通路直接活化NF-κB轉錄因子使其進入細胞核，刺激促炎癥因子基因的表達，此通路引發的蛋白激酶級聯放大效應還可參與其他轉錄因子復合體如激活蛋白1(AP-1)的形成，刺激炎癥因子基因的表達，啟動固有性免疫炎癥反應造成肺部損傷[10]。
2．支氣管肺泡上皮細胞介導的炎癥反應：在肺部，支氣管上皮細胞的數量遠超過肺泡巨噬細胞，其在清除氣道和肺泡腔內的吸入性顆粒中同樣發揮了重要作用。支氣管上皮細胞主要通過TLR2識別PM2.5，從而激活TLR-MyD88信號通路，通過活化相關激酶和轉錄因子引起NF-κB抑制蛋白IκBα磷酸化，繼而活化NF-κB，導致促炎性基因的表達[11-12]。用顆粒物PM10刺激混合培養的巨噬細胞和支氣管上皮細胞，發現白細胞介素1(IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)等細胞因子的mRNA水平高于PM10單獨刺激肺泡巨噬細胞或支氣管上皮細胞時以上因子的表達水平，說明支氣管上皮細胞受PM10刺激后可能與巨噬細胞發生協同作用，導致炎癥因子的釋放增加。因此，PM2.5也可能引起相同的效應從而損傷呼吸道，導致肺組織的破壞[13]。
3．PM2.5所致氧化應激與慢阻肺炎癥反應的關系：氧化應激是指體內的氧化/抗氧化系統的拮抗失衡。氧化應激的主要產物是活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)，根據來源不同分為內源性(細胞源性)氧化物和外源性(吸入性)氧化物。PM2.5作為外源性氧化物，含有的大量過渡金屬元素(鐵、鎳、銅)是誘導細胞產生ROS的主要來源[14]。顆粒物進入肺組織后，產生的ROS對肺組織細胞的氧化性損傷可能是導致慢阻肺患者肺部炎性損傷的最初環節。氧化應激在慢阻肺炎癥反應的作用機制主要集中在以下4個方面。
(1)?ROS與NF-κB活化：目前已經發現至少有50種不同的細胞因子、趨化因子和其他介質參與慢阻肺炎癥反應，如IL-1、IL-6、IL-8、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)、細胞間粘附分子1(ICAM-1)、TNF-α。它們均受NF-κB的調節，NF-κB的表達和活化均與慢阻肺患者氣流受限相關[15]。PM2.5可經ROS/RNS途徑誘導NF-κB轉錄因子活化。此外，PM2.5引起的氧化應激導致內質網中鈣離子釋放，從而引起NF-κB的活化，使得下游炎性介質生成[16]。炎癥反應本身是一個氧化過程，活化的肺泡巨噬細胞和中性粒細胞可以產生更多的ROS/RNS，形成一個正反饋的環來放大下游的炎癥反應。
(2)?ROS與脂質過氧化損傷：還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶是產生細胞源性ROS的重要來源，PM2.5可通過TLR4-MyD88-IRAK4信號通路活化促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)，使P47phox磷酸化，從而活化NADPH氧化酶。靠近細胞膜的內源性ROS可以氧化膜磷脂。損傷的細胞膜通透性增加，膜上的受體和血清抗蛋白酶失活[17]。慢阻肺患者呼出氣冷凝物中的脂質過氧化產物4-羥基壬烯醛(4-HNE)、8-異前列腺素(8-isoprostane)水平增加，且與疾病的嚴重程度正相關[18]。8-isoprostane可作為信號通路分子參與ERK1/2和P38MAPK的活化，引起巨噬細胞及內皮細胞炎性介質的釋放，如IL-8。4-HNE可誘導巨噬細胞和中性粒細胞高表達MMP-2、MMP-9，并且抑制抗蛋白酶類的生成，致蛋白酶/抗蛋白酶系統失衡，從而使細胞外基質破壞降解，彈性纖維斷裂，促進肺氣腫的形成，加重肺組織損傷[19]。慢阻肺患者增加的TGF-β可抑制氣道平滑肌細胞抗氧化酶的表達，上調氧化酶類的基因表達。TGF-β與ROS等自由基之間通過減少抗氧化物質而相互促進的惡性循環過程，不斷放大氧化應激反應加重肺部的炎性反應[20]。
(3)?ROS與蛋白質氧化損傷：氧化應激產物如H2O2、ONOO－等引起組織蛋白質分子上羰基化合物的形成。慢阻肺患者的肺部和循環系統均發現了羰基化合物，并且其水平與疾病的嚴重性呈正相關[21]。研究指出組蛋白去乙酰化酶2(HDAC-2)對抑制炎癥基因的活化和加強激素的抗炎作用是必不可少的。HDAC-2的羰基化導致其自身的表達與活性下降，同時加強IL-1介導的炎癥因子的釋放及慢阻肺的急性加重[22]。正常情況下，HDAC-2可使Nrf2穩定表達，而在慢阻肺患者中，失活的HDAC-2可致Nrf2失活，引起抗氧化基因的下調，引發氧化損傷[23]。
(4)?ROS與DNA氧化損傷：PM2.5可對染色體和DNA等不同水平的遺傳物質產生毒性作用。研究指出，PM2.5中的過渡金屬，尤其是鋅和多環芳香烴(PAH)是誘導機體DNA損傷的主要物質，其產生的活性氧可引起DNA斷裂并破壞DNA損傷修復系統，干擾線粒體功能并啟動細胞程序性死亡，破壞細胞膜的正常結構和吞噬細胞表面的標志物，并導致肺巨噬細胞的吞噬功能下降，使得顆粒物在肺部沉積引發炎癥反應，從而損傷肺組織[24]。
4．PM2.5在α1-抗胰蛋白酶缺乏的慢阻肺患者中的作用：慢阻肺具有一定的家族聚集傾向，α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏是常染色體隱性遺傳疾病，已被多項研究證實為慢阻肺可遺傳的危險因素。α1-AT缺乏的慢阻肺患者表現為嚴重的蛋白酶-抗蛋白酶平衡失調，吸煙作為室內PM2.5的重要來源會加重這種平衡失調。研究證實α1-AT缺乏者中IL-10多態現象是影響慢阻肺發生和發展的重要因子[25]。α1-AT缺乏的人群，尤其是吸煙者，IL-10水平降低，使MMP-9增加，TIMP-1減少，致彈性蛋白酶的活性增加，從而促進慢阻肺的發展[26-27]。推測在吸煙人群中煙霧產生的PM2.5可對染色體和DNA等不同水平的遺傳物質產生毒性作用，從而影響IL-10多態性的變化，導致IL-10水平的降低，繼而通過炎癥反應和蛋白酶/抗蛋白酶途徑作用于α-AT缺乏的慢阻肺吸煙人群，促進慢阻肺的發生發展。
5．PM2.5與慢阻肺的急性加重：慢阻肺的發病機制尚未完全明了，但炎癥反應被認為是其基礎的致病機制。PM2.5可通過上述多種機制加重肺部炎癥反應而導致慢阻肺的急性加重。此外，感染是慢阻肺加重的重要因素。進入肺泡的顆粒物與肺泡巨噬細胞直接接觸，刺激胞膜鈣離子通道迅速開放，致胞內鈣離子水平大幅度增長，影響肺泡巨噬細胞的吞噬活性和細菌清除能力[27-28]。功能受損的肺泡巨噬細胞可增加慢阻肺患者的感染機會。有報道指出25%的慢阻肺穩定期患者和高于50%的急性加重期患者肺部均可以查到嗜血桿菌、卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌S、銅綠假單胞菌的存在[29]。此外，PM2.5刺激肺部產生的炎性因子及通過肺毛細血管進入血液循環的細顆粒物及其組分，可改變循環系統的氧化應激狀態和炎性水平，促使炎性因子、趨化因子、粘附分子的表達，引起系統性炎癥反應[30]。慢阻肺患者由于系統性炎性反應持續存在，出現并發癥的機會增加(尤其是心血管系統疾病)，急性加重頻繁發生，導致不良預后。因此，PM2.5滯留于肺組織可促進肺部炎癥，是導致肺部對感染病原體免疫力下降并促進慢阻肺急性加重的重要原因。
三 干預
機體氧化系統和抗氧化系統失衡將導致慢性或更加嚴重的炎性狀態。越來越多的證據指出氧化劑和抗氧化劑的失衡在慢阻肺炎癥反應中發揮了重要作用，抗氧化治療越來越受到關注。N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl cysteine，NAC)是目前較受關注的一類藥物，具有強有力的自由基清除能力。臨床前期研究證明NAC可經Nrf2-GSH通路增加慢阻肺患者體內谷胱甘肽的水平，增加抗氧化能力；還可通過抑制PM2.5所致的NF-κB的活化，抑制炎癥反應。大量臨床研究表明，慢阻肺穩定期患者維持1年服用高劑量NAC，可明顯改善小氣道功能和降低急性發作的頻率[31]。NAC抗氧化和抗炎作用為慢阻肺的預防和治療提供了新的途徑。此外，依達拉奉(MC-186)是一類脂質過氧化和蛋白質羰基化抑制劑；依布硒啉(Ebselen)是小分子有機硒化合物，是一類谷胱甘肽過氧化物酶類似物，具有谷胱甘肽過氧化物酶的活性。它們所具有的抗炎、抗氧化特性均可在慢阻肺的干預和治療中發揮重要作用[32]。
四 展望
隨著我國工業及經濟的發展，隨之帶來的空氣污染尤其是PM2.5已經成為影響國人健康的最主要污染物之一，長期吸入將影響全身各個系統和器官的功能。慢阻肺是我國的常見病、多發病，其發病率的不斷上升除與吸煙因素有關，還與環境污染密切相關，對國人的健康影響巨大，且患病后對社會和家庭造成極大的經濟負擔。因此，針對空氣中主要的污染物PM2.5對慢阻肺發病機制，尤其是對患者病情急性加重影響的研究，對于慢阻肺的預防和治療都有著重要的意義。
國內大城市頻頻出現的陰霾天氣引起社會對其主要成分之一——細顆粒物(particulate matter，PM2.5)的廣泛關注。流行病學資料顯示PM2.5對呼吸系統疾病尤其是慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)的患病率、急性加重住院率以及日死亡風險的增加均有關。本文通過檢索Pubmed、萬方、維普數據庫等，查閱近14年(2000~2014年)國內外文獻，對PM2.5在慢阻肺炎癥反應中作用機制的研究作簡要綜述。
一 PM2.5與慢阻肺相關性的流行病學資料
慢阻肺是呼吸系統最常見的疾病之一，以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征，多種炎癥細胞、細胞因子及炎性介質參與其發生發展，引起小氣道的重構、肺實質的損壞，最終導致進行性、不可逆性肺通氣功能下降[1]。一項調查研究顯示在中國1992年和2001年40歲以上慢阻肺的患病率分別為3%和5.9%，而在2002~2004年增加到8.2%，由此估算我國40歲以上的慢阻肺患者多達4 300萬[2]。并且目前慢阻肺的患病率仍不斷上升，嚴重危害人類健康。多項研究表明慢阻肺的發生發展與空氣中的懸浮顆粒有關，特別是細顆粒物PM2.5。1999年美國胸科學會已經發現空氣中顆粒物(尤其是PM2.5)與慢阻肺發病存在著相關性[3]，空氣中的顆粒物濃度每增加10μg/m3，慢阻肺的患病率將增加2%[4]，提示PM2.5可能與慢阻肺的發生發展密切相關。
二 PM2.5在慢阻肺發生發展中的作用機制
一些動物實驗及細胞實驗結果揭示了PM2.5對人體特別是呼吸系統的致病機制，其中炎癥反應被認為是最基本的致病機制。PM2.5在慢阻肺炎癥反應中的作用機制主要涉及以下5個方面。
1．巨噬細胞介導的免疫炎癥反應：由于呼吸道與大氣環境相通，每天都會吸入大量的細顆粒物，包括PM2.5。大部分吸入性顆粒可通過支氣管的黏液流動和有規律的纖毛運動排出體外。而沉積肺內的顆粒物則主要依賴肺泡巨噬細胞和上皮細胞的吞噬作用將其清除。PM2.5可能主要通過以下受體和通路影響肺泡巨噬細胞功能從而引發肺部炎癥反應。
(1)?PM2.5與細胞表面識別受體：肺泡巨噬細胞發揮吞噬作用主要依靠其表面的模式識別受體(Toll like receptors，TLRs)，顆粒物中所含的小部分生物源性成分如脂多糖(LPS)、細菌等可與TLRs相互作用從而激活肺泡巨噬細胞。Alexis等[5]報道經過熱處理的顆粒物其表面的生物源性成分活性喪失，用處理過的顆粒物再去刺激肺泡巨噬細胞，發現其細胞膜上的TLRs表達上調減弱，證實大氣中的顆粒物攜帶的生物源性成分可活化TLRs信號通路。但目前對大氣中的顆粒物如何調控這些受體的表達仍存在爭論。He等[6]報道，粒徑在1.0~10μm的混合顆粒物可增加巨噬細胞株RAW264.7細胞TLR2 mRNA的表達。而有報道指出，暴露于PM2.5-10的受試者其肺泡巨噬細胞表面表達mCD14(TLR4對LPS的共受體)顯著增高[7]。PM10中主要有機成分為內毒素，可與肺泡巨噬細胞表面的TLR4受體相互作用啟動信號的級聯放大反應。PM2.5中主要含有病原體、衣原體脂蛋白等成分，主要通過肺泡巨噬細胞表面的TLR2受體啟動信號傳導通路[8]。由此可以推測不同粒徑的顆粒物可作用于肺泡巨噬細胞不同的細胞受體從而產生不同的毒性效應。
(2)?PM2.5與相關信號通路：核因子κB(NF-κB)可被多種細胞表面受體活化，其與炎癥因子的產生關系密切。Albrecht等[9]對大鼠氣管緩慢滴注石英，通過對肺泡巨噬細胞和肺泡上皮細胞中NF-κB行免疫組織化學染色發現其染色顯著增強，證明顆粒物的表面可激活肺泡巨噬細胞和肺上皮細胞中NF-κB轉錄因子的活性，推測在大氣可吸入顆粒物中也存在這一途徑。目前PM2.5引發炎癥反應的信號通路尚不十分清楚，較受關注的是由TLR2-MyD88介導的信號通路，PM2.5中的過渡金屬成分可通過TLR2-MyD88信號通路直接活化NF-κB轉錄因子使其進入細胞核，刺激促炎癥因子基因的表達，此通路引發的蛋白激酶級聯放大效應還可參與其他轉錄因子復合體如激活蛋白1(AP-1)的形成，刺激炎癥因子基因的表達，啟動固有性免疫炎癥反應造成肺部損傷[10]。
2．支氣管肺泡上皮細胞介導的炎癥反應：在肺部，支氣管上皮細胞的數量遠超過肺泡巨噬細胞，其在清除氣道和肺泡腔內的吸入性顆粒中同樣發揮了重要作用。支氣管上皮細胞主要通過TLR2識別PM2.5，從而激活TLR-MyD88信號通路，通過活化相關激酶和轉錄因子引起NF-κB抑制蛋白IκBα磷酸化，繼而活化NF-κB，導致促炎性基因的表達[11-12]。用顆粒物PM10刺激混合培養的巨噬細胞和支氣管上皮細胞，發現白細胞介素1(IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)等細胞因子的mRNA水平高于PM10單獨刺激肺泡巨噬細胞或支氣管上皮細胞時以上因子的表達水平，說明支氣管上皮細胞受PM10刺激后可能與巨噬細胞發生協同作用，導致炎癥因子的釋放增加。因此，PM2.5也可能引起相同的效應從而損傷呼吸道，導致肺組織的破壞[13]。
3．PM2.5所致氧化應激與慢阻肺炎癥反應的關系：氧化應激是指體內的氧化/抗氧化系統的拮抗失衡。氧化應激的主要產物是活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)，根據來源不同分為內源性(細胞源性)氧化物和外源性(吸入性)氧化物。PM2.5作為外源性氧化物，含有的大量過渡金屬元素(鐵、鎳、銅)是誘導細胞產生ROS的主要來源[14]。顆粒物進入肺組織后，產生的ROS對肺組織細胞的氧化性損傷可能是導致慢阻肺患者肺部炎性損傷的最初環節。氧化應激在慢阻肺炎癥反應的作用機制主要集中在以下4個方面。
(1)?ROS與NF-κB活化：目前已經發現至少有50種不同的細胞因子、趨化因子和其他介質參與慢阻肺炎癥反應，如IL-1、IL-6、IL-8、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)、細胞間粘附分子1(ICAM-1)、TNF-α。它們均受NF-κB的調節，NF-κB的表達和活化均與慢阻肺患者氣流受限相關[15]。PM2.5可經ROS/RNS途徑誘導NF-κB轉錄因子活化。此外，PM2.5引起的氧化應激導致內質網中鈣離子釋放，從而引起NF-κB的活化，使得下游炎性介質生成[16]。炎癥反應本身是一個氧化過程，活化的肺泡巨噬細胞和中性粒細胞可以產生更多的ROS/RNS，形成一個正反饋的環來放大下游的炎癥反應。
(2)?ROS與脂質過氧化損傷：還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶是產生細胞源性ROS的重要來源，PM2.5可通過TLR4-MyD88-IRAK4信號通路活化促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)，使P47phox磷酸化，從而活化NADPH氧化酶。靠近細胞膜的內源性ROS可以氧化膜磷脂。損傷的細胞膜通透性增加，膜上的受體和血清抗蛋白酶失活[17]。慢阻肺患者呼出氣冷凝物中的脂質過氧化產物4-羥基壬烯醛(4-HNE)、8-異前列腺素(8-isoprostane)水平增加，且與疾病的嚴重程度正相關[18]。8-isoprostane可作為信號通路分子參與ERK1/2和P38MAPK的活化，引起巨噬細胞及內皮細胞炎性介質的釋放，如IL-8。4-HNE可誘導巨噬細胞和中性粒細胞高表達MMP-2、MMP-9，并且抑制抗蛋白酶類的生成，致蛋白酶/抗蛋白酶系統失衡，從而使細胞外基質破壞降解，彈性纖維斷裂，促進肺氣腫的形成，加重肺組織損傷[19]。慢阻肺患者增加的TGF-β可抑制氣道平滑肌細胞抗氧化酶的表達，上調氧化酶類的基因表達。TGF-β與ROS等自由基之間通過減少抗氧化物質而相互促進的惡性循環過程，不斷放大氧化應激反應加重肺部的炎性反應[20]。
(3)?ROS與蛋白質氧化損傷：氧化應激產物如H2O2、ONOO－等引起組織蛋白質分子上羰基化合物的形成。慢阻肺患者的肺部和循環系統均發現了羰基化合物，并且其水平與疾病的嚴重性呈正相關[21]。研究指出組蛋白去乙酰化酶2(HDAC-2)對抑制炎癥基因的活化和加強激素的抗炎作用是必不可少的。HDAC-2的羰基化導致其自身的表達與活性下降，同時加強IL-1介導的炎癥因子的釋放及慢阻肺的急性加重[22]。正常情況下，HDAC-2可使Nrf2穩定表達，而在慢阻肺患者中，失活的HDAC-2可致Nrf2失活，引起抗氧化基因的下調，引發氧化損傷[23]。
(4)?ROS與DNA氧化損傷：PM2.5可對染色體和DNA等不同水平的遺傳物質產生毒性作用。研究指出，PM2.5中的過渡金屬，尤其是鋅和多環芳香烴(PAH)是誘導機體DNA損傷的主要物質，其產生的活性氧可引起DNA斷裂并破壞DNA損傷修復系統，干擾線粒體功能并啟動細胞程序性死亡，破壞細胞膜的正常結構和吞噬細胞表面的標志物，并導致肺巨噬細胞的吞噬功能下降，使得顆粒物在肺部沉積引發炎癥反應，從而損傷肺組織[24]。
4．PM2.5在α1-抗胰蛋白酶缺乏的慢阻肺患者中的作用：慢阻肺具有一定的家族聚集傾向，α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏是常染色體隱性遺傳疾病，已被多項研究證實為慢阻肺可遺傳的危險因素。α1-AT缺乏的慢阻肺患者表現為嚴重的蛋白酶-抗蛋白酶平衡失調，吸煙作為室內PM2.5的重要來源會加重這種平衡失調。研究證實α1-AT缺乏者中IL-10多態現象是影響慢阻肺發生和發展的重要因子[25]。α1-AT缺乏的人群，尤其是吸煙者，IL-10水平降低，使MMP-9增加，TIMP-1減少，致彈性蛋白酶的活性增加，從而促進慢阻肺的發展[26-27]。推測在吸煙人群中煙霧產生的PM2.5可對染色體和DNA等不同水平的遺傳物質產生毒性作用，從而影響IL-10多態性的變化，導致IL-10水平的降低，繼而通過炎癥反應和蛋白酶/抗蛋白酶途徑作用于α-AT缺乏的慢阻肺吸煙人群，促進慢阻肺的發生發展。
5．PM2.5與慢阻肺的急性加重：慢阻肺的發病機制尚未完全明了，但炎癥反應被認為是其基礎的致病機制。PM2.5可通過上述多種機制加重肺部炎癥反應而導致慢阻肺的急性加重。此外，感染是慢阻肺加重的重要因素。進入肺泡的顆粒物與肺泡巨噬細胞直接接觸，刺激胞膜鈣離子通道迅速開放，致胞內鈣離子水平大幅度增長，影響肺泡巨噬細胞的吞噬活性和細菌清除能力[27-28]。功能受損的肺泡巨噬細胞可增加慢阻肺患者的感染機會。有報道指出25%的慢阻肺穩定期患者和高于50%的急性加重期患者肺部均可以查到嗜血桿菌、卡他莫拉菌和肺炎鏈球菌S、銅綠假單胞菌的存在[29]。此外，PM2.5刺激肺部產生的炎性因子及通過肺毛細血管進入血液循環的細顆粒物及其組分，可改變循環系統的氧化應激狀態和炎性水平，促使炎性因子、趨化因子、粘附分子的表達，引起系統性炎癥反應[30]。慢阻肺患者由于系統性炎性反應持續存在，出現并發癥的機會增加(尤其是心血管系統疾病)，急性加重頻繁發生，導致不良預后。因此，PM2.5滯留于肺組織可促進肺部炎癥，是導致肺部對感染病原體免疫力下降并促進慢阻肺急性加重的重要原因。
三 干預
機體氧化系統和抗氧化系統失衡將導致慢性或更加嚴重的炎性狀態。越來越多的證據指出氧化劑和抗氧化劑的失衡在慢阻肺炎癥反應中發揮了重要作用，抗氧化治療越來越受到關注。N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl cysteine，NAC)是目前較受關注的一類藥物，具有強有力的自由基清除能力。臨床前期研究證明NAC可經Nrf2-GSH通路增加慢阻肺患者體內谷胱甘肽的水平，增加抗氧化能力；還可通過抑制PM2.5所致的NF-κB的活化，抑制炎癥反應。大量臨床研究表明，慢阻肺穩定期患者維持1年服用高劑量NAC，可明顯改善小氣道功能和降低急性發作的頻率[31]。NAC抗氧化和抗炎作用為慢阻肺的預防和治療提供了新的途徑。此外，依達拉奉(MC-186)是一類脂質過氧化和蛋白質羰基化抑制劑；依布硒啉(Ebselen)是小分子有機硒化合物，是一類谷胱甘肽過氧化物酶類似物，具有谷胱甘肽過氧化物酶的活性。它們所具有的抗炎、抗氧化特性均可在慢阻肺的干預和治療中發揮重要作用[32]。
四 展望
隨著我國工業及經濟的發展，隨之帶來的空氣污染尤其是PM2.5已經成為影響國人健康的最主要污染物之一，長期吸入將影響全身各個系統和器官的功能。慢阻肺是我國的常見病、多發病，其發病率的不斷上升除與吸煙因素有關，還與環境污染密切相關，對國人的健康影響巨大，且患病后對社會和家庭造成極大的經濟負擔。因此，針對空氣中主要的污染物PM2.5對慢阻肺發病機制，尤其是對患者病情急性加重影響的研究，對于慢阻肺的預防和治療都有著重要的意義。