引用本文： 段生琛, 楊媛華, 米玉紅. Ⅷ因子、血管性血友病因子在慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并深靜脈血栓中的研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2014, 13(6): 546-549. doi: 10.7507/1671-6205.2014134 復制
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)發病率及死亡率極高，為社會經濟帶來沉重負擔。最近一項國內調查顯示慢阻肺死亡率達5.84%[1]，慢阻肺死亡多發生在急性加重期。多項研究指出靜脈血栓栓塞癥(VTE)是導致慢阻肺急性加重期患者發病及死亡原因之一[2]。但是由于VTE發病癥狀與慢阻肺相似，其發生率常被低估。凝血因子Ⅷ及血管性血友病因子(VWF)在凝血過程中起著重要作用。多項研究顯示血漿Ⅷ因子水平升高是VTE及再發VTE的危險因素之一。而Ⅷ因子及VWF作為VTE發生危險因素的標記物，其在慢阻肺中的研究較少。所以本研究的主要目的是探討慢阻肺急性加重期發生深靜脈血栓(DVT)的危險因素及VWF及Ⅷ因子在VTE及慢阻肺中的作用。
對象與方法
一 對象
本研究選用北京朝陽醫院呼吸科連續收住慢阻肺急性加重期患者108例，慢阻肺急性加重期確診標準依據2010年慢阻肺全球創議(GOLD)指南[3]。排除標準為：伴有糖尿病、高血壓、冠心病、自身免疫病或腎病的患者；消化道、泌尿道等其他系統感染；拒絕參加本項研究者、入組前明確存在DVT的患者；研究前已進行抗凝治療者；妊娠婦女。本研究經首都醫科大學朝陽醫院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。
二 方法
1．使用彩色多普勒超聲作為確診DVT的手段。住院患者24 h內行雙下肢靜脈彩超檢查。下肢超聲設備均滿足二維超聲、彩色多普勒和脈沖多普勒檢查需要，探頭選用線陣式，頻率5～10 MHz。體型肥胖、下肢過粗或水腫患者檢查髂靜脈時使用頻率3～5 MHz的探頭。患者取仰臥位，檢查股靜脈時大腿稍外旋、外展，腘靜脈檢查采用俯臥位或側臥位。檢查時患者充分暴露下肢，平靜呼吸，放松受檢肢體，探頭置于檢查的血管體表標志處，從腹股溝處開始，順次檢查髂靜脈系統、股靜脈、股深靜脈、股淺靜脈、腘靜脈、脛前靜脈、脛后靜脈和腓靜脈。先用二維超聲觀察靜脈血管走行、解剖結構、血管腔內有無血栓及靜脈瓣的功能。行探頭加壓試驗觀察管腔能否被壓陷；行彩色多普勒超聲檢查觀察管腔內血流充盈、方向及流速；行脈沖多普勒超聲檢查觀測血流參數，并輔以Valsalva 試驗和小腿擠壓試驗。
2.實驗室檢查：慢阻肺急性加重期患者入選后30 min內，立即進行血氣分析、D-二聚體、Ⅷ因子及VWF因子等相關指標檢測，VWF采用熒光免疫測定法，Ⅷ因子采用凝固法檢測。
三 統計學處理
使用SPSS 17.0版統計學軟件包進行統計學分析。計量資料測定數值用
結果
2009年3月至2010年9月，北京朝陽醫院呼吸內科普通病房共收治慢阻肺急性加重期住院患者123例，完成調查人數108例，調查人數占同期該類總住院人數的87.8%；未被調查的人群中，患者或家屬拒絕例數為14例，占93.3%；病危或臨終狀態1例，占6.7%。108例參與此項調查患者中，漢族占96.9%，平均年齡(71.6±9.0)歲，DVT患者11例，占10.1%。
DVT組與無DVT組患者特點如表 1所示。從表 1中可以看出，兩組患者從年齡、性別、體重指數(BMI)、病史時間、急性加重時間等方面比較均無明顯差異，但DVT組患者住院時間明顯延長(P＜0.001)，使用無創呼吸機患者比例明顯增加(P=0.024)，近期吸煙人數(指急性加重期后仍未戒煙的患者)明顯增加(P=0.001)，合并肺炎(P=0.001)及Ⅱ型呼吸衰竭(P=0.001)患者較多。兩組患者年齡分布比例均以71~80歲最高，其次為61~70歲，構成比無差異；BMI兩組比較也無差異，均以18.5~24.9 kg/m2居多。
表1
DVT組與無DVT組患者的臨床特點比較[例(%)]
從表 2可見，DVT組中白細胞總數、D-二聚體水平及Ⅷ因子濃度均較無DVT組高，差異有統計學意義(P＜0.05)。而凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)及纖維蛋白原(Fbg)在兩組中無明顯差異。另外，VWF濃度在DVT組及無DVT組中無明顯差異。另外，從表 3可以看出，DVT組與無DVT組肺功能[第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預計值百分比(FEV1%pred)、FEV1與用力肺活量的比值(FEV1/FVC)]比較無明顯差異(P＞0.05)。
表2
DVT組與無DVT組患者的實驗室檢查結果比較(
表3
DVT組與無DVT組患者的肺功能比較
討論
有關慢阻肺合并DVT的研究在國內外并不少見，但多是回顧性研究，本研究采取前瞻性描述性研究，為1年內連續性入組患者，排除了抽樣誤差，結果較為可信。本研究結果與大多數研究結果一致[4]。DVT在慢阻肺急性加重期患者中發生率為10.1%，從危險因素來看，DVT組中Ⅱ型呼吸衰竭患者比例、臥床時間＞3 d、肺炎及近期吸煙人數比例均較無DVT組高，表明存在以上危險因素的慢阻肺急性加重期患者更易合并DVT，更應警惕DVT發生[5-6]。
多項研究顯示血漿Ⅷ因子水平增高可使VTE及復發VTE發生率升高[7-10]。Koster等[9]使用病例對照研究回顧了301例年齡小于70歲、確診為VTE的非腫瘤患者，發現Ⅷ水平升高是VTE發生的危險因素，而且血漿Ⅷ因子水平高于1 500 U/L的患者發生VTE的風險是低于1 000 U/L者的6倍。Tsai等[11]使用前瞻性研究也發現Ⅷ因子水平升高是VTE發生的獨立危險因素。有學者提出Ⅷ因子水平升高后導致活化Ⅷ因子水平升高，進而使促凝因子與抗凝因子平衡破壞，從而增加VTE風險。
Ⅷ因子水平在慢阻肺中的研究較少，國內學者曾有研究發現，Ⅷ因子水平在慢性肺心病急性加重期患者血漿中顯著升高，經治療后Ⅷ因子水平下降，認為Ⅷ因子濃度水平是判斷病情變化和高凝狀態的重要指標[12]。提示Ⅷ因子水平可能是反映慢性肺心病患者體內高凝狀態的重要指標。本研究中，慢阻肺急性加重期合并DVT患者的Ⅷ因子水平較未合并DVT患者顯著升高，說明Ⅷ因子水平升高可能是反映慢阻肺急性加重期體內高凝狀態的重要提示，是導致慢阻肺急性加重期發生DVT的危險因素之一，Ⅷ因子濃度水平升高應警惕DVT的發生。
VWF是血小板粘附于內皮下的橋梁及Ⅷ因子的載體，在止血中發揮著至關重要的作用。VWF作為穩定Ⅷ因子的“伴侶蛋白”的功能。每個VWF單體有兩個粘連結構域(D′and D3 domains)，可與游離Ⅷ分子共價結合，因此VWF可以保護這個凝血因子不受蛋白水解，延長其在循環中的半衰期及在血管損傷時可以有效定位在損傷部位。VWF在DVT及慢阻肺急性加重期中研究極少。有研究表明，盡管在單變量分析中顯示VWF水平大于1 500 U/L的患者發生靜脈血栓的危險是VWF水平低于1 000 U/L患者的3倍，但是用多元分析同時分析血型及FⅧ水平時比值比降到1.2，說明VWF作為靜脈血栓危險因素可完全用Ⅷ因子水平來解釋[13]。相反，血栓栓塞病因學研究(LITE)的縱向調查跟蹤平均7.8年大于45歲的人群顯示，VWF、Ⅷ因子與靜脈血栓形成呈獨立劑量正相關[11]。本研究中，慢阻肺急性加重期患者中，發生DVT患者與無DVT患者VWF濃度水平無顯著差異(P=0.789)。但本研究樣本例數較少，擴大樣本例數后，可能得到較好的結果。但VWF是否可為指標之一反映慢阻肺急性加重期患者的高凝狀態，有待進一步討論。
本研究局限在于合并DVT患者僅有11例，若增加樣本量，結果應更真實可信。總之，臥床時間＞3 d、使用無創呼吸機、近期吸煙、Ⅱ型呼吸衰竭的患者需警惕DVT的發生。Ⅷ因子作為較少研究的凝血因子指標，能較好地反映慢阻肺急性加重期患者高凝狀態水平，可能是慢阻肺急性加重期發生DVT的危險因素之一。
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)發病率及死亡率極高，為社會經濟帶來沉重負擔。最近一項國內調查顯示慢阻肺死亡率達5.84%[1]，慢阻肺死亡多發生在急性加重期。多項研究指出靜脈血栓栓塞癥(VTE)是導致慢阻肺急性加重期患者發病及死亡原因之一[2]。但是由于VTE發病癥狀與慢阻肺相似，其發生率常被低估。凝血因子Ⅷ及血管性血友病因子(VWF)在凝血過程中起著重要作用。多項研究顯示血漿Ⅷ因子水平升高是VTE及再發VTE的危險因素之一。而Ⅷ因子及VWF作為VTE發生危險因素的標記物，其在慢阻肺中的研究較少。所以本研究的主要目的是探討慢阻肺急性加重期發生深靜脈血栓(DVT)的危險因素及VWF及Ⅷ因子在VTE及慢阻肺中的作用。
對象與方法
一 對象
本研究選用北京朝陽醫院呼吸科連續收住慢阻肺急性加重期患者108例，慢阻肺急性加重期確診標準依據2010年慢阻肺全球創議(GOLD)指南[3]。排除標準為：伴有糖尿病、高血壓、冠心病、自身免疫病或腎病的患者；消化道、泌尿道等其他系統感染；拒絕參加本項研究者、入組前明確存在DVT的患者；研究前已進行抗凝治療者；妊娠婦女。本研究經首都醫科大學朝陽醫院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。
二 方法
1．使用彩色多普勒超聲作為確診DVT的手段。住院患者24 h內行雙下肢靜脈彩超檢查。下肢超聲設備均滿足二維超聲、彩色多普勒和脈沖多普勒檢查需要，探頭選用線陣式，頻率5～10 MHz。體型肥胖、下肢過粗或水腫患者檢查髂靜脈時使用頻率3～5 MHz的探頭。患者取仰臥位，檢查股靜脈時大腿稍外旋、外展，腘靜脈檢查采用俯臥位或側臥位。檢查時患者充分暴露下肢，平靜呼吸，放松受檢肢體，探頭置于檢查的血管體表標志處，從腹股溝處開始，順次檢查髂靜脈系統、股靜脈、股深靜脈、股淺靜脈、腘靜脈、脛前靜脈、脛后靜脈和腓靜脈。先用二維超聲觀察靜脈血管走行、解剖結構、血管腔內有無血栓及靜脈瓣的功能。行探頭加壓試驗觀察管腔能否被壓陷；行彩色多普勒超聲檢查觀察管腔內血流充盈、方向及流速；行脈沖多普勒超聲檢查觀測血流參數，并輔以Valsalva 試驗和小腿擠壓試驗。
2.實驗室檢查：慢阻肺急性加重期患者入選后30 min內，立即進行血氣分析、D-二聚體、Ⅷ因子及VWF因子等相關指標檢測，VWF采用熒光免疫測定法，Ⅷ因子采用凝固法檢測。
三 統計學處理
使用SPSS 17.0版統計學軟件包進行統計學分析。計量資料測定數值用
結果
2009年3月至2010年9月，北京朝陽醫院呼吸內科普通病房共收治慢阻肺急性加重期住院患者123例，完成調查人數108例，調查人數占同期該類總住院人數的87.8%；未被調查的人群中，患者或家屬拒絕例數為14例，占93.3%；病危或臨終狀態1例，占6.7%。108例參與此項調查患者中，漢族占96.9%，平均年齡(71.6±9.0)歲，DVT患者11例，占10.1%。
DVT組與無DVT組患者特點如表 1所示。從表 1中可以看出，兩組患者從年齡、性別、體重指數(BMI)、病史時間、急性加重時間等方面比較均無明顯差異，但DVT組患者住院時間明顯延長(P＜0.001)，使用無創呼吸機患者比例明顯增加(P=0.024)，近期吸煙人數(指急性加重期后仍未戒煙的患者)明顯增加(P=0.001)，合并肺炎(P=0.001)及Ⅱ型呼吸衰竭(P=0.001)患者較多。兩組患者年齡分布比例均以71~80歲最高，其次為61~70歲，構成比無差異；BMI兩組比較也無差異，均以18.5~24.9 kg/m2居多。
表1
DVT組與無DVT組患者的臨床特點比較[例(%)]
從表 2可見，DVT組中白細胞總數、D-二聚體水平及Ⅷ因子濃度均較無DVT組高，差異有統計學意義(P＜0.05)。而凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)及纖維蛋白原(Fbg)在兩組中無明顯差異。另外，VWF濃度在DVT組及無DVT組中無明顯差異。另外，從表 3可以看出，DVT組與無DVT組肺功能[第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預計值百分比(FEV1%pred)、FEV1與用力肺活量的比值(FEV1/FVC)]比較無明顯差異(P＞0.05)。
表2
DVT組與無DVT組患者的實驗室檢查結果比較(
表3
DVT組與無DVT組患者的肺功能比較
討論
有關慢阻肺合并DVT的研究在國內外并不少見，但多是回顧性研究，本研究采取前瞻性描述性研究，為1年內連續性入組患者，排除了抽樣誤差，結果較為可信。本研究結果與大多數研究結果一致[4]。DVT在慢阻肺急性加重期患者中發生率為10.1%，從危險因素來看，DVT組中Ⅱ型呼吸衰竭患者比例、臥床時間＞3 d、肺炎及近期吸煙人數比例均較無DVT組高，表明存在以上危險因素的慢阻肺急性加重期患者更易合并DVT，更應警惕DVT發生[5-6]。
多項研究顯示血漿Ⅷ因子水平增高可使VTE及復發VTE發生率升高[7-10]。Koster等[9]使用病例對照研究回顧了301例年齡小于70歲、確診為VTE的非腫瘤患者，發現Ⅷ水平升高是VTE發生的危險因素，而且血漿Ⅷ因子水平高于1 500 U/L的患者發生VTE的風險是低于1 000 U/L者的6倍。Tsai等[11]使用前瞻性研究也發現Ⅷ因子水平升高是VTE發生的獨立危險因素。有學者提出Ⅷ因子水平升高后導致活化Ⅷ因子水平升高，進而使促凝因子與抗凝因子平衡破壞，從而增加VTE風險。
Ⅷ因子水平在慢阻肺中的研究較少，國內學者曾有研究發現，Ⅷ因子水平在慢性肺心病急性加重期患者血漿中顯著升高，經治療后Ⅷ因子水平下降，認為Ⅷ因子濃度水平是判斷病情變化和高凝狀態的重要指標[12]。提示Ⅷ因子水平可能是反映慢性肺心病患者體內高凝狀態的重要指標。本研究中，慢阻肺急性加重期合并DVT患者的Ⅷ因子水平較未合并DVT患者顯著升高，說明Ⅷ因子水平升高可能是反映慢阻肺急性加重期體內高凝狀態的重要提示，是導致慢阻肺急性加重期發生DVT的危險因素之一，Ⅷ因子濃度水平升高應警惕DVT的發生。
VWF是血小板粘附于內皮下的橋梁及Ⅷ因子的載體，在止血中發揮著至關重要的作用。VWF作為穩定Ⅷ因子的“伴侶蛋白”的功能。每個VWF單體有兩個粘連結構域(D′and D3 domains)，可與游離Ⅷ分子共價結合，因此VWF可以保護這個凝血因子不受蛋白水解，延長其在循環中的半衰期及在血管損傷時可以有效定位在損傷部位。VWF在DVT及慢阻肺急性加重期中研究極少。有研究表明，盡管在單變量分析中顯示VWF水平大于1 500 U/L的患者發生靜脈血栓的危險是VWF水平低于1 000 U/L患者的3倍，但是用多元分析同時分析血型及FⅧ水平時比值比降到1.2，說明VWF作為靜脈血栓危險因素可完全用Ⅷ因子水平來解釋[13]。相反，血栓栓塞病因學研究(LITE)的縱向調查跟蹤平均7.8年大于45歲的人群顯示，VWF、Ⅷ因子與靜脈血栓形成呈獨立劑量正相關[11]。本研究中，慢阻肺急性加重期患者中，發生DVT患者與無DVT患者VWF濃度水平無顯著差異(P=0.789)。但本研究樣本例數較少，擴大樣本例數后，可能得到較好的結果。但VWF是否可為指標之一反映慢阻肺急性加重期患者的高凝狀態，有待進一步討論。
本研究局限在于合并DVT患者僅有11例，若增加樣本量，結果應更真實可信。總之，臥床時間＞3 d、使用無創呼吸機、近期吸煙、Ⅱ型呼吸衰竭的患者需警惕DVT的發生。Ⅷ因子作為較少研究的凝血因子指標，能較好地反映慢阻肺急性加重期患者高凝狀態水平，可能是慢阻肺急性加重期發生DVT的危險因素之一。
