新輔助化療是指在實施局部治療方法（如手術或放射治療）前所做的全身化療，目的是使腫瘤縮小、及早殺滅看不見的轉移細胞，以及獲取腫瘤對化療藥物的藥敏檢測信息，以利于后續的手術、放射治療等治療。長期以來，乳房切除術后放療已被證實可以降低乳腺癌的局部復發風險并提高患者的總生存率，其放療推薦用于腫瘤直徑≥5 cm或≥4枚淋巴結轉移的患者[1-2]，而對于1～3枚淋巴結轉移的T1～2期腫瘤患者，放療的有效性仍然存在爭議，其通常推薦于具有高風險的pT1～2N1M0期乳腺癌。然而，從今天的角度來看，既往參與EORTC 22922/10925研究的患者并非都處于pT1～2N1分期，在進行一些試驗時也沒有全新且規范的全身治療，而且在毒性方面，新型放射技術的應用有望進一步減少與放射相關的并發癥[3]，因此術后放療應單獨進行評估，同時還需考慮到早期患者的危險因素和放療毒性。而且，隨著新輔助化療越來越多地應用于乳腺癌，術后放療的適應證界定面臨挑戰，因為局部放療的指南最初是根據接受初次手術患者的研究制定的，且美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦是否行術后放療應根據新輔助化療前最高腫瘤分期及術后病理情況決定[4]。因此，新輔助化療后臨床分期的降低可能會改變放療對新輔助化療后cT1～2N1M0的標準適應證。此外，由于目前對于早期乳腺癌來說，新輔助化療后放療的適應證尚不清楚，且越來越多的患者選擇術后乳房重建術，因此確定放療在此類人群中的適應證變得尤為重要，因為術后放療會對一期乳房重建的并發癥發生率及美學效果產生不利影響[5-6]。故本研究通過美國國立癌癥研究所監測、流行病學和結果（The Surveillance, Epidemiology, and End Results，SEER）數據庫評估了新輔助化療及改良根治術后放療對初始臨床分期cT1～2N1M0期乳腺癌患者的療效，分析影響其預后的相關因素，以便更好地確定這類早期乳腺癌患者行放療的適應證。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究所有臨床資料均來自于SEER數據庫中17個中心所注冊的數據 ［Incidence-SEER Research Plus Data，17 Registries，Nov.2021sub（2000-2019）］，該數據庫收集了患者的人口社會學特征、腫瘤特征、第一療程、生存狀態等信息。本回顧性分析隊列由SEER*Stat軟件（8.4.0.1版）生成。
本研究的納入標準：病理診斷為浸潤性導管癌；女性、單側原發；根據第7版及第8版美國癌癥聯合委員會（AJCC）分期符合cT1～2N1M0期乳腺癌；行新輔助化療及改良根治術后；有完整臨床資料及放療記錄。排除標準：未接受新輔助化療；行術前或術中放療；炎性乳腺癌患者；接受對側乳房預防性切除或乳房重建患者。從SEER數據庫中收集2010年1月1日至2017年12月31日期間登記的接受新輔助化療及改良根治術的cT1～2N1M0期乳腺癌患者，共計納入917例，其中放療組541例，未放療組376例。
1.2 臨床病理學特征分類及預后指標
患者的臨床病理學特征中，計量資料如年齡和腫瘤直徑利用X-tile軟件選取最佳截斷值（cut-off point），分別對其進行分組，對于本研究數據最優分組為年齡≤40歲和＞40歲，初診腫瘤直徑分為<2 cm、2.0～3.5 cm、3.6～5.0 cm。根據激素受體（hormone receptor，HR）和人表皮受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的狀態，將乳腺癌分子亞型分為HR+/HER2+、HR+/HER2–、HR–/HER2+和HR–/HER2–。在淋巴結亞組分組方面，根據淋巴結轉移數量分為4組：淋巴結未轉移、淋巴結轉移1枚、淋巴結轉移2枚和淋巴結轉移3枚。在新輔助療效評價方面，將臨床完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）及有療效但具體不詳定義為新輔助化療有效，未緩解（no response，NR）定義為新輔助化療無效。腫瘤的組織學類型根據國際腫瘤疾病分類（ICD-O）第 3 版進行分類。
本回顧性研究主要結局指標為乳腺癌特異性生存（breast cancer specific survival rate，BCSS），其定義為從第一次診斷到患者因乳腺癌死亡或最后一次隨訪日期（2021年12月）的時間間隔。
1.3 統計學方法
使用SPSS 26.0版本及R軟件（R 4.1.3）進行統計學分析，為控制混雜因素對結局的影響，將除放療之外的所有臨床病理特征應用R軟件中的“MatchIt”包進行傾向評分匹配（propensity score matching，PSM），PSM使用最近鄰匹配算法，匹配比為1∶1，卡鉗值為0.1。通過單因素χ2檢驗和Z檢驗比較放療組和未放療組患者的臨床病理特征；使用Kaplan-Meier法繪制OS及BCSS曲線，并利用log-rank方法進行組間比較；將單因素及既往臨床研究中有意義或專業上認為有影響的指標，在排除共線性后共同納入多因素Cox比例風險回歸模型，并根據淋巴結轉移數量進行亞組分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 放療組與未放療組cT1～2N1M0期乳腺癌患者的臨床病理特征比較
PSM前，2組患者在新輔助化療療效方面比較差異有統計學意義，放療組患者的PR率較高（P=0.025），其余臨床病理特征比較差異無統計學意義（P>0.05）；PSM后，2組所有基線臨床病理特征比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。后續分析均是基于PSM后的數據分析。
表1
放療組與未放療組cT1～2N1M0期乳腺癌患者的臨床病理特征比較 ［例（%）］
2.2 放療對cT1～2N1M0期乳腺癌總體人群及淋巴結轉移亞組人群BCSS的影響
本研究患者均獲訪，中位隨訪時間為65個月。放療組的5年BCSS為91.9%，未放療組為93.2%，差異無統計學意義（χ2=0.292，P=0.589），提示放療并未改善cT1～2N1M0期乳腺癌的BCSS，見圖1a。
圖1
放療對cT1～2N1M0期乳腺癌總體人群及淋巴結轉移亞組人群BCSS的影響
a：總人群的BCSS曲線；b～e：腋窩淋巴結未轉移（b）、腋窩淋巴結轉移1枚（c）、腋窩淋巴結轉移2枚（d）、腋窩淋巴結轉移3枚（e）患者的BCSS曲線
腋窩淋巴結未轉移、腋窩淋巴結轉移1枚、腋窩淋巴結轉移2枚、腋窩淋巴結轉移3枚患者中，放療組和未放療組患者的BCSS情況比較差異均無統計學意義（χ2=0.139，P=0.709；χ2=0.578，P=0.447；χ2=2.617，P=0.106；χ2=0.062，P=0.803），見圖1b～1e。
2.3 放療對cT1～2N1M0期乳腺癌BCSS的影響
單因素Cox比例風險回歸分析結果表明，臨床TNM分期、新輔助化療后N分期、新輔助化療療效、腋窩淋巴結陽性數、ER表達、PR表達、HER2表達、分子分型、初診腫瘤直徑與cT1～2N1M0期乳腺癌的BCSS相關（P<0.05），其中cT2N1M0、新輔助化療后腋窩淋巴結陽性、新輔助化療無反應、ER陰性、PR陰性、HER2陰性、三陰性、初診腫瘤直徑為3.6～5.0 cm是BCSS的不利影響因素，但放療的影響無統計學意義（P=0.598）。多因素Cox比例風險回歸分析結果顯示：在控制Grade分級、診斷到治療的時間、新輔助化療療效、腋窩淋巴結陽性數、分子分型和初診腫瘤直徑后，放療對BCSS的影響無統計學意義 ［HR=1.048，95%CI（0.704，1.561），P=0.817］，見表2。
表2
cT1～2N1M0期乳腺癌患者BCSS影響因素的單因素和多因素Cox比例風險回歸分析結果
3 討論
既往研究顯示，建議cT3～4N2～3期或有殘留淋巴結病變的乳腺癌患者在進行新輔助化療后需進一步放療以控制局部復發率、提高總生存率，且對于新輔助化療后達病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）的cT1～2N0～1期患者不進行放療[7]。然而，對于初始臨床分期為cT1～2N1期的乳腺癌患者，尤其是那些新輔助化療后達到ypT1～2N0期的乳腺癌患者，術后放療的有效性仍然很大程度上未知，同時腋窩淋巴結具體的陽性數量能否為初始臨床分期為cT1～2N1期乳腺癌患者提供預后信息和進一步進行預后分層，目前尚缺乏相關證據及參考數據[8]。一項來自浙江大學附屬第二醫院的研究[8]發現，對新輔助化療的有效反應是非常有利的預后因素，在新輔助化療后達到ypT0～2N0的cT1～2N1期患者可能不需要放療。同時本研究的多因素Cox比例風險回歸分析結果與其相符，新輔助化療有反應 ［HR=–0.787，95%CI（0.265，0.783），P=0.004］ 是BCSS的有利因素。且有趣的是，該研究[9]發現那些達到ypT0～2N0的cT1～2N1期患者，即使在沒有放療的情況下，其OS也與新輔助化療前cT1～2N0期的乳腺癌患者相似，差異無統計學意義；而根據放療推薦指南，未進行新輔助的cT1～2N0期患者無需進行放療[2, 4]。同時，之前的幾項回顧性研究分析了行新輔助化療的患者對放療的需求，如一項針對676例局部晚期乳腺癌新輔助化療及改良根治術后行放療的研究[10]，納入了145例cT1～2期的早期乳腺癌患者，結果顯示術后放療并未降低患者的局部復發率及10年BCSS，雖然其中只有27.9%的患者達到ypN0，但放療并未帶來顯著獲益。另一項對106例cT1～4N+ 新輔助化療后達到pCR的乳腺癌患者的研究[11]表明，放療并未改變Ⅰ～Ⅱ期患者的10年局部復發率，但顯著改善了Ⅲ期患者的10年局部復發率與OS，這表明放療更有可能改善局部晚期腫瘤的生存期。同樣，另外2項研究[12-13]發現，在新輔助化療后達到腋窩淋巴結陰性的Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者中，放療并未改善10年局部復發率和OS。一項針對10 283例臨床腋窩分期陽性患者的大型研究[14]發現，無論是達到ypN0還是保持ypN+，放療都顯著改善了新輔助化療后cT1～3N1期患者的5年OS。另一項針對88例在新輔助化療后發展為ypN0的cT1～2N1M0期患者的研究[15]顯示，放療顯著改善了5年局部區域復發率，但對遠處轉移率和無病生存率沒有影響。綜上所述，放療可以明顯降低新輔助化療后cT1～2N1M0期患者術后的局部區域復發率，然而低的局部區域復發率并沒有轉化為良好的生存獲益。
在本研究中，分析隊列來自美國SEER數據庫中符合條件并經PSM匹配的720例已行新輔助化療及改良根治術的cT1～2N1M0期乳腺癌患者，發現放療并未對該類人群的BCSS帶來顯著的生存獲益。鐵劍等[16]探討了136例放療對行新輔助化療及改良根治術后腋窩分期為N1的T1～2期乳腺癌患者的療效，其研究結果顯示，術后進行放療可進一步降低局部區域復發率（16.5% vs 2.3%，P<0.01），而對患者的OS無明顯影響（87.7% vs 83.6%，P>0.05）。賀春鈺等[17]在新輔助化療后腋窩淋巴結陰性的早期乳腺癌患者術后放療的價值研究中，對54例患者進行3年隨訪，發現在OS方面（100% vs 96.2%，P>0.05）無統計學意義。另外，在孫麗云等[18]的研究中，對于早期行新輔助化療后的乳腺癌患者，放療組與未放療組的5年OS（90.7% vs 81.8%，P=0.368）的差異無統計學意義，在亞組分析中，ypN0期患者的5年局部區域復發率（95.5% vs 90.0%，P=0.350）和OS（97.7% vs 93.3%，P=0.349）差異均無統計學意義，而在ypN1期的患者中，放療僅降低了其局部區域復發率，對于OS仍然無顯著獲益，與本研究針對BCSS的研究結果一致。
腫瘤的預后因素是影響腫瘤決策的重要原因，既往研究已經探索到一些危險因素，例如患者年齡、腫瘤直徑、陽性淋巴結的數量和比例、分子亞型和淋巴血管侵犯[19-22]。本研究單因素及多因素分析結果表明，新輔助化療無反應、新輔助化療后腋窩淋巴結陽性、三陰性、初診腫瘤直徑為3.6～5.0 cm仍然是cT1～2N1M0期乳腺癌患者BCSS較差的影響因素，與上述研究結果基本一致。同樣一項來自日本的研究結果[22]顯示，局部區域的復發與初診腫瘤直徑、淋巴結轉移數和三陰性亞型相關，但與切除術后放療無關，本研究結果與之相似；且該研究[23]認為，隨著全身輔助治療的規范與改進，更多化療及靶向藥物的可及，可能會相對削弱放療在當前臨床實踐中的益處。隨著精準醫學時代的到來，乳腺癌的治療變得更個性化和全身化，既往TCGA數據庫中乳腺癌轉錄組數據分析結果表明腫瘤微環境中免疫和基質成分的比例與乳腺癌的進展如侵襲和轉移相關，而術后放療可能會影響腫瘤細胞與免疫細胞之間的相互作用，為開發更有效的治療方案提供了新的見解[24]。此外，Menon等[25]的研究表明低劑量輻射可能是增強免疫檢查點抑制劑反應的有效策略。Herter-Sprie等[26]和張佳琪等[27]進一步發現輻射可誘導腫瘤細胞上PD-1和PD-L1表達的上調，使PD-1/PD-L1抑制劑的抗腫瘤治療更有效。Golden等[28]發現，放療誘發產生的原位疫苗效應與遠隔效應的產生有關。在放療誘導促腫瘤免疫調節方面，放療可通過激活核轉錄因子-κB通路，通過PD-1/PD-L1、CD47等輻射相關抗原蛋白介導放療抵抗[29]。放療聯合免疫治療存在協同作用，為腫瘤患者帶來新的希望。盡管初始腫瘤臨床特征對放療的決策有顯著影響，但新輔助化療后乳腺病灶和腋窩淋巴結的狀態也十分重要。所以，放療的決策應該根據新輔助化療前的原始腫瘤特征和新輔助化療后腫瘤的緩解情況共同制定[30]。
本研究選擇的是SEER數據庫中2010年至2017年的病例，全身治療方式相對既往研究更完整，比如靶向藥物的使用情況，但基于樣本數量較少及如何將患者分為不同的風險組并沒有很好的參照原因，筆者未根據上述多因素分析的風險因素綜合起來進行更進一步的分組分析，且SEER數據庫中未收集患者局部區域復發等信息。同時由于回顧性研究的性質、有限的隨訪時間、個人數據的丟失、無具體的化療方案、未對老年患者健康狀況進行評估，且為了減少臨床資料基線特征不同帶來的偏差，在進行后續分析前進行了PSM，在平衡基線特征的同時也減少了病例數，可能會造成不同程度的選擇偏倚。最重要的是，該研究基于來自美國的數據庫，未納入中國人群，因此根據該研究得出的結論是否符合中國人群乳腺癌的特征有待進一步驗證。但值得一提的是，根據既往及本研究結果，對于cT1～2N1期乳腺癌經過新輔助化療及改良根治術后達到ypN0～1期的患者，術后放療有局部控制的獲益，但對于BCSS的改善獲益不明確，仍需進行大樣本的前瞻性研究。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：胡美雪負責論文選題、解釋數據、撰寫文章；陳進負責采集數據、分析數據、查閱相關文獻；權毅對文章的知識性內容做批評性審閱，指導論文撰寫和修改。
倫理聲明：SEER數據庫屬于全球公開且免費獲取的數據庫，故本研究不需要倫理審查。
新輔助化療是指在實施局部治療方法（如手術或放射治療）前所做的全身化療，目的是使腫瘤縮小、及早殺滅看不見的轉移細胞，以及獲取腫瘤對化療藥物的藥敏檢測信息，以利于后續的手術、放射治療等治療。長期以來，乳房切除術后放療已被證實可以降低乳腺癌的局部復發風險并提高患者的總生存率，其放療推薦用于腫瘤直徑≥5 cm或≥4枚淋巴結轉移的患者[1-2]，而對于1～3枚淋巴結轉移的T1～2期腫瘤患者，放療的有效性仍然存在爭議，其通常推薦于具有高風險的pT1～2N1M0期乳腺癌。然而，從今天的角度來看，既往參與EORTC 22922/10925研究的患者并非都處于pT1～2N1分期，在進行一些試驗時也沒有全新且規范的全身治療，而且在毒性方面，新型放射技術的應用有望進一步減少與放射相關的并發癥[3]，因此術后放療應單獨進行評估，同時還需考慮到早期患者的危險因素和放療毒性。而且，隨著新輔助化療越來越多地應用于乳腺癌，術后放療的適應證界定面臨挑戰，因為局部放療的指南最初是根據接受初次手術患者的研究制定的，且美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦是否行術后放療應根據新輔助化療前最高腫瘤分期及術后病理情況決定[4]。因此，新輔助化療后臨床分期的降低可能會改變放療對新輔助化療后cT1～2N1M0的標準適應證。此外，由于目前對于早期乳腺癌來說，新輔助化療后放療的適應證尚不清楚，且越來越多的患者選擇術后乳房重建術，因此確定放療在此類人群中的適應證變得尤為重要，因為術后放療會對一期乳房重建的并發癥發生率及美學效果產生不利影響[5-6]。故本研究通過美國國立癌癥研究所監測、流行病學和結果（The Surveillance, Epidemiology, and End Results，SEER）數據庫評估了新輔助化療及改良根治術后放療對初始臨床分期cT1～2N1M0期乳腺癌患者的療效，分析影響其預后的相關因素，以便更好地確定這類早期乳腺癌患者行放療的適應證。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究所有臨床資料均來自于SEER數據庫中17個中心所注冊的數據 ［Incidence-SEER Research Plus Data，17 Registries，Nov.2021sub（2000-2019）］，該數據庫收集了患者的人口社會學特征、腫瘤特征、第一療程、生存狀態等信息。本回顧性分析隊列由SEER*Stat軟件（8.4.0.1版）生成。
本研究的納入標準：病理診斷為浸潤性導管癌；女性、單側原發；根據第7版及第8版美國癌癥聯合委員會（AJCC）分期符合cT1～2N1M0期乳腺癌；行新輔助化療及改良根治術后；有完整臨床資料及放療記錄。排除標準：未接受新輔助化療；行術前或術中放療；炎性乳腺癌患者；接受對側乳房預防性切除或乳房重建患者。從SEER數據庫中收集2010年1月1日至2017年12月31日期間登記的接受新輔助化療及改良根治術的cT1～2N1M0期乳腺癌患者，共計納入917例，其中放療組541例，未放療組376例。
1.2 臨床病理學特征分類及預后指標
患者的臨床病理學特征中，計量資料如年齡和腫瘤直徑利用X-tile軟件選取最佳截斷值（cut-off point），分別對其進行分組，對于本研究數據最優分組為年齡≤40歲和＞40歲，初診腫瘤直徑分為<2 cm、2.0～3.5 cm、3.6～5.0 cm。根據激素受體（hormone receptor，HR）和人表皮受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的狀態，將乳腺癌分子亞型分為HR+/HER2+、HR+/HER2–、HR–/HER2+和HR–/HER2–。在淋巴結亞組分組方面，根據淋巴結轉移數量分為4組：淋巴結未轉移、淋巴結轉移1枚、淋巴結轉移2枚和淋巴結轉移3枚。在新輔助療效評價方面，將臨床完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）及有療效但具體不詳定義為新輔助化療有效，未緩解（no response，NR）定義為新輔助化療無效。腫瘤的組織學類型根據國際腫瘤疾病分類（ICD-O）第 3 版進行分類。
本回顧性研究主要結局指標為乳腺癌特異性生存（breast cancer specific survival rate，BCSS），其定義為從第一次診斷到患者因乳腺癌死亡或最后一次隨訪日期（2021年12月）的時間間隔。
1.3 統計學方法
使用SPSS 26.0版本及R軟件（R 4.1.3）進行統計學分析，為控制混雜因素對結局的影響，將除放療之外的所有臨床病理特征應用R軟件中的“MatchIt”包進行傾向評分匹配（propensity score matching，PSM），PSM使用最近鄰匹配算法，匹配比為1∶1，卡鉗值為0.1。通過單因素χ2檢驗和Z檢驗比較放療組和未放療組患者的臨床病理特征；使用Kaplan-Meier法繪制OS及BCSS曲線，并利用log-rank方法進行組間比較；將單因素及既往臨床研究中有意義或專業上認為有影響的指標，在排除共線性后共同納入多因素Cox比例風險回歸模型，并根據淋巴結轉移數量進行亞組分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 放療組與未放療組cT1～2N1M0期乳腺癌患者的臨床病理特征比較
PSM前，2組患者在新輔助化療療效方面比較差異有統計學意義，放療組患者的PR率較高（P=0.025），其余臨床病理特征比較差異無統計學意義（P>0.05）；PSM后，2組所有基線臨床病理特征比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。后續分析均是基于PSM后的數據分析。
表1
放療組與未放療組cT1～2N1M0期乳腺癌患者的臨床病理特征比較 ［例（%）］
2.2 放療對cT1～2N1M0期乳腺癌總體人群及淋巴結轉移亞組人群BCSS的影響
本研究患者均獲訪，中位隨訪時間為65個月。放療組的5年BCSS為91.9%，未放療組為93.2%，差異無統計學意義（χ2=0.292，P=0.589），提示放療并未改善cT1～2N1M0期乳腺癌的BCSS，見圖1a。
圖1
放療對cT1～2N1M0期乳腺癌總體人群及淋巴結轉移亞組人群BCSS的影響
a：總人群的BCSS曲線；b～e：腋窩淋巴結未轉移（b）、腋窩淋巴結轉移1枚（c）、腋窩淋巴結轉移2枚（d）、腋窩淋巴結轉移3枚（e）患者的BCSS曲線
腋窩淋巴結未轉移、腋窩淋巴結轉移1枚、腋窩淋巴結轉移2枚、腋窩淋巴結轉移3枚患者中，放療組和未放療組患者的BCSS情況比較差異均無統計學意義（χ2=0.139，P=0.709；χ2=0.578，P=0.447；χ2=2.617，P=0.106；χ2=0.062，P=0.803），見圖1b～1e。
2.3 放療對cT1～2N1M0期乳腺癌BCSS的影響
單因素Cox比例風險回歸分析結果表明，臨床TNM分期、新輔助化療后N分期、新輔助化療療效、腋窩淋巴結陽性數、ER表達、PR表達、HER2表達、分子分型、初診腫瘤直徑與cT1～2N1M0期乳腺癌的BCSS相關（P<0.05），其中cT2N1M0、新輔助化療后腋窩淋巴結陽性、新輔助化療無反應、ER陰性、PR陰性、HER2陰性、三陰性、初診腫瘤直徑為3.6～5.0 cm是BCSS的不利影響因素，但放療的影響無統計學意義（P=0.598）。多因素Cox比例風險回歸分析結果顯示：在控制Grade分級、診斷到治療的時間、新輔助化療療效、腋窩淋巴結陽性數、分子分型和初診腫瘤直徑后，放療對BCSS的影響無統計學意義 ［HR=1.048，95%CI（0.704，1.561），P=0.817］，見表2。
表2
cT1～2N1M0期乳腺癌患者BCSS影響因素的單因素和多因素Cox比例風險回歸分析結果
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既往研究顯示，建議cT3～4N2～3期或有殘留淋巴結病變的乳腺癌患者在進行新輔助化療后需進一步放療以控制局部復發率、提高總生存率，且對于新輔助化療后達病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）的cT1～2N0～1期患者不進行放療[7]。然而，對于初始臨床分期為cT1～2N1期的乳腺癌患者，尤其是那些新輔助化療后達到ypT1～2N0期的乳腺癌患者，術后放療的有效性仍然很大程度上未知，同時腋窩淋巴結具體的陽性數量能否為初始臨床分期為cT1～2N1期乳腺癌患者提供預后信息和進一步進行預后分層，目前尚缺乏相關證據及參考數據[8]。一項來自浙江大學附屬第二醫院的研究[8]發現，對新輔助化療的有效反應是非常有利的預后因素，在新輔助化療后達到ypT0～2N0的cT1～2N1期患者可能不需要放療。同時本研究的多因素Cox比例風險回歸分析結果與其相符，新輔助化療有反應 ［HR=–0.787，95%CI（0.265，0.783），P=0.004］ 是BCSS的有利因素。且有趣的是，該研究[9]發現那些達到ypT0～2N0的cT1～2N1期患者，即使在沒有放療的情況下，其OS也與新輔助化療前cT1～2N0期的乳腺癌患者相似，差異無統計學意義；而根據放療推薦指南，未進行新輔助的cT1～2N0期患者無需進行放療[2, 4]。同時，之前的幾項回顧性研究分析了行新輔助化療的患者對放療的需求，如一項針對676例局部晚期乳腺癌新輔助化療及改良根治術后行放療的研究[10]，納入了145例cT1～2期的早期乳腺癌患者，結果顯示術后放療并未降低患者的局部復發率及10年BCSS，雖然其中只有27.9%的患者達到ypN0，但放療并未帶來顯著獲益。另一項對106例cT1～4N+ 新輔助化療后達到pCR的乳腺癌患者的研究[11]表明，放療并未改變Ⅰ～Ⅱ期患者的10年局部復發率，但顯著改善了Ⅲ期患者的10年局部復發率與OS，這表明放療更有可能改善局部晚期腫瘤的生存期。同樣，另外2項研究[12-13]發現，在新輔助化療后達到腋窩淋巴結陰性的Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者中，放療并未改善10年局部復發率和OS。一項針對10 283例臨床腋窩分期陽性患者的大型研究[14]發現，無論是達到ypN0還是保持ypN+，放療都顯著改善了新輔助化療后cT1～3N1期患者的5年OS。另一項針對88例在新輔助化療后發展為ypN0的cT1～2N1M0期患者的研究[15]顯示，放療顯著改善了5年局部區域復發率，但對遠處轉移率和無病生存率沒有影響。綜上所述，放療可以明顯降低新輔助化療后cT1～2N1M0期患者術后的局部區域復發率，然而低的局部區域復發率并沒有轉化為良好的生存獲益。
在本研究中，分析隊列來自美國SEER數據庫中符合條件并經PSM匹配的720例已行新輔助化療及改良根治術的cT1～2N1M0期乳腺癌患者，發現放療并未對該類人群的BCSS帶來顯著的生存獲益。鐵劍等[16]探討了136例放療對行新輔助化療及改良根治術后腋窩分期為N1的T1～2期乳腺癌患者的療效，其研究結果顯示，術后進行放療可進一步降低局部區域復發率（16.5% vs 2.3%，P<0.01），而對患者的OS無明顯影響（87.7% vs 83.6%，P>0.05）。賀春鈺等[17]在新輔助化療后腋窩淋巴結陰性的早期乳腺癌患者術后放療的價值研究中，對54例患者進行3年隨訪，發現在OS方面（100% vs 96.2%，P>0.05）無統計學意義。另外，在孫麗云等[18]的研究中，對于早期行新輔助化療后的乳腺癌患者，放療組與未放療組的5年OS（90.7% vs 81.8%，P=0.368）的差異無統計學意義，在亞組分析中，ypN0期患者的5年局部區域復發率（95.5% vs 90.0%，P=0.350）和OS（97.7% vs 93.3%，P=0.349）差異均無統計學意義，而在ypN1期的患者中，放療僅降低了其局部區域復發率，對于OS仍然無顯著獲益，與本研究針對BCSS的研究結果一致。
腫瘤的預后因素是影響腫瘤決策的重要原因，既往研究已經探索到一些危險因素，例如患者年齡、腫瘤直徑、陽性淋巴結的數量和比例、分子亞型和淋巴血管侵犯[19-22]。本研究單因素及多因素分析結果表明，新輔助化療無反應、新輔助化療后腋窩淋巴結陽性、三陰性、初診腫瘤直徑為3.6～5.0 cm仍然是cT1～2N1M0期乳腺癌患者BCSS較差的影響因素，與上述研究結果基本一致。同樣一項來自日本的研究結果[22]顯示，局部區域的復發與初診腫瘤直徑、淋巴結轉移數和三陰性亞型相關，但與切除術后放療無關，本研究結果與之相似；且該研究[23]認為，隨著全身輔助治療的規范與改進，更多化療及靶向藥物的可及，可能會相對削弱放療在當前臨床實踐中的益處。隨著精準醫學時代的到來，乳腺癌的治療變得更個性化和全身化，既往TCGA數據庫中乳腺癌轉錄組數據分析結果表明腫瘤微環境中免疫和基質成分的比例與乳腺癌的進展如侵襲和轉移相關，而術后放療可能會影響腫瘤細胞與免疫細胞之間的相互作用，為開發更有效的治療方案提供了新的見解[24]。此外，Menon等[25]的研究表明低劑量輻射可能是增強免疫檢查點抑制劑反應的有效策略。Herter-Sprie等[26]和張佳琪等[27]進一步發現輻射可誘導腫瘤細胞上PD-1和PD-L1表達的上調，使PD-1/PD-L1抑制劑的抗腫瘤治療更有效。Golden等[28]發現，放療誘發產生的原位疫苗效應與遠隔效應的產生有關。在放療誘導促腫瘤免疫調節方面，放療可通過激活核轉錄因子-κB通路，通過PD-1/PD-L1、CD47等輻射相關抗原蛋白介導放療抵抗[29]。放療聯合免疫治療存在協同作用，為腫瘤患者帶來新的希望。盡管初始腫瘤臨床特征對放療的決策有顯著影響，但新輔助化療后乳腺病灶和腋窩淋巴結的狀態也十分重要。所以，放療的決策應該根據新輔助化療前的原始腫瘤特征和新輔助化療后腫瘤的緩解情況共同制定[30]。
本研究選擇的是SEER數據庫中2010年至2017年的病例，全身治療方式相對既往研究更完整，比如靶向藥物的使用情況，但基于樣本數量較少及如何將患者分為不同的風險組并沒有很好的參照原因，筆者未根據上述多因素分析的風險因素綜合起來進行更進一步的分組分析，且SEER數據庫中未收集患者局部區域復發等信息。同時由于回顧性研究的性質、有限的隨訪時間、個人數據的丟失、無具體的化療方案、未對老年患者健康狀況進行評估，且為了減少臨床資料基線特征不同帶來的偏差，在進行后續分析前進行了PSM，在平衡基線特征的同時也減少了病例數，可能會造成不同程度的選擇偏倚。最重要的是，該研究基于來自美國的數據庫，未納入中國人群，因此根據該研究得出的結論是否符合中國人群乳腺癌的特征有待進一步驗證。但值得一提的是，根據既往及本研究結果，對于cT1～2N1期乳腺癌經過新輔助化療及改良根治術后達到ypN0～1期的患者，術后放療有局部控制的獲益，但對于BCSS的改善獲益不明確，仍需進行大樣本的前瞻性研究。
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倫理聲明：SEER數據庫屬于全球公開且免費獲取的數據庫，故本研究不需要倫理審查。
