在遺傳學背景影響下，胚胎發育階段及出生后發生的膽管壁神經元數量減少、管壁肌纖維發育異常、前腸重復畸形、膽胰管匯合異常等復雜機制，會導致膽管病理性囊狀擴張。先天性膽管擴張癥作為一種膽管系統癌前病變，非合理的診療行為將會加劇膽管囊狀擴張癥病患發生惡性腫瘤的風險。掌握先天性膽管擴張癥繼發惡性腫瘤的成因、病理特點及早期確診技術的局限性，有助于明晰先天性膽管擴張癥的診治要點，降低術后不良治療事件發生率，規避繼發惡性腫瘤的醫源性風險。
引用本文： 李斌, 邱智泉, 張吉祥, 姜小清. 先天性膽管擴張癥繼發惡性腫瘤的成因和防治要點. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(1): 12-17. doi: 10.7507/1007-9424.202210051 復制
先天性膽管擴張癥（congenital biliary dilatation，CBD）是一種膽管畸形發育病變，又稱為膽管囊腫，Vater和Ezler于1723年首次對其臨床特點作出描述。2009年的文獻[1]報道，世界范圍內CBD發病率約為1∶（100 000～150 000），亞洲裔發病率高于其他族裔人群，約為1/1 000。隨著超聲、磁共振、內鏡逆行胰膽管造影等影像學診療技術的發展，近年來CBD在患兒出生前及出生后的檢出率和確診率得到明顯提高[2]，在既往報道相對低發的歐洲裔中CBD發病率也有提高[3]。國際上多采用Todani分型系統，將CBD分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb及Ⅴ型[4]。其中Ⅰ型和Ⅳ型CBD在所有CBD疾病中占絕大多數[1]。研究[5]發現，炎癥狀態不僅貫穿于嬰兒及成人后的CBD病程全程，甚至在出生前即可發生膽管炎癥。持久的慢性膽管炎癥不僅可繼發黃疸、結石等疾患，還可繼發嚴重影響病患生命健康的膽管系統惡性腫瘤，即先天性膽管擴張癥繼發性惡性腫瘤（malignant tumor secondary to congenital biliary dilatation，MT-CBD）。筆者結合相關研究進展和團隊臨床實踐結果，對MT-CBD的成因和防治要點進行歸納總結。
1 MT-CBD的成因
1.1 CBD的發病機制
梳理CBD發病機制有助于更為深刻地理解MT-CBD相關機制及防范要點。雖然對CBD確切的發病機制尚未完全明晰，但先天性膽管節段性狹窄和胰膽管匯合異常是得到廣泛共識的兩種學說。前者又包括膽管壁神經元數量減少[6-7]以及肌纖維發育異常[8]兩種主要機制，導致了胚胎發育階段甚或延續至出生后膽管收縮失調和管腔內壓力失衡和CBD的形成；胰膽管匯合異常是CBD另一主要學說[9]。在妊娠晚期階段腹側胰管未能退化會導致胎兒胰膽管匯合異常，能夠誘發CBD形成，特別是在Todani Ⅰ型和Ⅳ型CBD中具有較高的胰膽管匯合異常（圖1a）比例[1]。
圖1
示CBD的多種形態圖
a：CBD合并胰膽管匯合異常（箭頭所指）；b：膽總管末端Todani Ⅲ型CBD（箭頭所指）；c、d：磁共振胰膽管造影（c）及術中探查（d）見膽總管“憩室”樣Todani Ⅱ型CBD（箭頭所指），膽總管“憩室”樣囊袋向膽囊窩方向漏斗樣生長并與膽囊管交通
近年來，CBD的前腸異常發育機制和遺傳學機制逐漸得到重視。膽管系統形態發育始于妊娠的第3～4周，由前腸遠端部分的兩個管狀內胚層發出并形成[10]。研究[11]發現，胚胎階段前腸閉鎖可導致CBD、膽管閉鎖等異常發育現象。胚胎發育階段前腸重復畸形可導致食管、胃、十二指腸等臟器發生腸源性重復囊腫，發生于膽管的重復囊腫和膽管或十二指腸的重復囊腫可能導致了Todani Ⅲ型（圖1b）、Ⅱ型（圖1c、1d）CBD的發生[1]。
CBD發病具有族裔差異和家族性遺傳學背景[12-13]，其多基因突變的增強效應以及亞裔人群中具有更高的CBD相關風險等位基因頻率等遺傳學背景，這或許能解釋CBD在亞裔中多見，并且具有遺傳異質性較明顯、發病相對罕見、散發等流行病學特點[14]。Todani Ⅴ型CBD通常稱為Caroli病，它可能與胚胎發育階段膽管板重塑過早停止有關，也與常染色體隱性遺傳和顯性多囊腎具有相關性[1]。在肝外CBD和Caroli病中均發現與家族性腺瘤性息肉病相關的病例報道[15-17]。
1.2 MT-CBD臨床流行病學特點及發病機制
20世紀80年代，CBD與膽管癌的相關性開始得到學界的關注[4, 18]。Sastry等[19]回顧性分析了78篇CBD相關文獻報道，在5 780例患者中有434例（7.5%）發生MT-CBD，其中70.4%為膽管癌，23.5%并發膽囊癌。2018年一項薈萃分析[20]發現，在2 904例CBD中有312例（10.7%）發生MT-CBD，212例（7.3%）為初次診治時即確診MT-CBD，有100例（3.4%）CBD在接受外科手術后的隨訪期間發現MT-CBD，其中42例（42.0%）初次手術時僅接受了膽管引流手術而未實施病變膽管切除，36例（36.0%）初次手術時接受了“完整”切除病變膽管和膽管-空腸Roux-en-Y吻合術，單純實施膽腸引流術后MT-CBD風險是聯合切除病變膽管術式的4倍，并且Todani Ⅰ型或Ⅳ型病例表現出更高的MT-CBD風險。另有文獻[10]報道，Caroli病（圖2a）患中MT-CBD風險為7%～15%。筆者對上海東方肝膽外科醫院2010年1月至2016年12月期間收治的875例CBD患者的資料進行回顧性分析[21]后發現，MT-CBD中膽管囊腫癌變者50例，其中膽管囊腫及殘余囊腫癌變46例，初次手術的囊腫-腸腔吻合口癌變4例，初次手術未切除的膽囊發生癌變1例，合并十二指腸乳頭癌、胰頭癌各1例。
圖2
示肝內外不同膽管部位MT-CBD
a：Caroli病，肝中葉近肝門區域囊腫癌變（紅色箭頭標示癌變囊腫；黃色箭頭標示未癌變囊腫，部分合并囊腔內結石）；b：中央型CBD，肝門部膽管癌變伴肝內多發轉移（紅色箭頭標示）
節段性狹窄-囊狀擴張的膽管導致持久的膽汁淤積狀態，將會對膽管系統黏膜造成損傷和慢性炎癥。長期持久的慢性膽管上皮炎癥具有惡變的風險，反復的膽管炎和結石形成進一步加劇了癌變風險[22-24]，因此，病患多具有幼年發現、未治療或非合理治療以及成年后發生MT-CBD的臨床特點[21, 25]。
合并胰膽管匯合異常時，無論是否存在CBD，在反流的胰液和膽汁混合物中，膽汁受胰酶激活后會導致膽管上皮系統黏膜損傷，誘發膽管或膽囊上皮發生癌變[26-27]，其疾病進展表現為上皮發生增生性改變，細胞增殖活性增強，進而導致上皮細胞癌基因和（或）抑癌基因突變、發生癌變的“增生—異型增生—癌變”的病理生理特點[28]。CBD時膽囊上皮會在受到胰酶炎性刺激下發生端粒縮短現象[29]，而端粒縮短與高惡性腫瘤風險密切相關[30]。在未合并CBD的胰膽管匯合異常患者人群中，膽囊癌和膽管癌發病率分別為36.1%和4%[31]。
華西醫院團隊的研究[32]發現，不同擴張形態的CBD分子特征存在差異，囊性擴張CBD樣本中ERBB2 mRNA表達顯著低于梭形擴張CBD樣本；有研究[33-34]報道，ERBB2基因過表達和激活在膽囊癌和膽管癌中均發揮著關鍵性作用，提示梭形擴張CBD可能具有更高的癌變風險。
膽管系統腺瘤是一種癌前病變[35]，當合并CBD或胰膽管匯合異常時，炎性刺激下勢必會加劇腺瘤癌變的風險[36-37]。
更為重要的是，隨著CBD患者出生前及出生后篩查及確診率的大幅提高，CBD已并非是一種臨床罕見疾病，因非合理診療導致的MT-CBD醫源性風險應得到重視[21, 38]。既往在CBD臨床診療中存在兩個誤區：① 對無癥狀CBD臨床觀察即可；② 未充分理解徹底“切除病變膽管”及“膽-胰分流”的重要意義。由于CBD非合理診療的不良后果往往在早期階段難以顯現[21]，相關臨床癥狀的隱匿性使病患甚至初次診治醫師認為疾病“已治愈”，喪失了定期及時復查及再次有效診治的警惕性（圖2b）。文獻[20]報道，在Todani Ⅰ型或Ⅳ型病例中MT-CBD風險明顯高于其他類型，對此筆者認為，不僅與上述這兩型CBD發病率相對更高以及合并更高比例的胰膽管匯合異常有關，非合理診療的醫源性因素也是重要原因。
2 MT-CBD的病理特點
腺癌是CBD膽管系統上皮癌變最為多見的病理類型，占比高達73%～84%，其次為未分化癌（15%～17%）、鱗狀細胞癌（5%）和其他類型（1.5%）[1]。有研究[39]發現，CBD發生膽管壁乳頭狀腺癌的病理形態特征與管狀腺癌不同，乳頭狀腺癌表現為擴張膽管內偏心定位息肉樣腫塊（圖3a），多見癌灶廣泛淺表擴散、同步性或異時性多中心生長。而管狀腺癌多為膽管狹窄伴膽管壁不規則硬化增厚，與更易發生浸潤性擴散和不良預后相關（圖3b）。
圖3
示MT-CBD兩種主要大體病理形態及合并CBD的膽囊腺瘤和膽管腺瘤癌變
a：膽管囊腫胰腺段腔內偏心性惡性占位（紅色箭頭標示）；b：膽管囊腫肝門部厚壁性惡性占位（紅色箭頭標示）；c：一61歲女性患者的CT示膽總管囊狀擴張伴膽囊腺瘤樣占位并強化（箭頭所示），病理示膽囊腺瘤癌變；d：一13歲女性患者，膽總管囊狀擴張伴局部管壁結節占位（箭頭所示），病理示膽管壁結節腺癌
依據CBD膽管病變范圍的不同，MT-CBD可發生于膽管系統的任何區域。但筆者對MT-CBD的臨床診療體會是，似乎在肝門部膽管、膽囊、膽總管末端等部位更為多見。CBD合并膽囊癌變，應與腔內膽汁流動緩慢區域、更易淤積、上皮損傷更為顯著有關。發生于膽總管末端的MT-CBD，不僅與胰膽管匯合異常導致的胰腺段囊腫或殘余胰腺段囊腫癌變高風險有關，還可能與既往未切除病變膽管而僅與空腸或十二指腸吻合后膽管“盲袋”以及受到淤積膽汁和反流腸液更為持久強烈的炎性刺激有關。但肝門部膽管是否為中央型CBD癌變的高危區域及其確切機制尚待更多研究明確。
此外，如前所述，合并CBD的膽囊腺瘤或膽管腺瘤均有發生MT-CBD的風險（圖3c、3d）。
3 MT-CBD的防治要點
3.1 醫患均需建立正確的CBD臨床治療理念—MT-CBD預防重于治療
作為一類先天性膽管系統解剖結構異常發育性疾病，CBD除外科手術以外尚無其他有效治療手段。因此，唯有正確理解CBD是一種“癌前病變”并針對不同類型CBD采取合理的手術治療方案才能最大程度阻斷“炎—癌”轉化風險，消滅MT-CBD發生的隱患[40-41]。如前所述，某些CBD屬于前腸重復畸形導致的腸源性囊腫，即使無臨床癥狀的前腸重復畸形囊腫也具有惡變傾向[42]，因此，從不同病因學的視角，均體現了對無癥狀CBD積極手術治療的合理性和必要性。
3.2 提高特殊類型CBD的診斷能力
在筆者268例CBD研究隊列[21]中，有21.6%的CBD患者具有2次以上膽道外科手術史或消化內鏡介入治療史或外科手術聯合消化內鏡介入治療史，12.7%曾接受過膽囊切除、膽道探查取石術，5.6%未接受過外科手術治療而僅實施了消化內鏡膽道探查取石、引流或內支架置入術，2.2%的患者僅實施了膽囊切除術，1.9%的患者曾因反復膽管炎發作而多次接受藥物治療而未進行外科手術或介入治療。上述病患均未訴及在初次診治過程中得到CBD的診斷。
依據Todani分型系統，Ⅰc型CBD多表現為肝外膽管的全程梭形或柱形擴張，擴張膽管可延及肝總管及左、右肝管匯合部[43]。Todani Ⅰa（膽總管全程囊狀擴張、未延及肝總管）和Ⅰb型（膽總管節段性囊狀擴張）較易通過影像學檢查確診，而Todani Ⅰc型CBD形態并非如Ⅰa、Ⅰb型影像學特征明顯，當合并膽總管結石時更難以明確判斷膽管擴張是由先天發育異常，抑或是因膽管梗阻導致的被動性擴張（圖4）。在筆者268例CBD研究隊列[21]中，依照Todani分型系統分類有140例Ⅰc型CBD既往未能得到確診（圖5a、5b），其中有52例病患僅接受了膽囊切除、膽道探查、消化內鏡等單次或多次診療。CBD未能確診或有效治療，均埋下了MT-CBD的隱患。
圖4
示基于胰膽管匯合畸形的CBD Todani 修訂分型（2003）[43]
圖5
示CBD既往未得到正確診療發生MT-CBD及膽管囊腫-空腸吻合術后發生MT-CBD的圖片
a：一67歲女性Todani Ⅰc型CBD患者，具有多年反復右上腹隱痛不適史，既往未得到正確診療、左肝管癌變，就診于東方肝膽外科醫院的2年前外院超聲示膽管擴張、無占位病灶而未進行治療；就診于東方肝膽外科醫院時的MRI示肝外膽管、右肝管、左肝管擴張，肝總管與左、右肝管匯合處狹窄，左肝管近門靜脈矢狀部腫瘤性占位病灶（紅色箭頭標示）。b：一31歲女性中央型CBD患者，既往手術后殘余膽管囊腫癌變。就診于東方肝膽外科醫院的3年前外院行肝外膽管囊腫切除、膽管-空腸吻合術；就診于東方肝膽外科醫院時的MRI示肝門部膽管腫瘤性占位（紅色箭頭標示），糖類抗原19-9（carbohydrate antigen，CA19-9）>1 000 U/L。c、d：一67歲女性患者，40年前確診膽總管囊腫，于膽管囊腫中段前壁行囊腫-空腸Roux-en-Y吻合術，術中未切除膽囊，CT見膽囊管匯入膽總管處膽管壁增厚（c），術后長期腹部隱痛不適，因腹痛加劇1周就診于當地醫院行影像學檢查懷疑膽管惡性腫瘤，轉診至東方肝膽外科醫院。于東方肝膽外科醫院手術切除標本（d）病理示膽囊管匯入膽總管處中分化腺癌，侵犯管壁漿膜下層并見脈管癌栓，肝十二指腸韌帶及腸系膜淋巴結轉移（6/17），黃色肉芽腫性膽囊炎
在筆者團隊建立的CBD“三類五型”分型系統[44]中，基于外科治療方案的異同，將Todani Ⅰa型、Ⅰb型囊腫均歸為肝外CBD主干型，根據左、右肝管與肝總管匯合部腔內是否存在狹窄環將Todani Ⅰc型囊腫分別歸為肝外CBD肝門型或主干型。對于具有不明原因反復膽總管結石病史，左、右肝管起始部梭形擴張延至肝外膽管全程的病例，筆者認為應高度懷疑CBD。當影像學檢查發現有胰膽管匯合異常時可作出CBD的診斷。通過術中穿刺膽總管抽取膽汁檢測淀粉酶含量，有助于與膽總管末端結石梗阻導致的膽管柱狀擴張相鑒別。
3.3 摒棄非合理手術決策
外科治療CBD需要實現以下目標：① 切除囊腫病灶；② 徹底緩解膽管囊腫導致的膽管炎、膽管結石等臨床癥狀；③ 預防發生MT-CBD。在前述筆者的研究隊列[21]中，既往CBD外科手術中未實施病變膽管切除的術式包括，膽管囊腫引流、膽管囊腫-空腸吻合、膽管囊腫-十二指腸吻合、膽管囊腫-胃竇吻合、膽管囊腫-間置空腸袢-十二指腸吻合、膽囊-十二指腸吻合等術式。上述手術方案既未實現切除病變膽管，也未實現“膽-胰分流”的治療目標（圖5c、5d）。
在CBD復雜多樣的解剖形態和炎癥程度影響下，肝門部、胰腺段區域是CBD外科手術難以切除且較易發生殘余囊腫的部位[21]。筆者團隊[44-45]針對不同CBD類型，形成了通過合理規劃膽管切緣、膽管整形解除局段性狹窄、擴大切除范圍（聯合肝切除、胰十二指腸切除）、縮小切除范圍（曠置部分肝門部或胰腺段囊腫壁）、膽-胰徹底分流等個體化手術策略，實現規避術后膽腸吻合口狹窄、殘余囊腫及MT-CBD風險的手術目標。
3.4 強調對CBD患者進行終身MT-CBD風險監測
Watanabe等[46]檢索文獻報道的23例手術治療后發生MT-CBD患者的資料，其中35%為膽腸吻合口癌變，26%肝內出現惡性病灶，26%發生胰管腫瘤，約近50%的患者在初次手術中接受了不充分的囊腫切除術。筆者團隊曾診療1例肝外CBD，實施徹底的膽管囊腫切除、膽管-空腸吻合術后5年，影像學復查發現胰頭部主胰管區域占位，再次行胰十二指腸切除術，病理證實為胰腺癌。雖然目前尚缺乏大樣本MT-CBD臨床流行病學數據，但鑒于MT-CBD病程隱匿、預后極差的臨床特點，筆者同意Madadi-Sanjani等[47]的觀點，CBD患者即使“根治性切除”術后仍應強調進行終身MT-CBD風險監測。
雖然監測血清CA19-9水平可能有助于及時發現MT-CBD，但在筆者研究隊列的50例MT-CBD中，血清CA19-9水平無異常者達到44.0%[21]，顯著低于原發性膽管癌，提示探索更為精準有效的MT-CBD生物篩查標志物的必要性。筆者團隊前期研究[48]發現，基于甲基化組學血清液體活檢技術，有望能夠在膽管腫瘤早期篩查、良惡性鑒別、分子診斷等方面提供可行性方案，基于此研究結果，筆者團隊正在開展前瞻性、多中心研究（臨床試驗注冊號：ChiCTR2200059610），以探索外周血聯合型液體活檢技術作為膽管惡性腫瘤鑒別診斷模型的臨床應用價值。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：所有作者組成治療組完成本文示例病例的臨床診療；李斌負責收集示例病例臨床信息、論文撰寫及研究經費支持；姜小清給予行政支持及研究經費支持。
先天性膽管擴張癥（congenital biliary dilatation，CBD）是一種膽管畸形發育病變，又稱為膽管囊腫，Vater和Ezler于1723年首次對其臨床特點作出描述。2009年的文獻[1]報道，世界范圍內CBD發病率約為1∶（100 000～150 000），亞洲裔發病率高于其他族裔人群，約為1/1 000。隨著超聲、磁共振、內鏡逆行胰膽管造影等影像學診療技術的發展，近年來CBD在患兒出生前及出生后的檢出率和確診率得到明顯提高[2]，在既往報道相對低發的歐洲裔中CBD發病率也有提高[3]。國際上多采用Todani分型系統，將CBD分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb及Ⅴ型[4]。其中Ⅰ型和Ⅳ型CBD在所有CBD疾病中占絕大多數[1]。研究[5]發現，炎癥狀態不僅貫穿于嬰兒及成人后的CBD病程全程，甚至在出生前即可發生膽管炎癥。持久的慢性膽管炎癥不僅可繼發黃疸、結石等疾患，還可繼發嚴重影響病患生命健康的膽管系統惡性腫瘤，即先天性膽管擴張癥繼發性惡性腫瘤（malignant tumor secondary to congenital biliary dilatation，MT-CBD）。筆者結合相關研究進展和團隊臨床實踐結果，對MT-CBD的成因和防治要點進行歸納總結。
1 MT-CBD的成因
1.1 CBD的發病機制
梳理CBD發病機制有助于更為深刻地理解MT-CBD相關機制及防范要點。雖然對CBD確切的發病機制尚未完全明晰，但先天性膽管節段性狹窄和胰膽管匯合異常是得到廣泛共識的兩種學說。前者又包括膽管壁神經元數量減少[6-7]以及肌纖維發育異常[8]兩種主要機制，導致了胚胎發育階段甚或延續至出生后膽管收縮失調和管腔內壓力失衡和CBD的形成；胰膽管匯合異常是CBD另一主要學說[9]。在妊娠晚期階段腹側胰管未能退化會導致胎兒胰膽管匯合異常，能夠誘發CBD形成，特別是在Todani Ⅰ型和Ⅳ型CBD中具有較高的胰膽管匯合異常（圖1a）比例[1]。
圖1
示CBD的多種形態圖
a：CBD合并胰膽管匯合異常（箭頭所指）；b：膽總管末端Todani Ⅲ型CBD（箭頭所指）；c、d：磁共振胰膽管造影（c）及術中探查（d）見膽總管“憩室”樣Todani Ⅱ型CBD（箭頭所指），膽總管“憩室”樣囊袋向膽囊窩方向漏斗樣生長并與膽囊管交通
近年來，CBD的前腸異常發育機制和遺傳學機制逐漸得到重視。膽管系統形態發育始于妊娠的第3～4周，由前腸遠端部分的兩個管狀內胚層發出并形成[10]。研究[11]發現，胚胎階段前腸閉鎖可導致CBD、膽管閉鎖等異常發育現象。胚胎發育階段前腸重復畸形可導致食管、胃、十二指腸等臟器發生腸源性重復囊腫，發生于膽管的重復囊腫和膽管或十二指腸的重復囊腫可能導致了Todani Ⅲ型（圖1b）、Ⅱ型（圖1c、1d）CBD的發生[1]。
CBD發病具有族裔差異和家族性遺傳學背景[12-13]，其多基因突變的增強效應以及亞裔人群中具有更高的CBD相關風險等位基因頻率等遺傳學背景，這或許能解釋CBD在亞裔中多見，并且具有遺傳異質性較明顯、發病相對罕見、散發等流行病學特點[14]。Todani Ⅴ型CBD通常稱為Caroli病，它可能與胚胎發育階段膽管板重塑過早停止有關，也與常染色體隱性遺傳和顯性多囊腎具有相關性[1]。在肝外CBD和Caroli病中均發現與家族性腺瘤性息肉病相關的病例報道[15-17]。
1.2 MT-CBD臨床流行病學特點及發病機制
20世紀80年代，CBD與膽管癌的相關性開始得到學界的關注[4, 18]。Sastry等[19]回顧性分析了78篇CBD相關文獻報道，在5 780例患者中有434例（7.5%）發生MT-CBD，其中70.4%為膽管癌，23.5%并發膽囊癌。2018年一項薈萃分析[20]發現，在2 904例CBD中有312例（10.7%）發生MT-CBD，212例（7.3%）為初次診治時即確診MT-CBD，有100例（3.4%）CBD在接受外科手術后的隨訪期間發現MT-CBD，其中42例（42.0%）初次手術時僅接受了膽管引流手術而未實施病變膽管切除，36例（36.0%）初次手術時接受了“完整”切除病變膽管和膽管-空腸Roux-en-Y吻合術，單純實施膽腸引流術后MT-CBD風險是聯合切除病變膽管術式的4倍，并且Todani Ⅰ型或Ⅳ型病例表現出更高的MT-CBD風險。另有文獻[10]報道，Caroli病（圖2a）患中MT-CBD風險為7%～15%。筆者對上海東方肝膽外科醫院2010年1月至2016年12月期間收治的875例CBD患者的資料進行回顧性分析[21]后發現，MT-CBD中膽管囊腫癌變者50例，其中膽管囊腫及殘余囊腫癌變46例，初次手術的囊腫-腸腔吻合口癌變4例，初次手術未切除的膽囊發生癌變1例，合并十二指腸乳頭癌、胰頭癌各1例。
圖2
示肝內外不同膽管部位MT-CBD
a：Caroli病，肝中葉近肝門區域囊腫癌變（紅色箭頭標示癌變囊腫；黃色箭頭標示未癌變囊腫，部分合并囊腔內結石）；b：中央型CBD，肝門部膽管癌變伴肝內多發轉移（紅色箭頭標示）
節段性狹窄-囊狀擴張的膽管導致持久的膽汁淤積狀態，將會對膽管系統黏膜造成損傷和慢性炎癥。長期持久的慢性膽管上皮炎癥具有惡變的風險，反復的膽管炎和結石形成進一步加劇了癌變風險[22-24]，因此，病患多具有幼年發現、未治療或非合理治療以及成年后發生MT-CBD的臨床特點[21, 25]。
合并胰膽管匯合異常時，無論是否存在CBD，在反流的胰液和膽汁混合物中，膽汁受胰酶激活后會導致膽管上皮系統黏膜損傷，誘發膽管或膽囊上皮發生癌變[26-27]，其疾病進展表現為上皮發生增生性改變，細胞增殖活性增強，進而導致上皮細胞癌基因和（或）抑癌基因突變、發生癌變的“增生—異型增生—癌變”的病理生理特點[28]。CBD時膽囊上皮會在受到胰酶炎性刺激下發生端粒縮短現象[29]，而端粒縮短與高惡性腫瘤風險密切相關[30]。在未合并CBD的胰膽管匯合異常患者人群中，膽囊癌和膽管癌發病率分別為36.1%和4%[31]。
華西醫院團隊的研究[32]發現，不同擴張形態的CBD分子特征存在差異，囊性擴張CBD樣本中ERBB2 mRNA表達顯著低于梭形擴張CBD樣本；有研究[33-34]報道，ERBB2基因過表達和激活在膽囊癌和膽管癌中均發揮著關鍵性作用，提示梭形擴張CBD可能具有更高的癌變風險。
膽管系統腺瘤是一種癌前病變[35]，當合并CBD或胰膽管匯合異常時，炎性刺激下勢必會加劇腺瘤癌變的風險[36-37]。
更為重要的是，隨著CBD患者出生前及出生后篩查及確診率的大幅提高，CBD已并非是一種臨床罕見疾病，因非合理診療導致的MT-CBD醫源性風險應得到重視[21, 38]。既往在CBD臨床診療中存在兩個誤區：① 對無癥狀CBD臨床觀察即可；② 未充分理解徹底“切除病變膽管”及“膽-胰分流”的重要意義。由于CBD非合理診療的不良后果往往在早期階段難以顯現[21]，相關臨床癥狀的隱匿性使病患甚至初次診治醫師認為疾病“已治愈”，喪失了定期及時復查及再次有效診治的警惕性（圖2b）。文獻[20]報道，在Todani Ⅰ型或Ⅳ型病例中MT-CBD風險明顯高于其他類型，對此筆者認為，不僅與上述這兩型CBD發病率相對更高以及合并更高比例的胰膽管匯合異常有關，非合理診療的醫源性因素也是重要原因。
2 MT-CBD的病理特點
腺癌是CBD膽管系統上皮癌變最為多見的病理類型，占比高達73%～84%，其次為未分化癌（15%～17%）、鱗狀細胞癌（5%）和其他類型（1.5%）[1]。有研究[39]發現，CBD發生膽管壁乳頭狀腺癌的病理形態特征與管狀腺癌不同，乳頭狀腺癌表現為擴張膽管內偏心定位息肉樣腫塊（圖3a），多見癌灶廣泛淺表擴散、同步性或異時性多中心生長。而管狀腺癌多為膽管狹窄伴膽管壁不規則硬化增厚，與更易發生浸潤性擴散和不良預后相關（圖3b）。
圖3
示MT-CBD兩種主要大體病理形態及合并CBD的膽囊腺瘤和膽管腺瘤癌變
a：膽管囊腫胰腺段腔內偏心性惡性占位（紅色箭頭標示）；b：膽管囊腫肝門部厚壁性惡性占位（紅色箭頭標示）；c：一61歲女性患者的CT示膽總管囊狀擴張伴膽囊腺瘤樣占位并強化（箭頭所示），病理示膽囊腺瘤癌變；d：一13歲女性患者，膽總管囊狀擴張伴局部管壁結節占位（箭頭所示），病理示膽管壁結節腺癌
依據CBD膽管病變范圍的不同，MT-CBD可發生于膽管系統的任何區域。但筆者對MT-CBD的臨床診療體會是，似乎在肝門部膽管、膽囊、膽總管末端等部位更為多見。CBD合并膽囊癌變，應與腔內膽汁流動緩慢區域、更易淤積、上皮損傷更為顯著有關。發生于膽總管末端的MT-CBD，不僅與胰膽管匯合異常導致的胰腺段囊腫或殘余胰腺段囊腫癌變高風險有關，還可能與既往未切除病變膽管而僅與空腸或十二指腸吻合后膽管“盲袋”以及受到淤積膽汁和反流腸液更為持久強烈的炎性刺激有關。但肝門部膽管是否為中央型CBD癌變的高危區域及其確切機制尚待更多研究明確。
此外，如前所述，合并CBD的膽囊腺瘤或膽管腺瘤均有發生MT-CBD的風險（圖3c、3d）。
3 MT-CBD的防治要點
3.1 醫患均需建立正確的CBD臨床治療理念—MT-CBD預防重于治療
作為一類先天性膽管系統解剖結構異常發育性疾病，CBD除外科手術以外尚無其他有效治療手段。因此，唯有正確理解CBD是一種“癌前病變”并針對不同類型CBD采取合理的手術治療方案才能最大程度阻斷“炎—癌”轉化風險，消滅MT-CBD發生的隱患[40-41]。如前所述，某些CBD屬于前腸重復畸形導致的腸源性囊腫，即使無臨床癥狀的前腸重復畸形囊腫也具有惡變傾向[42]，因此，從不同病因學的視角，均體現了對無癥狀CBD積極手術治療的合理性和必要性。
3.2 提高特殊類型CBD的診斷能力
在筆者268例CBD研究隊列[21]中，有21.6%的CBD患者具有2次以上膽道外科手術史或消化內鏡介入治療史或外科手術聯合消化內鏡介入治療史，12.7%曾接受過膽囊切除、膽道探查取石術，5.6%未接受過外科手術治療而僅實施了消化內鏡膽道探查取石、引流或內支架置入術，2.2%的患者僅實施了膽囊切除術，1.9%的患者曾因反復膽管炎發作而多次接受藥物治療而未進行外科手術或介入治療。上述病患均未訴及在初次診治過程中得到CBD的診斷。
依據Todani分型系統，Ⅰc型CBD多表現為肝外膽管的全程梭形或柱形擴張，擴張膽管可延及肝總管及左、右肝管匯合部[43]。Todani Ⅰa（膽總管全程囊狀擴張、未延及肝總管）和Ⅰb型（膽總管節段性囊狀擴張）較易通過影像學檢查確診，而Todani Ⅰc型CBD形態并非如Ⅰa、Ⅰb型影像學特征明顯，當合并膽總管結石時更難以明確判斷膽管擴張是由先天發育異常，抑或是因膽管梗阻導致的被動性擴張（圖4）。在筆者268例CBD研究隊列[21]中，依照Todani分型系統分類有140例Ⅰc型CBD既往未能得到確診（圖5a、5b），其中有52例病患僅接受了膽囊切除、膽道探查、消化內鏡等單次或多次診療。CBD未能確診或有效治療，均埋下了MT-CBD的隱患。
圖4
示基于胰膽管匯合畸形的CBD Todani 修訂分型（2003）[43]
圖5
示CBD既往未得到正確診療發生MT-CBD及膽管囊腫-空腸吻合術后發生MT-CBD的圖片
a：一67歲女性Todani Ⅰc型CBD患者，具有多年反復右上腹隱痛不適史，既往未得到正確診療、左肝管癌變，就診于東方肝膽外科醫院的2年前外院超聲示膽管擴張、無占位病灶而未進行治療；就診于東方肝膽外科醫院時的MRI示肝外膽管、右肝管、左肝管擴張，肝總管與左、右肝管匯合處狹窄，左肝管近門靜脈矢狀部腫瘤性占位病灶（紅色箭頭標示）。b：一31歲女性中央型CBD患者，既往手術后殘余膽管囊腫癌變。就診于東方肝膽外科醫院的3年前外院行肝外膽管囊腫切除、膽管-空腸吻合術；就診于東方肝膽外科醫院時的MRI示肝門部膽管腫瘤性占位（紅色箭頭標示），糖類抗原19-9（carbohydrate antigen，CA19-9）>1 000 U/L。c、d：一67歲女性患者，40年前確診膽總管囊腫，于膽管囊腫中段前壁行囊腫-空腸Roux-en-Y吻合術，術中未切除膽囊，CT見膽囊管匯入膽總管處膽管壁增厚（c），術后長期腹部隱痛不適，因腹痛加劇1周就診于當地醫院行影像學檢查懷疑膽管惡性腫瘤，轉診至東方肝膽外科醫院。于東方肝膽外科醫院手術切除標本（d）病理示膽囊管匯入膽總管處中分化腺癌，侵犯管壁漿膜下層并見脈管癌栓，肝十二指腸韌帶及腸系膜淋巴結轉移（6/17），黃色肉芽腫性膽囊炎
在筆者團隊建立的CBD“三類五型”分型系統[44]中，基于外科治療方案的異同，將Todani Ⅰa型、Ⅰb型囊腫均歸為肝外CBD主干型，根據左、右肝管與肝總管匯合部腔內是否存在狹窄環將Todani Ⅰc型囊腫分別歸為肝外CBD肝門型或主干型。對于具有不明原因反復膽總管結石病史，左、右肝管起始部梭形擴張延至肝外膽管全程的病例，筆者認為應高度懷疑CBD。當影像學檢查發現有胰膽管匯合異常時可作出CBD的診斷。通過術中穿刺膽總管抽取膽汁檢測淀粉酶含量，有助于與膽總管末端結石梗阻導致的膽管柱狀擴張相鑒別。
3.3 摒棄非合理手術決策
外科治療CBD需要實現以下目標：① 切除囊腫病灶；② 徹底緩解膽管囊腫導致的膽管炎、膽管結石等臨床癥狀；③ 預防發生MT-CBD。在前述筆者的研究隊列[21]中，既往CBD外科手術中未實施病變膽管切除的術式包括，膽管囊腫引流、膽管囊腫-空腸吻合、膽管囊腫-十二指腸吻合、膽管囊腫-胃竇吻合、膽管囊腫-間置空腸袢-十二指腸吻合、膽囊-十二指腸吻合等術式。上述手術方案既未實現切除病變膽管，也未實現“膽-胰分流”的治療目標（圖5c、5d）。
在CBD復雜多樣的解剖形態和炎癥程度影響下，肝門部、胰腺段區域是CBD外科手術難以切除且較易發生殘余囊腫的部位[21]。筆者團隊[44-45]針對不同CBD類型，形成了通過合理規劃膽管切緣、膽管整形解除局段性狹窄、擴大切除范圍（聯合肝切除、胰十二指腸切除）、縮小切除范圍（曠置部分肝門部或胰腺段囊腫壁）、膽-胰徹底分流等個體化手術策略，實現規避術后膽腸吻合口狹窄、殘余囊腫及MT-CBD風險的手術目標。
3.4 強調對CBD患者進行終身MT-CBD風險監測
Watanabe等[46]檢索文獻報道的23例手術治療后發生MT-CBD患者的資料，其中35%為膽腸吻合口癌變，26%肝內出現惡性病灶，26%發生胰管腫瘤，約近50%的患者在初次手術中接受了不充分的囊腫切除術。筆者團隊曾診療1例肝外CBD，實施徹底的膽管囊腫切除、膽管-空腸吻合術后5年，影像學復查發現胰頭部主胰管區域占位，再次行胰十二指腸切除術，病理證實為胰腺癌。雖然目前尚缺乏大樣本MT-CBD臨床流行病學數據，但鑒于MT-CBD病程隱匿、預后極差的臨床特點，筆者同意Madadi-Sanjani等[47]的觀點，CBD患者即使“根治性切除”術后仍應強調進行終身MT-CBD風險監測。
雖然監測血清CA19-9水平可能有助于及時發現MT-CBD，但在筆者研究隊列的50例MT-CBD中，血清CA19-9水平無異常者達到44.0%[21]，顯著低于原發性膽管癌，提示探索更為精準有效的MT-CBD生物篩查標志物的必要性。筆者團隊前期研究[48]發現，基于甲基化組學血清液體活檢技術，有望能夠在膽管腫瘤早期篩查、良惡性鑒別、分子診斷等方面提供可行性方案，基于此研究結果，筆者團隊正在開展前瞻性、多中心研究（臨床試驗注冊號：ChiCTR2200059610），以探索外周血聯合型液體活檢技術作為膽管惡性腫瘤鑒別診斷模型的臨床應用價值。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：所有作者組成治療組完成本文示例病例的臨床診療；李斌負責收集示例病例臨床信息、論文撰寫及研究經費支持；姜小清給予行政支持及研究經費支持。
