引用本文： 袁承祥, 楊沖, 龐北川, 廖玉波, 黃良, 楊文昊, 張宇. 巨大肝細胞癌根治性切除術后肝內多發轉移并門靜脈癌栓轉化治療：1例MDT討論. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(5): 543-548. doi: 10.7507/1007-9424.202301024 復制
目前，根治性手術切除依然是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）最常用且有效的治療方法，但根治術后5年復發率高達70%[1-2]。對于復發性肝癌治療的高等級循證醫學證據較少，二次手術、局部介入、微波消融、免疫治療、靶向治療、放射治療等單獨或聯合治療方案均有被采用，但最優的治療方案抉擇仍面臨挑戰。多學科協作團隊（multidisciplinary team，MDT）模式作為醫院醫療體系的重要組成部分，可克服單一學科治療的不足，可發揮各學科的專業優勢，結合患者的具體病情制定出最優的個體化治療方案[3-6]。筆者團隊收治了1例巨大HCC根治性切除術后早期肝內多發轉移并門靜脈癌栓患者，經MDT討論及評估后進行了轉化治療并再次完成了根治性手術切除，術后恢復較好，目前患者隨訪過程中未見復發及轉移并獲得正常生活及工作機會。現就本例患者的診斷和治療過程進行總結，以期為復發性肝癌的診療模式提供參考。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，男，42歲，因“發現HCC根治性肝切除術后復發1周”于2021年12月30日收入四川省人民醫院（以下簡稱“我院”）。既往史：有慢性乙型肝炎病史20余年，未行規律治療；否認酗酒史及肝癌家族史；曾于2021年11月27日確診為巨大HCC（66 mm×60 mm×102 mm大小）后行開腹HCC根治性切除術+膽囊切除術，術后病理結果顯示為中分化HCC（圖1a）。
圖1
示患者診斷和治療過程中的主要圖片
a：初次HCC根治性切除術后組織病理學檢查結果（蘇木精-伊紅染色 ×40）；b、c：首次HCC根治性切除術后1個月時上腹部MRI檢查見肝內多發結節（b，紅箭所示）及門靜脈右支癌栓形成（c，紅箭所示）；d：第1次轉化治療后1個月時上腹部MRI檢查見肝內多發結節，部分病灶較本次轉化治療前縮小（紅箭處為縮小結節）；e：第2次轉化治療后1個月時復查上腹部MRI檢查見右肝數個結節影較此次轉化治療前1個月縮小（紅箭）；f、g：第3次轉化治療后1個月時復查上腹部MRI（f）和CT（g）見復發病灶壞死、縮小，部分已消失不見（紅箭）；h：轉化治療后行肝癌切除術后組織病理學檢查結果（蘇木精-伊紅染色 ×40）
1.2 體格檢查
患者本次入院時生命體征平穩，神志清醒，查體合作。全身皮膚和黏膜無黃染，未見蜘蛛痣，無頸靜脈充盈；胸部查體未發現異常；腹部查體見一約20 cm陳舊性手術切口瘢痕，其余未見異常。美國東部腫瘤協作組體力狀況（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG-PS）評分為0分。
1.3 實驗室檢查
血常規、肝腎功能、凝血功能、電解質、小便常規及大便常規未見明顯異常。腫瘤標志物：甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP） 25.62 μg/L，維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ） 122.77 mAU/mL；感染性指標：小三陽，乙型肝炎病毒-DNA定量12 700 U/mL。肝功能Child-Pugh評分分級為A級，吲哚菁綠15 min滯留率（indocyanine green retention rate at 15 minutes，ICGR15）為6.2%。
1.4 影像學檢查結果
首次HCC根治性切除術后1個月時復查肝臟特異性磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示：肝切除術后，目前術區見斑片狀長T1長T2信號，其內多發類圓形長T1稍長/短T2信號；肝實質內多發結節影（圖1b），T1加權成像呈不均勻低信號，T2加權成像呈不均勻略高信號，擴散加權成像彌散受限，二乙三胺五醋酸釓或釓噴酸葡甲胺鹽增強掃描動脈期病灶輕度不均勻環形強化；門靜脈主干增粗，右支見充盈缺損（圖1c）。肝內多發結節，考慮轉移可能，門靜脈右支癌栓形成。
2 MDT討論
2.1 第1次MDT討論
2.1.1 影像科
我院放射影像科路濤副主任醫師認為：患者HCC根治性切除術后1個月時復查腹部增強特異性MRI提示肝實質內多發結節影（圖1b）且侵犯門靜脈右支（圖1c），考慮系腫瘤復發轉移。此時，胸部CT及全身骨顯像提示未見肝外轉移。CT測量標準肝體積為1 174.6 cm3，左半肝體積為506.3 cm3。目前的影像學支持診斷：HCC根治性切除術后復發伴門靜脈右支癌栓形成。
2.1.2 腫瘤科
我院腫瘤科鄧穎副主任醫師認為：患者目前臨床診斷為HCC根治性切除術后復發伴門靜脈右支癌栓形成，屬于巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期C期、中國肝癌分期方案（China liver cancer staging，CNLC）Ⅲa期，建議系統治療或手術切除或經肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）治療。由于患者初次就診時HCC巨大，根治性手術切除后1個月即復發，此次就診見腫瘤多發伴門靜脈右支癌栓形成，但未見肝外轉移病灶。治療方案可考慮兩種方案：① 由于腫瘤散在多發，不適合單獨行TACE治療，可行TACE或肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）聯合靶向治療和免疫治療（化療方案可采用FOLFOX）；② 結合基因檢測情況選用靶向藥物治療，必要時聯合程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制劑。
2.1.3 病理科
我院病理科楊旭丹副主任醫師認為：患者首次手術后病理檢查結果顯示為中分化HCC（圖1a），未見衛星灶、血管侵犯和大血管內癌栓，切緣未見癌浸潤。腫瘤細胞免疫表型：AFP（–），CD34（–）， 細胞角蛋白（cytokeratin，CK）19（灶+），CK20（–），CK7（–），尾型同源盒2（–），谷氨酰胺合成酶（+），人熱休克蛋白70（+），特異性AT序列蛋白2（–），嗜鉻粒蛋白A（–），磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（+），α-突觸核蛋白（–），Ki-67（陽性率約80%），肝素-1（–）， 絨毛蛋白（–）。結合免疫表型，符合中分化HCC。根治性肝切除術后早期復發，腫瘤生長速度較快，腫瘤散在多發，侵犯門靜脈右支。綜合以上幾點，考慮患者腫瘤的惡性程度不低。
2.1.4 介入專業
我院介入科謝坪主任醫師認為：患者腫瘤臨床分期為CNLC Ⅲa期，可行TACE或HAIC聯合靶向治療和免疫治療。行1～4次介入治療后觀察腫瘤反應，若腫瘤數量減少、直徑縮小較明顯后可再次行手術切除。
2.1.5 肝膽外科
我院肝膽外科張宇主任醫師認為：患者系中年男性，為HCC根治性肝切除術后早期復發，病情進展迅速，目前臨床診斷為肝癌，CNLC Ⅲa期。患者總體狀況良好，具有較強的手術意愿，但患者的ECOG-PS評分為0分，肝功能 Child-Pugh評分分級為A級，若直接再次行根治性肝切除則術后復發風險較高。由于患者行增強CT及肝臟特異性MRI檢查結果提示肝臟腫瘤散在多發，采用HAIC方案對這類散在腫瘤的治療反應較好，建議先行HAIC聯合靶向治療和免疫治療的轉化治療，治療2～4次后觀察腫瘤反應，若腫瘤明顯縮小，則可行二期右半肝切除。
2.2 第2次MDT討論
2.2.1 影像科
我院放射影像科路濤副主任醫師認為：患者目前已行3次HAIC聯合5個月的靶向治療和免疫治療。第1次HAIC后1個月時復查肝臟特異性MRI示，肝內多發結節，考慮轉移可能，部分病灶較第1次 HAIC 前縮小（圖1d），門靜脈右支癌栓形成；第2次HAIC后1個月時行肝臟特異性MRI示，肝內數個結節影，考慮轉移可能，右肝數個結節影較此次轉化治療前1個月縮小（圖1e），門靜脈右支癌栓形成可能大，門靜脈海綿樣變；第3次HAIC后1個月時行肝臟特異性MRI示，肝內數個結節影，考慮轉移可能，肝右后葉下段病灶較第2次HAIC后略縮小。目前患者的影像學檢查結果支持診斷：① 右葉肝癌復發并門靜脈右支癌栓形成；② 轉化治療后。
2.2.2 腫瘤科
我院腫瘤科鄧穎副主任醫師認為：患者系巨大HCC根性性肝切除術后早期復發伴門靜脈癌栓，經3次HAIC方案治療聯合5個月的靶向治療和免疫治療后腫瘤體積明顯縮小，腫瘤MRI動脈期增強顯影縮小，左肝體積較前增大，門靜脈右支癌栓存在，無肝外轉移病灶，目前屬于CNLC分期Ⅲa期。下一步可考慮以下3種治療方案：① 經轉化治療后，腫瘤反應較好，腫瘤體積較轉化治療前明顯縮小，患者耐受性好，可選擇繼續行以HAIC方案為基礎聯合侖伐替尼+PD-1單抗的聯合治療，但患者目前門靜脈右支癌栓仍存在，可加以門靜脈癌栓局部放射治療，待門靜脈癌栓消退后再行手術切除，但放射治療的效果未知，可能會錯失手術時機。② 直接行右半肝切除術，切除腫瘤病灶以及門靜脈癌栓，以達到根治效果。③ 繼續行HAIC聯合靶向治療和免疫治療，等待門靜脈癌栓消退，由于對效果未知，此方案可能錯過手術時機，且此方案價格昂貴，可暫不考慮。
2.2.3 介入專業
我院介入科謝坪主任醫師認為：該患者經過3次HAIC聯合5個月的侖伐替尼+PD-1單抗聯合治療后，腫瘤大部分缺血壞死，但仍殘存部分腫瘤，門靜脈癌栓仍存在。下一步的治療方案建議：① 繼續當前治療方案，對患者創傷小，但由于門靜脈癌栓情況無好轉，甚至可能出現腫瘤迅速進展并遠處轉移，而且患者經濟狀況不支持長期轉化治療。② 直接行外科手術切除。目前患者腫瘤大部分缺血壞死明顯，左半肝體積較轉化治療前明顯增大，降低了術后肝功能衰竭風險，行右半肝切除可能能達到根治效果。
2.2.4 肝膽外科
我院肝膽外科張宇主任醫師認為：患者已行3次HAIC方案聯合5個月的侖伐替尼+PD-1單抗聯合治療，右肝腫瘤明顯減小，左半肝體積較5個月前增大。MRI檢查示腫瘤動脈期增強顯影縮小，但門靜脈右支癌栓未消退，腫瘤分期仍屬于CNLC分期Ⅲa期。患者一般情況好，ECOG-PS評分為0分，肝功能Child-Pugh分級為A級，ICGR15為6.2%，預計可耐受右半肝切除術。現在可能是手術治療的最好時機，不但能切除肉眼可見的腫瘤，還能將門靜脈癌栓一并清除。如果繼續按當前轉化治療方案治療或門靜脈癌栓局部放射治療，可能會錯過轉瞬即逝的手術機會。手術方式可采用經腹腔鏡，腹腔鏡下肝葉切除對患者的創傷較小。患者行HAIC治療而未行TACE治療，降低了肝臟周圍嚴重粘連的風險，沒有增加手術難度，與患者及其家屬充分溝通后最終選擇腹腔鏡下肝切除術。綜合意見：若繼續予以目前的轉化治療，由于治療頻率高、治療總費用高，患者表示無法承擔，故暫不考慮。患者經3次HAIC聯合5個月的靶向治療和免疫治療的轉化治療后，肝右葉腫瘤明顯縮小，肝左葉較前增生，左半肝體積約占全肝體積的43%；ECOG-PS評分為0分，肝功Child-Pugh分級為A級，ICGR15為6.2%，目前是行手術切除的最佳時期，因此擬采用腹腔鏡下右半肝切除術。
3 治療過程
3.1 轉化治療
患者入院后經第1次MDT討論及評估后，于入院后第2天行HAIC治療。FOLFOX方案用藥：奧沙利鉑85 mg/m2動脈灌注2～3 h、左亞葉酸鈣200 mg/m2動脈灌注1～2 h、5-氟尿嘧啶2 400 mg/m2持續動脈灌注46 h。灌注完成后第3天靜脈輸注信迪利單抗（200 mg），口服侖伐替尼（8 mg，1次/d），僅在行HAIC前24 h及灌注過程中停藥。再次治療前復查影像學及實驗室檢查。
第1次轉化治療后第1個月時復查肝臟特異性MRI示：與第1次接受HAIC治療前的MRI檢查結果對比：肝內多發結節，考慮轉移可能，部分病灶較第1次轉化治療前縮小，門靜脈右支癌栓形成（圖1d）。腫瘤標志物較灌注前有所下降：AFP 3.5 μg/L，PIVKA-Ⅱ13.81 mAU/mL。繼續行第2次轉化治療，先行HAIC治療，治療完成后第3天靜脈輸注信迪利單抗（200 mg），長期每日服用侖伐替尼（8 mg，1次/d），僅在行HAIC前24 h及灌注過程中停藥。
第2次轉化治療后第38天復查肝臟特異性MRI示：肝內數個結節影，考慮轉移可能，右肝數個結節影較此次轉化治療前 1 個月縮小，門靜脈右支癌栓形成可能大，門靜脈海綿樣變（圖1e）；腫瘤標志物處于低水平狀態：AFP 2.67 μg/L，PIVKA-Ⅱ 17.45 mAU/mL；行人外周血循環腫瘤細胞分型檢測（熒光原位雜交法）提示循環腫瘤細胞總數1個，上皮細胞表型1個，上皮與間質混合表型0個，間質細胞表型0個，細胞團0個。繼續行第3次HAIC治療，灌注完成后第3天靜脈輸注信迪利單抗（200 mg），長期每日服用侖伐替尼（8 mg，1次/d），僅在行HAIC前24 h及灌注過程中停藥。
3.2 手術切除治療
第3次轉化治療后1個月時復查上腹部MRI（圖1f）和CT（圖1g）見復發病灶壞死、縮小，部分已消失不見。腫瘤標志物處于低水平狀態：AFP 2.2 μg/L，PIVKA-Ⅱ 13.73 mAU/mL。經第2次MDT討論及評估后于第3次轉化治療后第43天時行腹腔鏡下右半肝切除。取仰臥位，右側肝后區墊高30°，全身麻醉后常規導尿、消毒、鋪巾，采用5孔法操作。于臍旁右側2 cm刺入氣腹針，建立CO2氣腹，氣腹壓為14 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），置入10 mm Trocar，置入30° 腹腔鏡，探查腹內臟器：腹腔內未見明顯腹水，腹腔內粘連，肝臟形態欠規則；腹腔內未見轉移結節。劍突下、腹正中線臍上以及右側鎖骨中線肋緣下切口分別置入12 mm Trocar，右側腋前線肋緣下切口置入5 mm Trocar。使用術中超聲掃查左肝未見異常，遂行腹腔鏡下右半肝切除術。超聲刀將肝圓韌帶和鐮狀韌帶切斷并切除膽囊，切開右三角韌帶、冠狀韌帶。肝門處Glisson鞘外進行解剖分離，對門靜脈、肝動脈右支用血管夾夾閉，肝動脈右支遠端超聲刀離斷。阻斷帶阻斷第一肝門，每次阻斷時間為15 min。充分游離出右半肝，采用合成夾與鈦夾夾閉，沿缺血線離斷肝臟，以吻合器離斷剩余肝臟及肝蒂，最好行肝創面止血（使用能力器械及止血材料）。于肝創面放置引流管2根。
4 術后結果及隨訪
術后病理檢查結果（圖1h）提示：肉芽腫性炎伴壞死，未見確切肝細胞性肝癌成分。該患者隨訪至投稿日期即復發性肝癌轉化治療并切除術后半年，情況良好，影像學復查未見復發及轉移，AFP在正常水平。
5 討論
HCC根治性切除術后肝內復發按照復發時間來劃分可分為早期復發和晚期復發[7]。術后2年以內的復發稱為早期復發，大多因微小轉移或殘余灶所致[8]；術后2年以后的復發稱為晚期復發，多在肝硬化或肝臟病變基礎上新發腫瘤所致[9]。本病例為巨大HCC根治性切除術后1個月復發，屬于早期復發，其原因和方式可能與肝內微小轉移灶有關。
對于復發性肝癌的治療仍缺乏統一的標準。國內指南推薦對復發性肝癌CNLC Ⅲa期（BCLC分期C期）可行TACE、手術切除、系統性治療；國外指南推薦系統性治療。
HAIC對晚期HCC有一定療效，但暫無大樣本隨機對照試驗驗證。歐洲肝病學會、美國國家綜合癌癥網絡、美國肝病研究協會和亞太肝臟研究協會肝癌指南[10-13]暫未將HAIC作為晚期HCC的一線治療方式。然而在亞洲地區，HAIC已成為一種可提高晚期HCC治療療效的方法并寫入指南，如日本肝癌指南[14]推薦HAIC為伴門靜脈癌栓HCC的標準治療方式。從理論上講，HAIC對HCC的療效比全身化學藥物治療更好，因為通過肝動脈輸注化學藥物可將高劑量的藥物直接輸送到腫瘤血管。隨著HCC系統治療的興起，以及阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯合貝伐珠單抗、帕博利珠單抗聯合侖伐替尼等聯合用藥方案在HCC治療中取得的巨大突破，局部介入治療聯合系統治療也開始在各中心相繼開展并顯示出良好的結果。
一項研究[15]顯示，HAIC（FOLFOX方案）聯合PD-1抑制劑及侖伐替尼治療中晚期HCC的客觀緩解率、疾病控制率、中位總生存時間及中位無進展生存時間均明顯高于僅PD-1抑制劑聯合侖伐替尼治療（P<0.05）。He等[16]研究提示，HAIC聯合特瑞普利單抗和侖伐替尼治療晚期HCC展現出良好的療效。此外，Mei等[17]報道，HAIC聯合PD-1抑制劑+侖伐替尼三聯療法與PD-1抑制劑加侖伐替尼相比，三聯療法的客觀緩解率、總生存時間及中位無進展生存時間均優于PD-1抑制劑加侖伐替尼（P<0.05），提示三聯療法不但可以達到二者的疊加效果，還可以改善腫瘤的微環境。有研究[18]顯示，HAIC+靶向+免疫治療晚期HCC患者的客觀緩解率（改良的實體瘤療效評價標準）是當前所有治療方案中最高的，為今后晚期HCC降期轉化治療指引了明確的方向。另一項前瞻性隊列研究[19]報道了TACE+侖伐替尼+PD-1單抗治療中晚期不可切除HCC的療效可靠。以上研究結果提示，針對HCC轉化治療的方法和組合方案較多，但目前暫時仍缺少高質量研究證實哪種治療方案最佳。尤其是當前特地針對復發性肝癌的轉化治療方案較少，如一項對不可切除的復發性肝癌的回顧性研究[20]報道了侖伐替尼+TACE+PD-1單抗轉化治療的有效性，客觀緩解（改良的實體瘤療效評價標準）率為31.8%（7/22），1年總生存率為83.8%，1年無進展生存率為38.2%。對于本例復發性肝癌，本研究團隊在HAIC（FOLFOX方案）的基礎上聯合靶向治療和免疫治療，也取得了不錯的療效。
此外，由于復發性肝癌病情較為復雜，單一治療方式效果不佳，多學科參與的綜合治療是其必然選擇[21]。MDT之間密切協作，針對患者病情或醫療團隊自身的優勢和經驗制定個體化的治療方案至關重要[22]。針對本例患者，經我院MDT討論及評估后認為：患者為巨大HCC根治性切除術后早期復發，由于早期復發的患者總體預后較晚期復發患者更差，且為肝內多發癌灶合并門靜脈癌栓，分期屬于BCLC分期C期（CNLC Ⅲa期），立即行二次手術的效果有限，治療方法應以局部介入治療聯合系統治療為主，再根據治療結果以決定下一步是否行手術切除。本病例中，雖為HCC根治性切除術后復發，仍屬于外科學意義上不可切除的CNLC Ⅲa期，可遵循現行治療規范進行轉化治療，待時機成熟再行切除。對于復發性肝癌，轉化治療在大多數情況下是安全可靠的，較少發生Ⅳ級不良反應（通用不良事件術語標準5.0）；而且聯合治療模式能夠提高中晚期HCC的轉化成功率。
總之，本例早期復發性肝癌患者經MDT討論后，應用HAIC+靶向+免疫治療的轉化治療方案治療后成功進行了手術切除，取得了良好效果。以HAIC（FOLFOX）方案為基礎聯合靶向和免疫治療是未來研究的熱點。通過MDT協作能更好地為復發性肝癌患者提供合理、個體化且獲益最大的治療方案。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張宇負責手術設計及操作；袁承祥負責數據收據及論文寫作；楊沖、龐北川、廖玉波、黃良和楊文昊負責臨床工作。
倫理聲明：本研究已通過四川省醫學科學院·四川省人民醫院醫學倫理委員會審核批準［批文編號：倫審（研）2022年第153號］。
目前，根治性手術切除依然是肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）最常用且有效的治療方法，但根治術后5年復發率高達70%[1-2]。對于復發性肝癌治療的高等級循證醫學證據較少，二次手術、局部介入、微波消融、免疫治療、靶向治療、放射治療等單獨或聯合治療方案均有被采用，但最優的治療方案抉擇仍面臨挑戰。多學科協作團隊（multidisciplinary team，MDT）模式作為醫院醫療體系的重要組成部分，可克服單一學科治療的不足，可發揮各學科的專業優勢，結合患者的具體病情制定出最優的個體化治療方案[3-6]。筆者團隊收治了1例巨大HCC根治性切除術后早期肝內多發轉移并門靜脈癌栓患者，經MDT討論及評估后進行了轉化治療并再次完成了根治性手術切除，術后恢復較好，目前患者隨訪過程中未見復發及轉移并獲得正常生活及工作機會。現就本例患者的診斷和治療過程進行總結，以期為復發性肝癌的診療模式提供參考。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，男，42歲，因“發現HCC根治性肝切除術后復發1周”于2021年12月30日收入四川省人民醫院（以下簡稱“我院”）。既往史：有慢性乙型肝炎病史20余年，未行規律治療；否認酗酒史及肝癌家族史；曾于2021年11月27日確診為巨大HCC（66 mm×60 mm×102 mm大小）后行開腹HCC根治性切除術+膽囊切除術，術后病理結果顯示為中分化HCC（圖1a）。
圖1
示患者診斷和治療過程中的主要圖片
a：初次HCC根治性切除術后組織病理學檢查結果（蘇木精-伊紅染色 ×40）；b、c：首次HCC根治性切除術后1個月時上腹部MRI檢查見肝內多發結節（b，紅箭所示）及門靜脈右支癌栓形成（c，紅箭所示）；d：第1次轉化治療后1個月時上腹部MRI檢查見肝內多發結節，部分病灶較本次轉化治療前縮小（紅箭處為縮小結節）；e：第2次轉化治療后1個月時復查上腹部MRI檢查見右肝數個結節影較此次轉化治療前1個月縮小（紅箭）；f、g：第3次轉化治療后1個月時復查上腹部MRI（f）和CT（g）見復發病灶壞死、縮小，部分已消失不見（紅箭）；h：轉化治療后行肝癌切除術后組織病理學檢查結果（蘇木精-伊紅染色 ×40）
1.2 體格檢查
患者本次入院時生命體征平穩，神志清醒，查體合作。全身皮膚和黏膜無黃染，未見蜘蛛痣，無頸靜脈充盈；胸部查體未發現異常；腹部查體見一約20 cm陳舊性手術切口瘢痕，其余未見異常。美國東部腫瘤協作組體力狀況（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG-PS）評分為0分。
1.3 實驗室檢查
血常規、肝腎功能、凝血功能、電解質、小便常規及大便常規未見明顯異常。腫瘤標志物：甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP） 25.62 μg/L，維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ） 122.77 mAU/mL；感染性指標：小三陽，乙型肝炎病毒-DNA定量12 700 U/mL。肝功能Child-Pugh評分分級為A級，吲哚菁綠15 min滯留率（indocyanine green retention rate at 15 minutes，ICGR15）為6.2%。
1.4 影像學檢查結果
首次HCC根治性切除術后1個月時復查肝臟特異性磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示：肝切除術后，目前術區見斑片狀長T1長T2信號，其內多發類圓形長T1稍長/短T2信號；肝實質內多發結節影（圖1b），T1加權成像呈不均勻低信號，T2加權成像呈不均勻略高信號，擴散加權成像彌散受限，二乙三胺五醋酸釓或釓噴酸葡甲胺鹽增強掃描動脈期病灶輕度不均勻環形強化；門靜脈主干增粗，右支見充盈缺損（圖1c）。肝內多發結節，考慮轉移可能，門靜脈右支癌栓形成。
2 MDT討論
2.1 第1次MDT討論
2.1.1 影像科
我院放射影像科路濤副主任醫師認為：患者HCC根治性切除術后1個月時復查腹部增強特異性MRI提示肝實質內多發結節影（圖1b）且侵犯門靜脈右支（圖1c），考慮系腫瘤復發轉移。此時，胸部CT及全身骨顯像提示未見肝外轉移。CT測量標準肝體積為1 174.6 cm3，左半肝體積為506.3 cm3。目前的影像學支持診斷：HCC根治性切除術后復發伴門靜脈右支癌栓形成。
2.1.2 腫瘤科
我院腫瘤科鄧穎副主任醫師認為：患者目前臨床診斷為HCC根治性切除術后復發伴門靜脈右支癌栓形成，屬于巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期C期、中國肝癌分期方案（China liver cancer staging，CNLC）Ⅲa期，建議系統治療或手術切除或經肝動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）治療。由于患者初次就診時HCC巨大，根治性手術切除后1個月即復發，此次就診見腫瘤多發伴門靜脈右支癌栓形成，但未見肝外轉移病灶。治療方案可考慮兩種方案：① 由于腫瘤散在多發，不適合單獨行TACE治療，可行TACE或肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）聯合靶向治療和免疫治療（化療方案可采用FOLFOX）；② 結合基因檢測情況選用靶向藥物治療，必要時聯合程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制劑。
2.1.3 病理科
我院病理科楊旭丹副主任醫師認為：患者首次手術后病理檢查結果顯示為中分化HCC（圖1a），未見衛星灶、血管侵犯和大血管內癌栓，切緣未見癌浸潤。腫瘤細胞免疫表型：AFP（–），CD34（–）， 細胞角蛋白（cytokeratin，CK）19（灶+），CK20（–），CK7（–），尾型同源盒2（–），谷氨酰胺合成酶（+），人熱休克蛋白70（+），特異性AT序列蛋白2（–），嗜鉻粒蛋白A（–），磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（+），α-突觸核蛋白（–），Ki-67（陽性率約80%），肝素-1（–）， 絨毛蛋白（–）。結合免疫表型，符合中分化HCC。根治性肝切除術后早期復發，腫瘤生長速度較快，腫瘤散在多發，侵犯門靜脈右支。綜合以上幾點，考慮患者腫瘤的惡性程度不低。
2.1.4 介入專業
我院介入科謝坪主任醫師認為：患者腫瘤臨床分期為CNLC Ⅲa期，可行TACE或HAIC聯合靶向治療和免疫治療。行1～4次介入治療后觀察腫瘤反應，若腫瘤數量減少、直徑縮小較明顯后可再次行手術切除。
2.1.5 肝膽外科
我院肝膽外科張宇主任醫師認為：患者系中年男性，為HCC根治性肝切除術后早期復發，病情進展迅速，目前臨床診斷為肝癌，CNLC Ⅲa期。患者總體狀況良好，具有較強的手術意愿，但患者的ECOG-PS評分為0分，肝功能 Child-Pugh評分分級為A級，若直接再次行根治性肝切除則術后復發風險較高。由于患者行增強CT及肝臟特異性MRI檢查結果提示肝臟腫瘤散在多發，采用HAIC方案對這類散在腫瘤的治療反應較好，建議先行HAIC聯合靶向治療和免疫治療的轉化治療，治療2～4次后觀察腫瘤反應，若腫瘤明顯縮小，則可行二期右半肝切除。
2.2 第2次MDT討論
2.2.1 影像科
我院放射影像科路濤副主任醫師認為：患者目前已行3次HAIC聯合5個月的靶向治療和免疫治療。第1次HAIC后1個月時復查肝臟特異性MRI示，肝內多發結節，考慮轉移可能，部分病灶較第1次 HAIC 前縮小（圖1d），門靜脈右支癌栓形成；第2次HAIC后1個月時行肝臟特異性MRI示，肝內數個結節影，考慮轉移可能，右肝數個結節影較此次轉化治療前1個月縮小（圖1e），門靜脈右支癌栓形成可能大，門靜脈海綿樣變；第3次HAIC后1個月時行肝臟特異性MRI示，肝內數個結節影，考慮轉移可能，肝右后葉下段病灶較第2次HAIC后略縮小。目前患者的影像學檢查結果支持診斷：① 右葉肝癌復發并門靜脈右支癌栓形成；② 轉化治療后。
2.2.2 腫瘤科
我院腫瘤科鄧穎副主任醫師認為：患者系巨大HCC根性性肝切除術后早期復發伴門靜脈癌栓，經3次HAIC方案治療聯合5個月的靶向治療和免疫治療后腫瘤體積明顯縮小，腫瘤MRI動脈期增強顯影縮小，左肝體積較前增大，門靜脈右支癌栓存在，無肝外轉移病灶，目前屬于CNLC分期Ⅲa期。下一步可考慮以下3種治療方案：① 經轉化治療后，腫瘤反應較好，腫瘤體積較轉化治療前明顯縮小，患者耐受性好，可選擇繼續行以HAIC方案為基礎聯合侖伐替尼+PD-1單抗的聯合治療，但患者目前門靜脈右支癌栓仍存在，可加以門靜脈癌栓局部放射治療，待門靜脈癌栓消退后再行手術切除，但放射治療的效果未知，可能會錯失手術時機。② 直接行右半肝切除術，切除腫瘤病灶以及門靜脈癌栓，以達到根治效果。③ 繼續行HAIC聯合靶向治療和免疫治療，等待門靜脈癌栓消退，由于對效果未知，此方案可能錯過手術時機，且此方案價格昂貴，可暫不考慮。
2.2.3 介入專業
我院介入科謝坪主任醫師認為：該患者經過3次HAIC聯合5個月的侖伐替尼+PD-1單抗聯合治療后，腫瘤大部分缺血壞死，但仍殘存部分腫瘤，門靜脈癌栓仍存在。下一步的治療方案建議：① 繼續當前治療方案，對患者創傷小，但由于門靜脈癌栓情況無好轉，甚至可能出現腫瘤迅速進展并遠處轉移，而且患者經濟狀況不支持長期轉化治療。② 直接行外科手術切除。目前患者腫瘤大部分缺血壞死明顯，左半肝體積較轉化治療前明顯增大，降低了術后肝功能衰竭風險，行右半肝切除可能能達到根治效果。
2.2.4 肝膽外科
我院肝膽外科張宇主任醫師認為：患者已行3次HAIC方案聯合5個月的侖伐替尼+PD-1單抗聯合治療，右肝腫瘤明顯減小，左半肝體積較5個月前增大。MRI檢查示腫瘤動脈期增強顯影縮小，但門靜脈右支癌栓未消退，腫瘤分期仍屬于CNLC分期Ⅲa期。患者一般情況好，ECOG-PS評分為0分，肝功能Child-Pugh分級為A級，ICGR15為6.2%，預計可耐受右半肝切除術。現在可能是手術治療的最好時機，不但能切除肉眼可見的腫瘤，還能將門靜脈癌栓一并清除。如果繼續按當前轉化治療方案治療或門靜脈癌栓局部放射治療，可能會錯過轉瞬即逝的手術機會。手術方式可采用經腹腔鏡，腹腔鏡下肝葉切除對患者的創傷較小。患者行HAIC治療而未行TACE治療，降低了肝臟周圍嚴重粘連的風險，沒有增加手術難度，與患者及其家屬充分溝通后最終選擇腹腔鏡下肝切除術。綜合意見：若繼續予以目前的轉化治療，由于治療頻率高、治療總費用高，患者表示無法承擔，故暫不考慮。患者經3次HAIC聯合5個月的靶向治療和免疫治療的轉化治療后，肝右葉腫瘤明顯縮小，肝左葉較前增生，左半肝體積約占全肝體積的43%；ECOG-PS評分為0分，肝功Child-Pugh分級為A級，ICGR15為6.2%，目前是行手術切除的最佳時期，因此擬采用腹腔鏡下右半肝切除術。
3 治療過程
3.1 轉化治療
患者入院后經第1次MDT討論及評估后，于入院后第2天行HAIC治療。FOLFOX方案用藥：奧沙利鉑85 mg/m2動脈灌注2～3 h、左亞葉酸鈣200 mg/m2動脈灌注1～2 h、5-氟尿嘧啶2 400 mg/m2持續動脈灌注46 h。灌注完成后第3天靜脈輸注信迪利單抗（200 mg），口服侖伐替尼（8 mg，1次/d），僅在行HAIC前24 h及灌注過程中停藥。再次治療前復查影像學及實驗室檢查。
第1次轉化治療后第1個月時復查肝臟特異性MRI示：與第1次接受HAIC治療前的MRI檢查結果對比：肝內多發結節，考慮轉移可能，部分病灶較第1次轉化治療前縮小，門靜脈右支癌栓形成（圖1d）。腫瘤標志物較灌注前有所下降：AFP 3.5 μg/L，PIVKA-Ⅱ13.81 mAU/mL。繼續行第2次轉化治療，先行HAIC治療，治療完成后第3天靜脈輸注信迪利單抗（200 mg），長期每日服用侖伐替尼（8 mg，1次/d），僅在行HAIC前24 h及灌注過程中停藥。
第2次轉化治療后第38天復查肝臟特異性MRI示：肝內數個結節影，考慮轉移可能，右肝數個結節影較此次轉化治療前 1 個月縮小，門靜脈右支癌栓形成可能大，門靜脈海綿樣變（圖1e）；腫瘤標志物處于低水平狀態：AFP 2.67 μg/L，PIVKA-Ⅱ 17.45 mAU/mL；行人外周血循環腫瘤細胞分型檢測（熒光原位雜交法）提示循環腫瘤細胞總數1個，上皮細胞表型1個，上皮與間質混合表型0個，間質細胞表型0個，細胞團0個。繼續行第3次HAIC治療，灌注完成后第3天靜脈輸注信迪利單抗（200 mg），長期每日服用侖伐替尼（8 mg，1次/d），僅在行HAIC前24 h及灌注過程中停藥。
3.2 手術切除治療
第3次轉化治療后1個月時復查上腹部MRI（圖1f）和CT（圖1g）見復發病灶壞死、縮小，部分已消失不見。腫瘤標志物處于低水平狀態：AFP 2.2 μg/L，PIVKA-Ⅱ 13.73 mAU/mL。經第2次MDT討論及評估后于第3次轉化治療后第43天時行腹腔鏡下右半肝切除。取仰臥位，右側肝后區墊高30°，全身麻醉后常規導尿、消毒、鋪巾，采用5孔法操作。于臍旁右側2 cm刺入氣腹針，建立CO2氣腹，氣腹壓為14 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），置入10 mm Trocar，置入30° 腹腔鏡，探查腹內臟器：腹腔內未見明顯腹水，腹腔內粘連，肝臟形態欠規則；腹腔內未見轉移結節。劍突下、腹正中線臍上以及右側鎖骨中線肋緣下切口分別置入12 mm Trocar，右側腋前線肋緣下切口置入5 mm Trocar。使用術中超聲掃查左肝未見異常，遂行腹腔鏡下右半肝切除術。超聲刀將肝圓韌帶和鐮狀韌帶切斷并切除膽囊，切開右三角韌帶、冠狀韌帶。肝門處Glisson鞘外進行解剖分離，對門靜脈、肝動脈右支用血管夾夾閉，肝動脈右支遠端超聲刀離斷。阻斷帶阻斷第一肝門，每次阻斷時間為15 min。充分游離出右半肝，采用合成夾與鈦夾夾閉，沿缺血線離斷肝臟，以吻合器離斷剩余肝臟及肝蒂，最好行肝創面止血（使用能力器械及止血材料）。于肝創面放置引流管2根。
4 術后結果及隨訪
術后病理檢查結果（圖1h）提示：肉芽腫性炎伴壞死，未見確切肝細胞性肝癌成分。該患者隨訪至投稿日期即復發性肝癌轉化治療并切除術后半年，情況良好，影像學復查未見復發及轉移，AFP在正常水平。
5 討論
HCC根治性切除術后肝內復發按照復發時間來劃分可分為早期復發和晚期復發[7]。術后2年以內的復發稱為早期復發，大多因微小轉移或殘余灶所致[8]；術后2年以后的復發稱為晚期復發，多在肝硬化或肝臟病變基礎上新發腫瘤所致[9]。本病例為巨大HCC根治性切除術后1個月復發，屬于早期復發，其原因和方式可能與肝內微小轉移灶有關。
對于復發性肝癌的治療仍缺乏統一的標準。國內指南推薦對復發性肝癌CNLC Ⅲa期（BCLC分期C期）可行TACE、手術切除、系統性治療；國外指南推薦系統性治療。
HAIC對晚期HCC有一定療效，但暫無大樣本隨機對照試驗驗證。歐洲肝病學會、美國國家綜合癌癥網絡、美國肝病研究協會和亞太肝臟研究協會肝癌指南[10-13]暫未將HAIC作為晚期HCC的一線治療方式。然而在亞洲地區，HAIC已成為一種可提高晚期HCC治療療效的方法并寫入指南，如日本肝癌指南[14]推薦HAIC為伴門靜脈癌栓HCC的標準治療方式。從理論上講，HAIC對HCC的療效比全身化學藥物治療更好，因為通過肝動脈輸注化學藥物可將高劑量的藥物直接輸送到腫瘤血管。隨著HCC系統治療的興起，以及阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯合貝伐珠單抗、帕博利珠單抗聯合侖伐替尼等聯合用藥方案在HCC治療中取得的巨大突破，局部介入治療聯合系統治療也開始在各中心相繼開展并顯示出良好的結果。
一項研究[15]顯示，HAIC（FOLFOX方案）聯合PD-1抑制劑及侖伐替尼治療中晚期HCC的客觀緩解率、疾病控制率、中位總生存時間及中位無進展生存時間均明顯高于僅PD-1抑制劑聯合侖伐替尼治療（P<0.05）。He等[16]研究提示，HAIC聯合特瑞普利單抗和侖伐替尼治療晚期HCC展現出良好的療效。此外，Mei等[17]報道，HAIC聯合PD-1抑制劑+侖伐替尼三聯療法與PD-1抑制劑加侖伐替尼相比，三聯療法的客觀緩解率、總生存時間及中位無進展生存時間均優于PD-1抑制劑加侖伐替尼（P<0.05），提示三聯療法不但可以達到二者的疊加效果，還可以改善腫瘤的微環境。有研究[18]顯示，HAIC+靶向+免疫治療晚期HCC患者的客觀緩解率（改良的實體瘤療效評價標準）是當前所有治療方案中最高的，為今后晚期HCC降期轉化治療指引了明確的方向。另一項前瞻性隊列研究[19]報道了TACE+侖伐替尼+PD-1單抗治療中晚期不可切除HCC的療效可靠。以上研究結果提示，針對HCC轉化治療的方法和組合方案較多，但目前暫時仍缺少高質量研究證實哪種治療方案最佳。尤其是當前特地針對復發性肝癌的轉化治療方案較少，如一項對不可切除的復發性肝癌的回顧性研究[20]報道了侖伐替尼+TACE+PD-1單抗轉化治療的有效性，客觀緩解（改良的實體瘤療效評價標準）率為31.8%（7/22），1年總生存率為83.8%，1年無進展生存率為38.2%。對于本例復發性肝癌，本研究團隊在HAIC（FOLFOX方案）的基礎上聯合靶向治療和免疫治療，也取得了不錯的療效。
此外，由于復發性肝癌病情較為復雜，單一治療方式效果不佳，多學科參與的綜合治療是其必然選擇[21]。MDT之間密切協作，針對患者病情或醫療團隊自身的優勢和經驗制定個體化的治療方案至關重要[22]。針對本例患者，經我院MDT討論及評估后認為：患者為巨大HCC根治性切除術后早期復發，由于早期復發的患者總體預后較晚期復發患者更差，且為肝內多發癌灶合并門靜脈癌栓，分期屬于BCLC分期C期（CNLC Ⅲa期），立即行二次手術的效果有限，治療方法應以局部介入治療聯合系統治療為主，再根據治療結果以決定下一步是否行手術切除。本病例中，雖為HCC根治性切除術后復發，仍屬于外科學意義上不可切除的CNLC Ⅲa期，可遵循現行治療規范進行轉化治療，待時機成熟再行切除。對于復發性肝癌，轉化治療在大多數情況下是安全可靠的，較少發生Ⅳ級不良反應（通用不良事件術語標準5.0）；而且聯合治療模式能夠提高中晚期HCC的轉化成功率。
總之，本例早期復發性肝癌患者經MDT討論后，應用HAIC+靶向+免疫治療的轉化治療方案治療后成功進行了手術切除，取得了良好效果。以HAIC（FOLFOX）方案為基礎聯合靶向和免疫治療是未來研究的熱點。通過MDT協作能更好地為復發性肝癌患者提供合理、個體化且獲益最大的治療方案。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張宇負責手術設計及操作；袁承祥負責數據收據及論文寫作；楊沖、龐北川、廖玉波、黃良和楊文昊負責臨床工作。
倫理聲明：本研究已通過四川省醫學科學院·四川省人民醫院醫學倫理委員會審核批準［批文編號：倫審（研）2022年第153號］。
