引用本文： 楊泓釗, 劉暢, 蔣涵羽, 楊雨, 周繼陶, 謝坤林, 楊家印, 吳泓. 多學科協作模式下復發轉移高危肝細胞癌的全程管理. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(6): 653-659. doi: 10.7507/1007-9424.202301036 復制
當前，原發性肝癌（簡稱 “肝癌” ，以下無特別說明時均指原發性肝癌）已成為我國第4位常見的惡性腫瘤及第2位的腫瘤死因[1]。隨著影像技術的進步，以及靶向治療、免疫治療、放射治療等領域的進展，對肝癌的治療方式已經發生轉變，單一方法治療在肝癌診療中的局限性日益凸顯。因此，綜合應用肝癌治療手段，優化患者診療方案，實現患者診療全程管理，已成為繼續提高肝癌患者5年生存率的突破方向。肝癌診療全程管理的理念是針對肝癌的篩查、診斷、治療及治療后隨訪過程中的關鍵環節，采用多學科協作團隊（multidisciplinary team，MDT）模式，將肝癌的篩查、診斷、治療、隨訪等環節有機整合，其目的是發揮各專業學科的優勢，實現對肝癌的早診、早治，提高根治性手術切除率，降低術后復發率，提高患者生存率，使患者獲益最大化[2-3]。目前，關于肝癌患者MDT模式全程管理的報道有限，尤其是針對肝細胞癌（hepato-cellular carcinoma，HCC）復發轉移高危患者。筆者對四川大學華西醫院（以下簡稱“我院” ）收治的1例HCC復發轉移高危患者采用MDT模式全程管理的過程進行總結，以分享我院對復發轉移高危肝癌患者采用MDT模式全程管理的經驗，提高臨床醫師對“全程管理”這一理念的認識，最終實現提高肝癌患者生存率的目的。現報道如下。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，男，52歲，于2019年11月5日因“上腹不適1+ 個月，查見肝臟占位1+ 周”就診于我院，門診以“肝區占位”收入我院肝臟外科病房。入院時，患者臨床表現為上腹部不適、異物感壓迫，無腹脹、腹痛，無惡心、嘔吐，無心慌、胸悶，無便秘、腹瀉，無既往手術史。入院后第2天行上腹部增強計算機斷層掃描（computed tomography，CT）及上腹部增強磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查見：肝左內葉及右葉不均勻強化結節，考慮HCC可能，伴肝內轉移？腫瘤子灶？患者既往乙型肝炎病史50+ 年，規律服用恩替卡韋（0.5 g，1次/d）5+ 年。入院后診斷：① HCC伴肝內轉移，中國肝癌分期方案（China liver cancer staging，CNLC）Ⅱ b 期，巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期B期；② 慢性乙型肝炎。
1.2 首次入院后查體
入院后查體：體溫36.2 ℃，脈搏89次/min，呼吸20次/min，血壓125/92 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高178 cm，體質量72 kg。神志清楚，無病容，皮膚、鞏膜未見明顯黃染，腹部外形正常，全腹軟，無壓痛及反跳痛，腹部未觸及包塊，肝臟肋下未觸及，脾臟肋下未觸及，雙腎未觸及。
1.3 首次入院后檢查
1.3.1 實驗室檢查
血常規：血紅蛋白132 g/L，血小板計數345×109/L；腫瘤標志物：甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）14 μg/L，維生素K缺乏或拮抗劑- Ⅱ誘導蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist- Ⅱ，PIVKA- Ⅱ）9 108 mAU/mL，乙型肝炎病毒-DNA 1.15×102 U/mL；肝功能：Child-Pugh評分分級A級，總膽紅素（total bilirubin，TBIL）9.6 μmol/L，天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）32 U/L，丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）35 U/L，吲哚菁綠15 min滯留率為4.6%；根據CT三維重建測得殘肝體積：右后葉420 mL，左外葉310 mL。
1.3.2 影像學CT及MRI檢查
患者入院后第2天行上腹部增強CT檢查，見肝右前葉及左內葉腫塊，多考慮HCC伴肝內轉移；肝小囊腫（圖1a、1b）；同日行全腹增強MRI檢查見肝左葉及右內葉不均勻強化結節、腫塊影（圖1c、1d），多系HCC，肝右前葉上段及肝左葉包膜下見少許動脈期強化斑片影；肝囊腫；前列腺不均勻強化，前列腺囊腫。
圖1
示患者治療過程中的主要圖片
a~d：第1次轉化治療前第6天（入院后第2天）時上腹部增強CT（a、b）和MRI（c、d）檢查，CT見肝右前葉及左內葉腫塊，MRI見肝左葉及右內葉不均勻強化結節、腫塊影，考慮HCC伴肝內轉移；e、f：第1次轉化治療后第21天時上腹增強CT檢查見碘油沉積；g、h：調整轉化治療方案后第5個月時上腹增強 CT 見肝右葉碘油沉積團塊影；i：手術切除標本外觀；j：腫瘤組織剖面觀；k：切除標本組織病理學檢查見TACE治療后改變（蘇木精-伊紅染色 ×10）；l：肝移植術后第1個月時復查胸部CT顯示雙肺多個結節、腫塊影，雙肺散在炎癥；m：肝移植術后第3個月時復查胸部CT顯示左肺上葉尖后段結節伴空洞形成；n：肝移植術后第4個月時復查胸部CT顯示左肺上葉尖后段團塊影伴多發空洞形成，周圍散在斑片影，考慮感染性病變；o：肝移植術后第7個月時復查胸部CT顯示病灶范圍縮小； p：肝移植術后第21個月時復查胸部CT發現肺內多發結節（紅箭所示），考慮轉移灶；q：肺轉移后侖伐替尼治療后第2個月時復查胸部CT發現轉移灶增大（紅箭所示）；r：更換治療方案后第3個月時復查胸部CT發現肺轉移灶明顯縮小（紅箭所示）
2 MDT討論
2.1 四川大學華西醫院放射科蔣涵羽醫師
第1次MDT討論（首次入院時）：該病例入院時腫瘤呈現典型的HCC影像學表現，診斷比較明確；多個結節（BCLC B 期， CNLC Ⅱ b 期）、腫瘤周邊低信號區等表現，提示腫瘤生物學行為不佳。若行轉化治療，在治療過程中需要及時評估治療反應情況時放射科可以協助。據文獻[4-5]報道，影像檢查對診斷病理完全緩解準確度、敏感度及特異度均高，因此影像特征可以作為患者轉化治療過程中腫瘤病理改變的重要評估手段。
第2次MDT討論 ［首次肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）］ 后第6周）：在經第1次TACE聯合靶向藥物索拉非尼治療后2個月時，行上腹部增強CT檢查可見腫瘤內碘油沉積，部分區域仍可見動脈供血征象，轉移灶可能。根據改良的實體瘤療效評價標準（modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST），影像學評估腫瘤治療反應為“進展”。
第3次MDT討論（第2次TACE后第5個月）：在經第2次MDT討論并更換治療方案后6個月時行上腹部增強CT檢查，見腫瘤逐漸變小，根據mRECIST，影像學評估腫瘤治療反應為“部分緩解”。
第4次MDT討論（肝移植術后第23個月）：肝移植術后第21個月時，行胸部CT提示肺轉移，經侖伐替尼治療2個月后復查CT發現肺轉移灶增大，依據mRECIST，影像學評估腫瘤治療反應評估為“進展”。
2.2 四川大學華西醫院腫瘤科楊雨醫師
第1次MDT討論：該病例入院時臨床診斷為CNLC Ⅱ b期肝癌，若采用直接手術治療并不能改善患者的預后，所獲長期生存與TACE甚至系統治療差別不大。按照《原發性肝癌診療規范（2019年版）》 [6]，對于CNLC Ⅱ b期肝癌，首選TACE和系統治療，手術切除并非首選治療選擇。對于本病例，可先采用局部治療及系統治療手段減輕腫瘤負荷、消除隱匿腫瘤病灶，使腫瘤降期后手術治療，患者可能會獲得比其他治療更好的生存獲益。依據《肝癌轉化治療中國專家共識（2021版）》 [7]，中晚期肝癌患者應用TACE獲益明顯，聯合靶向藥物有助于提高轉化成功率。根據患者目前情況，建議采用索拉非尼聯合介入治療。
第2次MDT討論：在經第1次TACE聯合靶向藥物索拉非尼治療過程中，患者對索拉非尼耐受較差，僅服用1個月后停藥。考慮到患者仍可能從一線靶向治療中獲益，討論后建議將靶向藥物索拉非尼調整為侖伐替尼；同時由于第一階段治療后腫瘤“進展”，根據《肝癌轉化治療中國專家共識（2021版）》 [7]，靶向聯合免疫治療較單藥治療具有更強大的轉化潛力，建議加用免疫治療藥物卡瑞利珠單抗行聯合治療。
第3次MDT討論：在經第2次MDT討論后更換治療方案為TACE聯合靶向藥物侖伐替尼治療后6個月時，影像學檢查結果顯示腫瘤縮小程度較好，腫瘤標志物明顯下降，表明轉化治療的效果比較好。
第4次MDT討論：患者出現雙肺結節，考慮為肺轉移灶，采用侖伐替尼后腫瘤進一步進展，建議調整靶向藥物為二線藥物瑞戈非尼。
2.3 四川大學華西醫院腫瘤放射治療專業周繼陶醫師
第2次MDT討論：放射治療是肝癌綜合治療的重要組成手段之一，其安全性和有效性與TACE和射頻消融類似。在轉化治療方面，放射治療聯合介入治療相對于單純介入治療而言，患者長期生存明顯獲益[8]。由于患者的腫瘤病灶局限于肝中葉，可以加用局部放射治療控制腫瘤。
第4次MDT討論：肝癌肺轉移后，局部放射治療是重要的治療手段，可采用局部放射治療以達到根治或控制腫瘤的目標。
2.4 四川大學華西醫院肝移植中心吳泓教授
第1次MDT討論：患者肝功能尚可，肝內多發病灶，腫瘤生物學行為不佳，若直接切除，術后復發風險較高。針對該患者情況，通過局部治療及系統治療控制隱匿的病灶、保障足夠的切緣，可以達到改善患者預后的目的；轉化治療過程中，可通過影像學檢查及腫瘤標志物水平評估治療效果及手術時機。
第2次MDT討論：目前轉化治療尚未成功，影像學評估腫瘤治療反應為“進展”，同意腫瘤科和放射治療專業醫師的建議，調整轉化治療方案繼續治療，暫不考慮外科切除或肝移植。
第3次MDT討論：患者轉化治療效果良好，影像學評估腫瘤治療反應為“部分緩解”，若繼續轉化治療，效果未可知，有可能失去最佳手機時機，因此可考慮外科手術治療。目前患者肝功能尚可，腫瘤得以控制，經充分評估，患者同時具備中肝切除術及肝移植術的條件，此時如何選擇手術方式是外科醫生面臨的重要抉擇。相比降期后肝切除，盡管肝移植面臨肝源、治療費用、術后并發癥等多種問題，但肝移植術較對于肝癌降期成功后外科手術切除治療的優勢更為顯著[9]；而且該患者若行中肝切除術，術后可能殘留腫瘤退縮區域，復發風險較高。當前患者手術意愿強烈，建議登記肝移植并得到患者積極配合。
第4次MDT討論：目前患者肝內未見復發病灶，肺內多發病灶，支持調整靶向藥物治療的方案，外科無特殊處理。
3 治療及結果
3.1 轉化治療及結果
患者入院后經MDT討論，擬決定行TACE聯合靶向治療（靶向治療藥物采用索拉非尼）的轉化治療。于入院后第7天時開始行TACE，同時患者開始口服索拉非尼，在此次轉化治療后第21天時行上腹部增強CT檢查示： “肝癌介入治療后” ，病灶內碘油沉積（圖1e、1f），仍可見動脈供血征象，肝內散在動脈期強化早，轉移灶可能，肝內囊腫；第42天（第6周）時依據mRECIST，影像學評估腫瘤為“進展” ，結束第1次轉化治療。第1次轉化治療后第6周時，AFP和PIVKA- Ⅱ值分別為13 μg/L、15 153 mAU/mL。
經第2次MDT討論后，調整治療方案為“TACE+靶向治療+免疫治療+放射治療” ，靶向治療藥物采用侖伐替尼，免疫治療藥物采用程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制劑卡瑞利珠單抗。于第1次轉化治療結束后第7天（第1周）時行第2次TACE，第2次TACE后第12天時開始行第1個周期的卡瑞利珠單抗免疫治療，同時聯合侖伐替尼靶向治療，于第2次TACE后第16天時行首次體部立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）。于第2次TACE后第2周行第2個周期的卡瑞利珠單抗免疫治療。調整轉化治療方案后第5個月時行CT全腹增強掃描提示：肝右葉碘油沉積團塊影（圖1g、1h），約7.0 cm×5.6 cm大小，增強后動脈期、門靜脈期病灶未見強化，另見肝實質內多發高密度碘油沉積灶，未見強化。肝實質內散在數個類圓形囊狀無強化低密度影，邊界清楚，其中最大者位于肝右后葉上段，約1.7 cm×1.3 cm大小，未見強化。考慮：肝癌介入治療后碘油沉積，依據mRECIST，影像學評估腫瘤為“部分緩解” 。調整治療方案后6個月內，AFP、PIVKA- Ⅱ等腫瘤標志物降至基本正常，AFP（μg/L）和PIVKA- Ⅱ（mAU/mL）值在第2周時分別為4.33、911，第16周時分別為5.72和40，第21周時分別為5.12、64。
3.2 手術治療及結果
第2次轉化治療后結果評估為“部分緩解” ，經MDT討論后決定行同種異體肝移植術。于第2次TACE后第25周時，患者入院行急診同種異體肝移植術，手術切除標本見圖1i、1j。手術順利，手術時間6 h，術中出血量約500 mL，術后予以抗免疫排斥等治療，未出現嚴重并發癥，肝移植術后第3天轉回普通病房，傷口愈合良好，于肝移植術后第23天出院。術后病理檢查結果回報：肝臟腫瘤組織均已壞死，周圍纖維組織增生、包裹（圖1k）。肝門部切緣和肝被膜均未見腫瘤累及。距腫物 ＜1 cm肝組織及距腫物 ＞1 cm肝組織均未見腫瘤累及，病變符合化學藥物治療后改變。
4 術后隨訪
患者肝移植術后繼續口服侖伐替尼輔助治療6個月，同時應用恩替卡韋抗病毒、西羅莫斯及嗎替麥考酚酯抗排斥反應，規律隨訪，監測肝腎功能、腫瘤標志物并影像檢查。患者肝移植術后第1、3、4個月復查胸部CT結果見圖1l～1n，提示肺部感染；相應時間點的PIVKA- Ⅱ分別為71、121及130 mAU/mL。肺泡灌洗液高通量測序檢測示：曲霉屬（煙曲霉），診斷為“肺部細菌和真菌感染” ，口服伏立康唑抗感染3個月后（肝移植術后第7個月）復查胸部CT，顯示左肺病灶明顯縮小。（圖1o）。此后患者繼續定期復查，術后第21個月時發現PIVKA- Ⅱ升至2 097 mAU/mL；行胸部CT檢查示肺內多發結節（圖1p），考慮轉移灶，應用侖伐替尼治療2個月后PIVKA- Ⅱ升至2 857 mAU/mL，腫瘤“進展” （圖1q）；后改用二線靶向藥物瑞戈非尼，同時加用SBRT，更換治療方案后第3個月時復查PIVKA- Ⅱ降至897 mAU/mL，影像檢查顯示腫瘤明顯縮小（圖1r）。患者術后至今已生存34月，目前仍規律隨訪中。
5 總結及討論
本例患者是近年來中晚期肝癌診治的典型案例。對于此類接受轉化治療的復發轉移高危肝癌患者，如何采用輔助治療手段實現患者成功轉化，轉化成功后如何選擇合適的手術時機和方式，如何預防術后復發或轉移，對轉移瘤的鑒別與治療，是肝癌患者尤其是此類復發轉移高危肝癌患者診療全程管理過程中的重要問題。MDT參與全程管理模式對解決此類問題優勢明顯。
針對本例患者，本研究團隊采取了由放射科、腫瘤科、放射治療專業及肝臟外科組成的MDT，發揮每個學科的優勢，團結協作，從診斷、治療、預后等全程考慮，為患者制定出最優的治療方案，及時發現在治療過程中出現的各種問題，及時更換治療策略，最終使患者獲得滿意的治療效果。
影像科的CT、MRI等影像學手段作為重要的無創診斷方式，在肝癌患者的診斷、治療及隨訪過程中不可或缺。影像學顯示的腫瘤病理特征改變可為診斷提供重要依據；治療過程中，影像學對轉化治療過程中的療效評估的準確度較好[4]，其敏感度及特異度均較高（均可達到70%以上） [5]。本例患者首次入院時行影像學檢查，提供了典型的HCC影像學表現，多個結節、腫瘤周邊低信號區等表現，提示腫瘤生物學行為不佳；在兩次轉化治療過程中及時給予影像學評估，根據影像評估結果及時更換治療方案；在治療完成后，影像學參與了隨訪，密切關注術后的復發和轉移。在本例患者的診療全過程中，多次影像學檢查結果為治療方案的制定、方案的及時調整以及后續治療方案的調整提供了較為準確的依據。
我國多數肝癌患者就診時已處于疾病中晚期，失去了手術機會。對于本例患者，入院時臨床診斷為CNLC Ⅱ b期，腫瘤生物學行為不佳，外科手術切除治療后復發風險高，根據指南首選TACE治療。本研究團隊根據患者個體情況，組織了多次MDT討論，以期為患者提供最佳的治療方案。對于此類難以切除的肝癌患者，局部治療（介入治療、局部放射治療等）及系統治療（靶向治療、免疫治療等）是轉化治療的主要手段[10-11]，在控制患者腫瘤進展、改善患者長期預后的方面起到了至關重要的作用：靶向藥物聯合免疫藥物治療可改善肝癌轉化治療的效果[12-13]，行TACE后加用局部放射治療也使患者長期生存明顯獲益[8]。然而，盡管目前有研究[14]展現了轉化治療的良好效果，但仍面臨轉化成功率低、成功轉化后手術切除患者獲益尚不明確等問題。本例患者在首次入院后臨床診斷為CNLC Ⅱ b期，經MDT討論后決定采用聯合治療，術前采用局部治療（TACE及SBRT）聯合系統治療（侖伐替尼及卡瑞利珠單抗），同時MDT成員依據治療效果動態調整治療方案，實現了中晚期HCC的成功轉化，為患者爭取到了手術機會。
對于轉化治療成功的病例，在同時具備肝切除或肝移植的條件下，如何選擇外科手術方式是外科醫生面臨的重要抉擇。對于行轉化治療降期成功且能夠達到肝移植標準的晚期肝癌患者，若采用肝癌切除術，術后5年腫瘤復發轉移率高達40%～70%[15]；若行肝移植治療，5年無復發生存率可達76.8%，5年總生存率可達77.5%，均顯著高于接受其他治療手段（局部、手術或系統療法）的患者，提示降期成功的肝癌患者行肝移植可能具有更大的臨床獲益[8]。本例患者經降期治療后，腫瘤縮小，腫瘤標志物明顯降低，經MDT討論后最終采用了肝移植治療，以實現更大的臨床獲益。
當前肝癌肝移植術后預防復發的主要方式為輔助治療[16]，但是否可使患者獲益、采取何種輔助治療策略，目前尚無定論。對于轉化成功且行肝切除術的肝癌患者，《肝癌轉化治療中國專家共識（2021版） 》 [7]建議，根據患者術后情況，酌情選擇原方案或原方案中的部分藥物輔助治療至少6個月。目前報道肝癌肝移植術后輔助治療在減少或延遲復發轉移方面具有積極作用的研究有限[17-18]，而且近年還有研究質疑輔助治療的作用[19-20]；在肝移植術后免疫抑制劑應用方面，《原發性肝癌診療指南（2022年版） 》 [15]推薦肝移植術后減少鈣調磷酸酶抑制劑用量，并采用以哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑為主的免疫抑制方案，以降低腫瘤復發率。盡管有多項研究[16, 21-23]表明，肝癌肝移植術后免疫抑制劑的調整可能對預防術后復發轉移具有益處，但如何在預防免疫排斥和預防復發轉移之間取得平衡，尚無定論。對于本例分期為CNLC Ⅱ b的復發轉移高危HCC患者，尤其需要關注術后的復發轉移情況。本例患者術后口服侖伐替尼6個月并持續隨訪至今，在肝移植術后第21個月時發現肺部轉移，經MDT討論后調整了靶向治療和局部治療方案，治療后轉移灶得到有效控制。目前，患者的生存期已經超過相同分期患者的中位生存時間，表明在肝癌綜合治療手段越來越豐富的情況下，在MDT模式下多種輔助治療手段的應用，在術前實現降期、在術后控制轉移，能使患者獲得更好的治療效果。
總之，對于肝癌患者，尤其是此類復發轉移高危肝癌患者，將MDT模式貫穿于肝癌的診斷、治療、隨訪等整個治療環節，基于現有臨床證據，制定出更加科學合理的診療方案，從而進行患者診療的全程管理，力求提高肝癌患者生存率，同時控制肝癌的復發轉移，使患者獲益最大化。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：楊泓釗和謝坤林負責臨床資料收集及文章撰寫；劉暢、蔣涵羽、楊雨、周繼陶、謝坤林、楊家印及吳泓參與MDT討論；謝坤林、楊家印及吳泓負責文章審校。
倫理聲明：本研究已通過四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的倫理審核批準 ［批文編號：2022年審（1929）號］。
當前，原發性肝癌（簡稱 “肝癌” ，以下無特別說明時均指原發性肝癌）已成為我國第4位常見的惡性腫瘤及第2位的腫瘤死因[1]。隨著影像技術的進步，以及靶向治療、免疫治療、放射治療等領域的進展，對肝癌的治療方式已經發生轉變，單一方法治療在肝癌診療中的局限性日益凸顯。因此，綜合應用肝癌治療手段，優化患者診療方案，實現患者診療全程管理，已成為繼續提高肝癌患者5年生存率的突破方向。肝癌診療全程管理的理念是針對肝癌的篩查、診斷、治療及治療后隨訪過程中的關鍵環節，采用多學科協作團隊（multidisciplinary team，MDT）模式，將肝癌的篩查、診斷、治療、隨訪等環節有機整合，其目的是發揮各專業學科的優勢，實現對肝癌的早診、早治，提高根治性手術切除率，降低術后復發率，提高患者生存率，使患者獲益最大化[2-3]。目前，關于肝癌患者MDT模式全程管理的報道有限，尤其是針對肝細胞癌（hepato-cellular carcinoma，HCC）復發轉移高危患者。筆者對四川大學華西醫院（以下簡稱“我院” ）收治的1例HCC復發轉移高危患者采用MDT模式全程管理的過程進行總結，以分享我院對復發轉移高危肝癌患者采用MDT模式全程管理的經驗，提高臨床醫師對“全程管理”這一理念的認識，最終實現提高肝癌患者生存率的目的。現報道如下。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，男，52歲，于2019年11月5日因“上腹不適1+ 個月，查見肝臟占位1+ 周”就診于我院，門診以“肝區占位”收入我院肝臟外科病房。入院時，患者臨床表現為上腹部不適、異物感壓迫，無腹脹、腹痛，無惡心、嘔吐，無心慌、胸悶，無便秘、腹瀉，無既往手術史。入院后第2天行上腹部增強計算機斷層掃描（computed tomography，CT）及上腹部增強磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查見：肝左內葉及右葉不均勻強化結節，考慮HCC可能，伴肝內轉移？腫瘤子灶？患者既往乙型肝炎病史50+ 年，規律服用恩替卡韋（0.5 g，1次/d）5+ 年。入院后診斷：① HCC伴肝內轉移，中國肝癌分期方案（China liver cancer staging，CNLC）Ⅱ b 期，巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期B期；② 慢性乙型肝炎。
1.2 首次入院后查體
入院后查體：體溫36.2 ℃，脈搏89次/min，呼吸20次/min，血壓125/92 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高178 cm，體質量72 kg。神志清楚，無病容，皮膚、鞏膜未見明顯黃染，腹部外形正常，全腹軟，無壓痛及反跳痛，腹部未觸及包塊，肝臟肋下未觸及，脾臟肋下未觸及，雙腎未觸及。
1.3 首次入院后檢查
1.3.1 實驗室檢查
血常規：血紅蛋白132 g/L，血小板計數345×109/L；腫瘤標志物：甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）14 μg/L，維生素K缺乏或拮抗劑- Ⅱ誘導蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist- Ⅱ，PIVKA- Ⅱ）9 108 mAU/mL，乙型肝炎病毒-DNA 1.15×102 U/mL；肝功能：Child-Pugh評分分級A級，總膽紅素（total bilirubin，TBIL）9.6 μmol/L，天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）32 U/L，丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）35 U/L，吲哚菁綠15 min滯留率為4.6%；根據CT三維重建測得殘肝體積：右后葉420 mL，左外葉310 mL。
1.3.2 影像學CT及MRI檢查
患者入院后第2天行上腹部增強CT檢查，見肝右前葉及左內葉腫塊，多考慮HCC伴肝內轉移；肝小囊腫（圖1a、1b）；同日行全腹增強MRI檢查見肝左葉及右內葉不均勻強化結節、腫塊影（圖1c、1d），多系HCC，肝右前葉上段及肝左葉包膜下見少許動脈期強化斑片影；肝囊腫；前列腺不均勻強化，前列腺囊腫。
圖1
示患者治療過程中的主要圖片
a~d：第1次轉化治療前第6天（入院后第2天）時上腹部增強CT（a、b）和MRI（c、d）檢查，CT見肝右前葉及左內葉腫塊，MRI見肝左葉及右內葉不均勻強化結節、腫塊影，考慮HCC伴肝內轉移；e、f：第1次轉化治療后第21天時上腹增強CT檢查見碘油沉積；g、h：調整轉化治療方案后第5個月時上腹增強 CT 見肝右葉碘油沉積團塊影；i：手術切除標本外觀；j：腫瘤組織剖面觀；k：切除標本組織病理學檢查見TACE治療后改變（蘇木精-伊紅染色 ×10）；l：肝移植術后第1個月時復查胸部CT顯示雙肺多個結節、腫塊影，雙肺散在炎癥；m：肝移植術后第3個月時復查胸部CT顯示左肺上葉尖后段結節伴空洞形成；n：肝移植術后第4個月時復查胸部CT顯示左肺上葉尖后段團塊影伴多發空洞形成，周圍散在斑片影，考慮感染性病變；o：肝移植術后第7個月時復查胸部CT顯示病灶范圍縮小； p：肝移植術后第21個月時復查胸部CT發現肺內多發結節（紅箭所示），考慮轉移灶；q：肺轉移后侖伐替尼治療后第2個月時復查胸部CT發現轉移灶增大（紅箭所示）；r：更換治療方案后第3個月時復查胸部CT發現肺轉移灶明顯縮小（紅箭所示）
2 MDT討論
2.1 四川大學華西醫院放射科蔣涵羽醫師
第1次MDT討論（首次入院時）：該病例入院時腫瘤呈現典型的HCC影像學表現，診斷比較明確；多個結節（BCLC B 期， CNLC Ⅱ b 期）、腫瘤周邊低信號區等表現，提示腫瘤生物學行為不佳。若行轉化治療，在治療過程中需要及時評估治療反應情況時放射科可以協助。據文獻[4-5]報道，影像檢查對診斷病理完全緩解準確度、敏感度及特異度均高，因此影像特征可以作為患者轉化治療過程中腫瘤病理改變的重要評估手段。
第2次MDT討論 ［首次肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）］ 后第6周）：在經第1次TACE聯合靶向藥物索拉非尼治療后2個月時，行上腹部增強CT檢查可見腫瘤內碘油沉積，部分區域仍可見動脈供血征象，轉移灶可能。根據改良的實體瘤療效評價標準（modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST），影像學評估腫瘤治療反應為“進展”。
第3次MDT討論（第2次TACE后第5個月）：在經第2次MDT討論并更換治療方案后6個月時行上腹部增強CT檢查，見腫瘤逐漸變小，根據mRECIST，影像學評估腫瘤治療反應為“部分緩解”。
第4次MDT討論（肝移植術后第23個月）：肝移植術后第21個月時，行胸部CT提示肺轉移，經侖伐替尼治療2個月后復查CT發現肺轉移灶增大，依據mRECIST，影像學評估腫瘤治療反應評估為“進展”。
2.2 四川大學華西醫院腫瘤科楊雨醫師
第1次MDT討論：該病例入院時臨床診斷為CNLC Ⅱ b期肝癌，若采用直接手術治療并不能改善患者的預后，所獲長期生存與TACE甚至系統治療差別不大。按照《原發性肝癌診療規范（2019年版）》 [6]，對于CNLC Ⅱ b期肝癌，首選TACE和系統治療，手術切除并非首選治療選擇。對于本病例，可先采用局部治療及系統治療手段減輕腫瘤負荷、消除隱匿腫瘤病灶，使腫瘤降期后手術治療，患者可能會獲得比其他治療更好的生存獲益。依據《肝癌轉化治療中國專家共識（2021版）》 [7]，中晚期肝癌患者應用TACE獲益明顯，聯合靶向藥物有助于提高轉化成功率。根據患者目前情況，建議采用索拉非尼聯合介入治療。
第2次MDT討論：在經第1次TACE聯合靶向藥物索拉非尼治療過程中，患者對索拉非尼耐受較差，僅服用1個月后停藥。考慮到患者仍可能從一線靶向治療中獲益，討論后建議將靶向藥物索拉非尼調整為侖伐替尼；同時由于第一階段治療后腫瘤“進展”，根據《肝癌轉化治療中國專家共識（2021版）》 [7]，靶向聯合免疫治療較單藥治療具有更強大的轉化潛力，建議加用免疫治療藥物卡瑞利珠單抗行聯合治療。
第3次MDT討論：在經第2次MDT討論后更換治療方案為TACE聯合靶向藥物侖伐替尼治療后6個月時，影像學檢查結果顯示腫瘤縮小程度較好，腫瘤標志物明顯下降，表明轉化治療的效果比較好。
第4次MDT討論：患者出現雙肺結節，考慮為肺轉移灶，采用侖伐替尼后腫瘤進一步進展，建議調整靶向藥物為二線藥物瑞戈非尼。
2.3 四川大學華西醫院腫瘤放射治療專業周繼陶醫師
第2次MDT討論：放射治療是肝癌綜合治療的重要組成手段之一，其安全性和有效性與TACE和射頻消融類似。在轉化治療方面，放射治療聯合介入治療相對于單純介入治療而言，患者長期生存明顯獲益[8]。由于患者的腫瘤病灶局限于肝中葉，可以加用局部放射治療控制腫瘤。
第4次MDT討論：肝癌肺轉移后，局部放射治療是重要的治療手段，可采用局部放射治療以達到根治或控制腫瘤的目標。
2.4 四川大學華西醫院肝移植中心吳泓教授
第1次MDT討論：患者肝功能尚可，肝內多發病灶，腫瘤生物學行為不佳，若直接切除，術后復發風險較高。針對該患者情況，通過局部治療及系統治療控制隱匿的病灶、保障足夠的切緣，可以達到改善患者預后的目的；轉化治療過程中，可通過影像學檢查及腫瘤標志物水平評估治療效果及手術時機。
第2次MDT討論：目前轉化治療尚未成功，影像學評估腫瘤治療反應為“進展”，同意腫瘤科和放射治療專業醫師的建議，調整轉化治療方案繼續治療，暫不考慮外科切除或肝移植。
第3次MDT討論：患者轉化治療效果良好，影像學評估腫瘤治療反應為“部分緩解”，若繼續轉化治療，效果未可知，有可能失去最佳手機時機，因此可考慮外科手術治療。目前患者肝功能尚可，腫瘤得以控制，經充分評估，患者同時具備中肝切除術及肝移植術的條件，此時如何選擇手術方式是外科醫生面臨的重要抉擇。相比降期后肝切除，盡管肝移植面臨肝源、治療費用、術后并發癥等多種問題，但肝移植術較對于肝癌降期成功后外科手術切除治療的優勢更為顯著[9]；而且該患者若行中肝切除術，術后可能殘留腫瘤退縮區域，復發風險較高。當前患者手術意愿強烈，建議登記肝移植并得到患者積極配合。
第4次MDT討論：目前患者肝內未見復發病灶，肺內多發病灶，支持調整靶向藥物治療的方案，外科無特殊處理。
3 治療及結果
3.1 轉化治療及結果
患者入院后經MDT討論，擬決定行TACE聯合靶向治療（靶向治療藥物采用索拉非尼）的轉化治療。于入院后第7天時開始行TACE，同時患者開始口服索拉非尼，在此次轉化治療后第21天時行上腹部增強CT檢查示： “肝癌介入治療后” ，病灶內碘油沉積（圖1e、1f），仍可見動脈供血征象，肝內散在動脈期強化早，轉移灶可能，肝內囊腫；第42天（第6周）時依據mRECIST，影像學評估腫瘤為“進展” ，結束第1次轉化治療。第1次轉化治療后第6周時，AFP和PIVKA- Ⅱ值分別為13 μg/L、15 153 mAU/mL。
經第2次MDT討論后，調整治療方案為“TACE+靶向治療+免疫治療+放射治療” ，靶向治療藥物采用侖伐替尼，免疫治療藥物采用程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制劑卡瑞利珠單抗。于第1次轉化治療結束后第7天（第1周）時行第2次TACE，第2次TACE后第12天時開始行第1個周期的卡瑞利珠單抗免疫治療，同時聯合侖伐替尼靶向治療，于第2次TACE后第16天時行首次體部立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）。于第2次TACE后第2周行第2個周期的卡瑞利珠單抗免疫治療。調整轉化治療方案后第5個月時行CT全腹增強掃描提示：肝右葉碘油沉積團塊影（圖1g、1h），約7.0 cm×5.6 cm大小，增強后動脈期、門靜脈期病灶未見強化，另見肝實質內多發高密度碘油沉積灶，未見強化。肝實質內散在數個類圓形囊狀無強化低密度影，邊界清楚，其中最大者位于肝右后葉上段，約1.7 cm×1.3 cm大小，未見強化。考慮：肝癌介入治療后碘油沉積，依據mRECIST，影像學評估腫瘤為“部分緩解” 。調整治療方案后6個月內，AFP、PIVKA- Ⅱ等腫瘤標志物降至基本正常，AFP（μg/L）和PIVKA- Ⅱ（mAU/mL）值在第2周時分別為4.33、911，第16周時分別為5.72和40，第21周時分別為5.12、64。
3.2 手術治療及結果
第2次轉化治療后結果評估為“部分緩解” ，經MDT討論后決定行同種異體肝移植術。于第2次TACE后第25周時，患者入院行急診同種異體肝移植術，手術切除標本見圖1i、1j。手術順利，手術時間6 h，術中出血量約500 mL，術后予以抗免疫排斥等治療，未出現嚴重并發癥，肝移植術后第3天轉回普通病房，傷口愈合良好，于肝移植術后第23天出院。術后病理檢查結果回報：肝臟腫瘤組織均已壞死，周圍纖維組織增生、包裹（圖1k）。肝門部切緣和肝被膜均未見腫瘤累及。距腫物 ＜1 cm肝組織及距腫物 ＞1 cm肝組織均未見腫瘤累及，病變符合化學藥物治療后改變。
4 術后隨訪
患者肝移植術后繼續口服侖伐替尼輔助治療6個月，同時應用恩替卡韋抗病毒、西羅莫斯及嗎替麥考酚酯抗排斥反應，規律隨訪，監測肝腎功能、腫瘤標志物并影像檢查。患者肝移植術后第1、3、4個月復查胸部CT結果見圖1l～1n，提示肺部感染；相應時間點的PIVKA- Ⅱ分別為71、121及130 mAU/mL。肺泡灌洗液高通量測序檢測示：曲霉屬（煙曲霉），診斷為“肺部細菌和真菌感染” ，口服伏立康唑抗感染3個月后（肝移植術后第7個月）復查胸部CT，顯示左肺病灶明顯縮小。（圖1o）。此后患者繼續定期復查，術后第21個月時發現PIVKA- Ⅱ升至2 097 mAU/mL；行胸部CT檢查示肺內多發結節（圖1p），考慮轉移灶，應用侖伐替尼治療2個月后PIVKA- Ⅱ升至2 857 mAU/mL，腫瘤“進展” （圖1q）；后改用二線靶向藥物瑞戈非尼，同時加用SBRT，更換治療方案后第3個月時復查PIVKA- Ⅱ降至897 mAU/mL，影像檢查顯示腫瘤明顯縮小（圖1r）。患者術后至今已生存34月，目前仍規律隨訪中。
5 總結及討論
本例患者是近年來中晚期肝癌診治的典型案例。對于此類接受轉化治療的復發轉移高危肝癌患者，如何采用輔助治療手段實現患者成功轉化，轉化成功后如何選擇合適的手術時機和方式，如何預防術后復發或轉移，對轉移瘤的鑒別與治療，是肝癌患者尤其是此類復發轉移高危肝癌患者診療全程管理過程中的重要問題。MDT參與全程管理模式對解決此類問題優勢明顯。
針對本例患者，本研究團隊采取了由放射科、腫瘤科、放射治療專業及肝臟外科組成的MDT，發揮每個學科的優勢，團結協作，從診斷、治療、預后等全程考慮，為患者制定出最優的治療方案，及時發現在治療過程中出現的各種問題，及時更換治療策略，最終使患者獲得滿意的治療效果。
影像科的CT、MRI等影像學手段作為重要的無創診斷方式，在肝癌患者的診斷、治療及隨訪過程中不可或缺。影像學顯示的腫瘤病理特征改變可為診斷提供重要依據；治療過程中，影像學對轉化治療過程中的療效評估的準確度較好[4]，其敏感度及特異度均較高（均可達到70%以上） [5]。本例患者首次入院時行影像學檢查，提供了典型的HCC影像學表現，多個結節、腫瘤周邊低信號區等表現，提示腫瘤生物學行為不佳；在兩次轉化治療過程中及時給予影像學評估，根據影像評估結果及時更換治療方案；在治療完成后，影像學參與了隨訪，密切關注術后的復發和轉移。在本例患者的診療全過程中，多次影像學檢查結果為治療方案的制定、方案的及時調整以及后續治療方案的調整提供了較為準確的依據。
我國多數肝癌患者就診時已處于疾病中晚期，失去了手術機會。對于本例患者，入院時臨床診斷為CNLC Ⅱ b期，腫瘤生物學行為不佳，外科手術切除治療后復發風險高，根據指南首選TACE治療。本研究團隊根據患者個體情況，組織了多次MDT討論，以期為患者提供最佳的治療方案。對于此類難以切除的肝癌患者，局部治療（介入治療、局部放射治療等）及系統治療（靶向治療、免疫治療等）是轉化治療的主要手段[10-11]，在控制患者腫瘤進展、改善患者長期預后的方面起到了至關重要的作用：靶向藥物聯合免疫藥物治療可改善肝癌轉化治療的效果[12-13]，行TACE后加用局部放射治療也使患者長期生存明顯獲益[8]。然而，盡管目前有研究[14]展現了轉化治療的良好效果，但仍面臨轉化成功率低、成功轉化后手術切除患者獲益尚不明確等問題。本例患者在首次入院后臨床診斷為CNLC Ⅱ b期，經MDT討論后決定采用聯合治療，術前采用局部治療（TACE及SBRT）聯合系統治療（侖伐替尼及卡瑞利珠單抗），同時MDT成員依據治療效果動態調整治療方案，實現了中晚期HCC的成功轉化，為患者爭取到了手術機會。
對于轉化治療成功的病例，在同時具備肝切除或肝移植的條件下，如何選擇外科手術方式是外科醫生面臨的重要抉擇。對于行轉化治療降期成功且能夠達到肝移植標準的晚期肝癌患者，若采用肝癌切除術，術后5年腫瘤復發轉移率高達40%～70%[15]；若行肝移植治療，5年無復發生存率可達76.8%，5年總生存率可達77.5%，均顯著高于接受其他治療手段（局部、手術或系統療法）的患者，提示降期成功的肝癌患者行肝移植可能具有更大的臨床獲益[8]。本例患者經降期治療后，腫瘤縮小，腫瘤標志物明顯降低，經MDT討論后最終采用了肝移植治療，以實現更大的臨床獲益。
當前肝癌肝移植術后預防復發的主要方式為輔助治療[16]，但是否可使患者獲益、采取何種輔助治療策略，目前尚無定論。對于轉化成功且行肝切除術的肝癌患者，《肝癌轉化治療中國專家共識（2021版） 》 [7]建議，根據患者術后情況，酌情選擇原方案或原方案中的部分藥物輔助治療至少6個月。目前報道肝癌肝移植術后輔助治療在減少或延遲復發轉移方面具有積極作用的研究有限[17-18]，而且近年還有研究質疑輔助治療的作用[19-20]；在肝移植術后免疫抑制劑應用方面，《原發性肝癌診療指南（2022年版） 》 [15]推薦肝移植術后減少鈣調磷酸酶抑制劑用量，并采用以哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑為主的免疫抑制方案，以降低腫瘤復發率。盡管有多項研究[16, 21-23]表明，肝癌肝移植術后免疫抑制劑的調整可能對預防術后復發轉移具有益處，但如何在預防免疫排斥和預防復發轉移之間取得平衡，尚無定論。對于本例分期為CNLC Ⅱ b的復發轉移高危HCC患者，尤其需要關注術后的復發轉移情況。本例患者術后口服侖伐替尼6個月并持續隨訪至今，在肝移植術后第21個月時發現肺部轉移，經MDT討論后調整了靶向治療和局部治療方案，治療后轉移灶得到有效控制。目前，患者的生存期已經超過相同分期患者的中位生存時間，表明在肝癌綜合治療手段越來越豐富的情況下，在MDT模式下多種輔助治療手段的應用，在術前實現降期、在術后控制轉移，能使患者獲得更好的治療效果。
總之，對于肝癌患者，尤其是此類復發轉移高危肝癌患者，將MDT模式貫穿于肝癌的診斷、治療、隨訪等整個治療環節，基于現有臨床證據，制定出更加科學合理的診療方案，從而進行患者診療的全程管理，力求提高肝癌患者生存率，同時控制肝癌的復發轉移，使患者獲益最大化。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：楊泓釗和謝坤林負責臨床資料收集及文章撰寫；劉暢、蔣涵羽、楊雨、周繼陶、謝坤林、楊家印及吳泓參與MDT討論；謝坤林、楊家印及吳泓負責文章審校。
倫理聲明：本研究已通過四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的倫理審核批準 ［批文編號：2022年審（1929）號］。
