引用本文： 郝東, 王濤, 李志, 齊志江, 寧方玉, 王曉芝, 呂長俊. 脈沖式膠體輸注聯合連續性血液凈化治療重度毛細血管滲漏綜合征的療效觀察. 中國呼吸與危重監護雜志, 2014, 13(1): 58-62. doi: 10.7507/1671-6205.2014014 復制
毛細血管滲漏綜合征(capillary leak syndrome，CLS)是危重癥患者常見的并發癥，一旦患者出現重度CLS，往往會出現低蛋白血癥、低血容量休克，進而出現肺間質水腫、腦水腫、急性腎缺血，從而出現多臟器功能障礙綜合征(MODS)[1-2]，大大增加了臨床救治的難度。本研究旨在觀察脈沖式膠體輸注聯合連續性血液凈化(CPB)治療重度CLS的療效。
對象與方法
一 對象
1．病例選擇：選擇2008年1月至2009年12月入住濱州醫學院附屬醫院重癥監護病房(ICU)的嚴重膿毒癥患者，患者均存在白蛋白明顯降低(＜30 g/L)及胸部影像學檢查示雙肺明顯滲出。患者或家屬對治療方案均知曉并簽署知情同意書。
2．入選標準：參照2001年國際膿毒癥會議制定的膿毒癥診斷標準，且具備7項條件中的任意一項者即可確診并入選。
3．排除標準：① 年齡＜18歲或＞80歲；② 符合傳統CBP標準者(如急慢性腎衰竭、嚴重電解質紊亂、嚴重酸堿平衡失調)；③ 急性嚴重顱腦損傷[格拉斯哥昏迷評分(GCS)＜5分]；④ 嚴重的慢性心、肝、腎等疾病；⑤ 不可復蘇的臨終狀態；⑥ 長期應用免疫抑制劑和免疫功能低下者。符合以上任意一項者予以排除。
二 方法
1．病例分組：共入選50例患者，按隨機原則分為常規對照組、CBP1組和CBP2組。常規對照組21例，男13例，女8例，平均年齡(51.25±17.47)歲；CBP1組18例，男11例，女7例，平均年齡(48.13±19.55)歲；CBP2組22例，男14例，女8例，平均年齡(50..36±17.25)歲。三組性別、年齡比較差異均無統計學意義，具有可比性。
2．治療方法：三組患者均按2008年膿毒癥全球治療指南的早期集束化治療方案進行治療。CBP1組和CBP2組患者于確診嚴重膿毒癥并CLS后2 h內行股靜脈置管，連續性靜-靜脈血液濾過(CVVH)治療。CVVH治療機為瑞典Prisma CRRT血濾機、Prisma M100 AN69膜濾器及配套管路，每12 h更換1次濾器，共治療72 h。置換液配方為南京軍區總醫院配方，置換量40 mL·kg-1·h-1，前稀釋方式輸入80%的置換量，后稀釋方式輸入20%的置換量；血流量200 mL/min，采用肝素抗凝，隨血凝情況調整。兩組均給予萬汶250 mL、血漿300 mL及白蛋白20 g靜脈輸入，其中CBP1組給予膠體液集中輸入，輸入后給予速尿20~40 mg靜脈注射；而CBP2組給予萬汶250 mL、血漿400 mL、白蛋白10 g、白蛋白10 g間隔4 h輸入，每次輸入膠體液后，給予血濾機脫水200~300 mL/h，持續2 h。對照組膠體液輸入方式與CBP2組相同，每次輸入膠體液后給予速尿20 mg靜脈注射，同時給予小劑量肝素(50 mg/d)微量泵輸入。
3．觀察指標及方法：分別于治療前及治療后24、48及72 h行動脈血氣分析，計算氧合指數，記錄平均動脈壓(MAP)、心率及無創心排中肺水含量(TFC)，觀察機械通氣時間、ICU住院時間、28 d預后，動態進行急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分。同時在各時間點留取靜脈血，離心后-70 ℃保存待測。血管生成素2(Ang-2)采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)測定，試劑為美國SANTA公司進口分裝產品，由上海BIO-SWAMP公司提供。
三 統計學處理
采用SPSS 13.0統計軟件進行分析。計量資料數據以
結果
一 患者基本臨床資料
三組研究對象年齡、性別、氧合指數、血管活性藥物用量及APACHEⅡ等基礎資料比較差異無統計學意義(均P＞0.05)，有可比性。結果見表 1。
表1
患者基本臨床資料的比較(二 臨床轉歸及預后
CBP2組患者ICU住院時間及機械通氣時間均短于對照組及CBP1組(均P＜0.05)。28 d內共死亡16例患者，對照組9例，CBP1組6例，CBP2組4例，CBP2組28 d病死率低于對照組及CBP1組(P＜0.05)。結果見表 2。
表2
三組嚴重膿毒癥患者臨床轉歸及預后的比較(三 APACHEⅡ評分
三組患者治療前APACHEⅡ評分差異無統計學意義(P＞0.05)；治療72 h，對照組APACHEⅡ評分較治療前無明顯變化，CBP1組APACHEⅡ評分較治療前明顯下降(P＜0.05)，CBP2組APACHEⅡ評分較治療前亦顯著下降(P＜0.01)；且CBP2組APACHEⅡ評分下降程度明顯大于CBP1組(P＜0.05)。結果見表 3。
表3
三組嚴重膿毒癥患者APACHEⅡ評分的比較(分，四 氧合指數比較
三組患者治療前氧合指數差異無統計學意義(P＞0.05)；CBP1組氧合指數治療72 h較治療前明顯升高(P＜0.05)，CBP2組氧合指數治療48、72 h均較治療前明顯升高(P＜0.01)；CBP2組氧合指數治療24、48及72 h較對照組同時間點比較均明顯升高(P＜0.01)；CBP2組氧合指數治療48、72 h均較CBP1組同時間點比較明顯升高(P＜0.05或P＜0.01)。結果見表 4。
表4
三組嚴重膿毒癥患者氧合指數變化的比較(五 肺水含量比較
三組患者治療前氧合指數差異無統計學意義(P＞0.05)；CBP1組肺水含量治療72 h較治療前明顯降低(P＜0.05)，CBP2組肺水含量治療24、48及72 h均較治療前顯著降低(P＜0.05或P＜0.01)；CBP2組肺水含量治療24、48、72 h均較對照組同時間點明顯降低(P＜0.05或P＜0.01)；CBP2組肺水含量治療48、72 h較CBP1組同期明顯降低(P＜0.05)。結果見表 4。
六 血清中Ang-2濃度比較
三組患者治療前血清中Ang-2濃度差異無統計學意義(P＞0.05)；CBP1組血清中Ang-2濃度治療48、72 h較治療前明顯降低(P＜0.05或P＜0.01)；CBP2組血清中Ang-2濃度治療24、48及72 h均較治療前顯著降低(P＜0.01)；CBP2組血清中Ang-2濃度治療24、48及72 h均較對照組同期明顯降低(P＜0.01)，治療48、72 h均較CBP1組同期顯著降低(P＜0.05或P＜0.01)。結果見表 4。
討論
隨著對危重癥患者搶救成功率的提高，臨床上越來越重視在危重患者中常出現的CLS。CLS多見于嚴重創傷、膿毒癥等，常是疾病最兇險、最復雜的表現，CLS給臨床治療帶來困難，同時也是影響搶救成功的因素之一[1]。正常生理條件下根據血管內外滲透壓的改變，水和電解質可通過毛細血管屏障自由進出組織間隙，而血漿蛋白等成分則不能透過毛細血管屏障進入組織間隙。機體在病理狀態下，如嚴重創傷、膿毒癥等，會引起毛細血管通透性增高，可以滲出相對分子質量小于20 000的物質，嚴重時相對分子質量達90 000的物質也能滲出[3]，引發CLS的系列臨床表現。
目前針對CLS國內外尚無特異性治療方法，通常是在積極治療原發病的同時，應采取盡快恢復血容量、改善低氧血癥、改善毛細血管通透性、降低毛細血管的滲漏程度等措施，其中液體治療和CPB是治療CLS的重要措施。CBP治療可以加強清除炎癥介質，改善肺部氣體交換，穩定血流動力學，控制氮質血癥，減輕由于輸入大分子人工膠體引起的液體負荷過重，便于營養支持、改善患者氧代謝或組織灌注等[4]，使SIRS癥狀得以控制，阻止病情向MODS發展，提高危重癥患者搶救成功率。CBP還可以迅速吸附和清除患者血中內毒素，糾正酸中毒，改善機體的內穩態。同時，CBP對血管內皮功能具有保護作用[5-6]；由于肝素的使用，CBP也可以改善體內異常活躍的凝血功能異常，減輕機體凝血級聯反應，已是公認的治療CLS的有效措施。在液體治療中，因為膠體不易滲漏到組織間隙，擴容效果良好且維持時間長，國內外文獻均強調膠體液的應用。 我們在臨床工作中采用CPB聯合大量膠體液輸注治療CLS，對許多重度CLS患者效果仍不理想。本研究對膠體液的輸注方式加以改良，采用脈沖式膠體輸注，同時聯合連續性血液凈化，結果顯示臨床效果顯著。之所以采用脈沖式膠體輸注而不采用連續性膠體輸注，是因為重度CLS患者血漿白蛋白水平低下，輸注白蛋白及血漿減輕水腫效果較好，但是白蛋白液體量少，血漿輸注有時間限制，故連續輸注膠體困難較大，從而采用脈沖式間斷膠體輸注。本研究中CBP2組的住院時間及機械通氣時間均明顯短于對照組及CBP1組；CBP2組治療前后患者的APACHEⅡ評分下降程度也明顯低于對照組及CBP1組；28 d病死率低于對照組及CBP1組，而且低于文獻報道的嚴重膿毒癥病死率50%的結果。
在重度CLS中，肺水腫是較早出現并易導致患者死亡的臨床表現之一。肺毛細血管通透性增加，血漿中小分子蛋白等迅速從血管內滲至肺間質，肺呈現滲出改變，導致低氧血癥，嚴重者出現ARDS。本研究中CBP2組患者的氧合指數治療后明顯改善，且改善程度明顯好于CBP1組；CBP2組患者的肺水含量治療后明顯降低，較對照組及CBP1組改善明顯。
內皮細胞在膿毒癥發展過程中具有重要作用，有可能作為新治療靶點[7-8]。血管內皮損傷在器官損傷的發生中發揮重要作用，是影響重癥患者預后的重要因素。內皮細胞在膿毒癥和ALI/ARDS中一個重要的研究方向是Ang-Tie2系統[9]。血管生成素家族共有4個家庭成員，分別為Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4，其中Ang-1和Ang-2及其受體Tie2在血管的形成中發揮重要的作用。Ang-l由多種細胞分泌，目前認為其通過旁分泌作用于內皮細胞Tie2受體，可產生激動作用，進而維持內皮細胞的穩定性。相反，Ang-2主要由內皮細胞分泌，其過多表達可破壞血管形成，Ang-2作用于內皮細胞特異性受體Tie2，進而拮抗Ang-l和Tie2結合，導致血管通透性增高，引起血管滲漏[10]。靜息狀態下的血管內皮細胞很少量表達Ang-2，但在受到外來刺激后，內皮細胞激活，Ang-2合成明顯增加[11]。在體外細胞實驗中，Ang-2單獨作用于內皮細胞即可產生內皮細胞結構的破壞與通透性的增高。許多臨床研究表明，在感染和非感染性危重疾病的初始階段血液中Ang-2水平升高，血液中Ang-2水平升高與血管通透性增加、肺功能不全的發生相關，同時患者并發ALI/ARDS的危險性增加，所以Ang-2不僅是內皮活化和損傷的標志物，而且對預后也有重要的預測價值[12]。本研究結果顯示CBP2組患者治療后血清中Ang-2濃度明顯低于對照組及CBP1組，表明CBP2組患者經治療內皮細胞功能明顯改善。
綜上所述，脈沖式膠體輸注聯合CPB治療重度CLS可以顯著改善膿毒癥患者內皮細胞功能，降低毛細血管通透性,減輕毛細血管的滲漏程度，從而改善膿毒癥患者預后。
毛細血管滲漏綜合征(capillary leak syndrome，CLS)是危重癥患者常見的并發癥，一旦患者出現重度CLS，往往會出現低蛋白血癥、低血容量休克，進而出現肺間質水腫、腦水腫、急性腎缺血，從而出現多臟器功能障礙綜合征(MODS)[1-2]，大大增加了臨床救治的難度。本研究旨在觀察脈沖式膠體輸注聯合連續性血液凈化(CPB)治療重度CLS的療效。
對象與方法
一 對象
1．病例選擇：選擇2008年1月至2009年12月入住濱州醫學院附屬醫院重癥監護病房(ICU)的嚴重膿毒癥患者，患者均存在白蛋白明顯降低(＜30 g/L)及胸部影像學檢查示雙肺明顯滲出。患者或家屬對治療方案均知曉并簽署知情同意書。
2．入選標準：參照2001年國際膿毒癥會議制定的膿毒癥診斷標準，且具備7項條件中的任意一項者即可確診并入選。
3．排除標準：① 年齡＜18歲或＞80歲；② 符合傳統CBP標準者(如急慢性腎衰竭、嚴重電解質紊亂、嚴重酸堿平衡失調)；③ 急性嚴重顱腦損傷[格拉斯哥昏迷評分(GCS)＜5分]；④ 嚴重的慢性心、肝、腎等疾病；⑤ 不可復蘇的臨終狀態；⑥ 長期應用免疫抑制劑和免疫功能低下者。符合以上任意一項者予以排除。
二 方法
1．病例分組：共入選50例患者，按隨機原則分為常規對照組、CBP1組和CBP2組。常規對照組21例，男13例，女8例，平均年齡(51.25±17.47)歲；CBP1組18例，男11例，女7例，平均年齡(48.13±19.55)歲；CBP2組22例，男14例，女8例，平均年齡(50..36±17.25)歲。三組性別、年齡比較差異均無統計學意義，具有可比性。
2．治療方法：三組患者均按2008年膿毒癥全球治療指南的早期集束化治療方案進行治療。CBP1組和CBP2組患者于確診嚴重膿毒癥并CLS后2 h內行股靜脈置管，連續性靜-靜脈血液濾過(CVVH)治療。CVVH治療機為瑞典Prisma CRRT血濾機、Prisma M100 AN69膜濾器及配套管路，每12 h更換1次濾器，共治療72 h。置換液配方為南京軍區總醫院配方，置換量40 mL·kg-1·h-1，前稀釋方式輸入80%的置換量，后稀釋方式輸入20%的置換量；血流量200 mL/min，采用肝素抗凝，隨血凝情況調整。兩組均給予萬汶250 mL、血漿300 mL及白蛋白20 g靜脈輸入，其中CBP1組給予膠體液集中輸入，輸入后給予速尿20~40 mg靜脈注射；而CBP2組給予萬汶250 mL、血漿400 mL、白蛋白10 g、白蛋白10 g間隔4 h輸入，每次輸入膠體液后，給予血濾機脫水200~300 mL/h，持續2 h。對照組膠體液輸入方式與CBP2組相同，每次輸入膠體液后給予速尿20 mg靜脈注射，同時給予小劑量肝素(50 mg/d)微量泵輸入。
3．觀察指標及方法：分別于治療前及治療后24、48及72 h行動脈血氣分析，計算氧合指數，記錄平均動脈壓(MAP)、心率及無創心排中肺水含量(TFC)，觀察機械通氣時間、ICU住院時間、28 d預后，動態進行急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分。同時在各時間點留取靜脈血，離心后-70 ℃保存待測。血管生成素2(Ang-2)采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)測定，試劑為美國SANTA公司進口分裝產品，由上海BIO-SWAMP公司提供。
三 統計學處理
采用SPSS 13.0統計軟件進行分析。計量資料數據以
結果
一 患者基本臨床資料
三組研究對象年齡、性別、氧合指數、血管活性藥物用量及APACHEⅡ等基礎資料比較差異無統計學意義(均P＞0.05)，有可比性。結果見表 1。
表1
患者基本臨床資料的比較(二 臨床轉歸及預后
CBP2組患者ICU住院時間及機械通氣時間均短于對照組及CBP1組(均P＜0.05)。28 d內共死亡16例患者，對照組9例，CBP1組6例，CBP2組4例，CBP2組28 d病死率低于對照組及CBP1組(P＜0.05)。結果見表 2。
表2
三組嚴重膿毒癥患者臨床轉歸及預后的比較(三 APACHEⅡ評分
三組患者治療前APACHEⅡ評分差異無統計學意義(P＞0.05)；治療72 h，對照組APACHEⅡ評分較治療前無明顯變化，CBP1組APACHEⅡ評分較治療前明顯下降(P＜0.05)，CBP2組APACHEⅡ評分較治療前亦顯著下降(P＜0.01)；且CBP2組APACHEⅡ評分下降程度明顯大于CBP1組(P＜0.05)。結果見表 3。
表3
三組嚴重膿毒癥患者APACHEⅡ評分的比較(分，四 氧合指數比較
三組患者治療前氧合指數差異無統計學意義(P＞0.05)；CBP1組氧合指數治療72 h較治療前明顯升高(P＜0.05)，CBP2組氧合指數治療48、72 h均較治療前明顯升高(P＜0.01)；CBP2組氧合指數治療24、48及72 h較對照組同時間點比較均明顯升高(P＜0.01)；CBP2組氧合指數治療48、72 h均較CBP1組同時間點比較明顯升高(P＜0.05或P＜0.01)。結果見表 4。
表4
三組嚴重膿毒癥患者氧合指數變化的比較(五 肺水含量比較
三組患者治療前氧合指數差異無統計學意義(P＞0.05)；CBP1組肺水含量治療72 h較治療前明顯降低(P＜0.05)，CBP2組肺水含量治療24、48及72 h均較治療前顯著降低(P＜0.05或P＜0.01)；CBP2組肺水含量治療24、48、72 h均較對照組同時間點明顯降低(P＜0.05或P＜0.01)；CBP2組肺水含量治療48、72 h較CBP1組同期明顯降低(P＜0.05)。結果見表 4。
六 血清中Ang-2濃度比較
三組患者治療前血清中Ang-2濃度差異無統計學意義(P＞0.05)；CBP1組血清中Ang-2濃度治療48、72 h較治療前明顯降低(P＜0.05或P＜0.01)；CBP2組血清中Ang-2濃度治療24、48及72 h均較治療前顯著降低(P＜0.01)；CBP2組血清中Ang-2濃度治療24、48及72 h均較對照組同期明顯降低(P＜0.01)，治療48、72 h均較CBP1組同期顯著降低(P＜0.05或P＜0.01)。結果見表 4。
討論
隨著對危重癥患者搶救成功率的提高，臨床上越來越重視在危重患者中常出現的CLS。CLS多見于嚴重創傷、膿毒癥等，常是疾病最兇險、最復雜的表現，CLS給臨床治療帶來困難，同時也是影響搶救成功的因素之一[1]。正常生理條件下根據血管內外滲透壓的改變，水和電解質可通過毛細血管屏障自由進出組織間隙，而血漿蛋白等成分則不能透過毛細血管屏障進入組織間隙。機體在病理狀態下，如嚴重創傷、膿毒癥等，會引起毛細血管通透性增高，可以滲出相對分子質量小于20 000的物質，嚴重時相對分子質量達90 000的物質也能滲出[3]，引發CLS的系列臨床表現。
目前針對CLS國內外尚無特異性治療方法，通常是在積極治療原發病的同時，應采取盡快恢復血容量、改善低氧血癥、改善毛細血管通透性、降低毛細血管的滲漏程度等措施，其中液體治療和CPB是治療CLS的重要措施。CBP治療可以加強清除炎癥介質，改善肺部氣體交換，穩定血流動力學，控制氮質血癥，減輕由于輸入大分子人工膠體引起的液體負荷過重，便于營養支持、改善患者氧代謝或組織灌注等[4]，使SIRS癥狀得以控制，阻止病情向MODS發展，提高危重癥患者搶救成功率。CBP還可以迅速吸附和清除患者血中內毒素，糾正酸中毒，改善機體的內穩態。同時，CBP對血管內皮功能具有保護作用[5-6]；由于肝素的使用，CBP也可以改善體內異常活躍的凝血功能異常，減輕機體凝血級聯反應，已是公認的治療CLS的有效措施。在液體治療中，因為膠體不易滲漏到組織間隙，擴容效果良好且維持時間長，國內外文獻均強調膠體液的應用。 我們在臨床工作中采用CPB聯合大量膠體液輸注治療CLS，對許多重度CLS患者效果仍不理想。本研究對膠體液的輸注方式加以改良，采用脈沖式膠體輸注，同時聯合連續性血液凈化，結果顯示臨床效果顯著。之所以采用脈沖式膠體輸注而不采用連續性膠體輸注，是因為重度CLS患者血漿白蛋白水平低下，輸注白蛋白及血漿減輕水腫效果較好，但是白蛋白液體量少，血漿輸注有時間限制，故連續輸注膠體困難較大，從而采用脈沖式間斷膠體輸注。本研究中CBP2組的住院時間及機械通氣時間均明顯短于對照組及CBP1組；CBP2組治療前后患者的APACHEⅡ評分下降程度也明顯低于對照組及CBP1組；28 d病死率低于對照組及CBP1組，而且低于文獻報道的嚴重膿毒癥病死率50%的結果。
在重度CLS中，肺水腫是較早出現并易導致患者死亡的臨床表現之一。肺毛細血管通透性增加，血漿中小分子蛋白等迅速從血管內滲至肺間質，肺呈現滲出改變，導致低氧血癥，嚴重者出現ARDS。本研究中CBP2組患者的氧合指數治療后明顯改善，且改善程度明顯好于CBP1組；CBP2組患者的肺水含量治療后明顯降低，較對照組及CBP1組改善明顯。
內皮細胞在膿毒癥發展過程中具有重要作用，有可能作為新治療靶點[7-8]。血管內皮損傷在器官損傷的發生中發揮重要作用，是影響重癥患者預后的重要因素。內皮細胞在膿毒癥和ALI/ARDS中一個重要的研究方向是Ang-Tie2系統[9]。血管生成素家族共有4個家庭成員，分別為Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4，其中Ang-1和Ang-2及其受體Tie2在血管的形成中發揮重要的作用。Ang-l由多種細胞分泌，目前認為其通過旁分泌作用于內皮細胞Tie2受體，可產生激動作用，進而維持內皮細胞的穩定性。相反，Ang-2主要由內皮細胞分泌，其過多表達可破壞血管形成，Ang-2作用于內皮細胞特異性受體Tie2，進而拮抗Ang-l和Tie2結合，導致血管通透性增高，引起血管滲漏[10]。靜息狀態下的血管內皮細胞很少量表達Ang-2，但在受到外來刺激后，內皮細胞激活，Ang-2合成明顯增加[11]。在體外細胞實驗中，Ang-2單獨作用于內皮細胞即可產生內皮細胞結構的破壞與通透性的增高。許多臨床研究表明，在感染和非感染性危重疾病的初始階段血液中Ang-2水平升高，血液中Ang-2水平升高與血管通透性增加、肺功能不全的發生相關，同時患者并發ALI/ARDS的危險性增加，所以Ang-2不僅是內皮活化和損傷的標志物，而且對預后也有重要的預測價值[12]。本研究結果顯示CBP2組患者治療后血清中Ang-2濃度明顯低于對照組及CBP1組，表明CBP2組患者經治療內皮細胞功能明顯改善。
綜上所述，脈沖式膠體輸注聯合CPB治療重度CLS可以顯著改善膿毒癥患者內皮細胞功能，降低毛細血管通透性,減輕毛細血管的滲漏程度，從而改善膿毒癥患者預后。
