引用本文： 陳進, 胡美雪, 權毅. 動態增強磁共振成像聯合多層螺旋CT增強掃描對乳腺癌新輔助化療后病理緩解程度的預測價值. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(1): 65-71. doi: 10.7507/1007-9424.202207057 復制
2020年世界衛生組織（world health organization，WHO）國際癌癥研究機構發布了全球最新癌癥數據， 2020年全球乳腺癌新發病例達226萬例，乳腺癌發病率超過肺癌，成為全球第一大癌癥[1]。新輔助化學藥物治療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）主要用于局部中、晚期腫瘤患者，以期通過NACT使腫瘤縮小，再通過手術或放射治療等手段治療腫瘤。由于磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）良好的軟組織分辨率及空間分辨率，它在檢測腫瘤的范圍、深度、多中心病灶、監測保乳術后復發等方面比B超及乳腺X射線更具優勢[2]，但傳統的MRI根據腫瘤直徑及體積的變化來評估的效果往往與術后病理檢測結果不一致[3]。目前已有部分研究[4]證實了通過MRI和正電子發射型計算機斷層顯像影像組學可以有效地預測乳腺癌治療的效果。但是計算機斷層掃描（computed tomography，CT）的作用也不能忽視，它在評估乳腺癌有無遠處器官轉移時具有良好的診斷效能。目前已有研究[5-7]表明，基于CT的影像組學可對腫瘤病灶密度的異質性進行體現，進而可以精準地預測腫瘤放化療的療效，從而篩選出可以從放化療中獲益的潛在人群。所以基于CT的影像組學有望對乳腺癌NACT的療效進行有效預測，甚至可以聯合MRI以及正電子發射型計算機斷層顯像影像組學構建更為精準的預測模型。但目前通過NACT前后腫瘤病灶CT值的改變聯合MRI影像學特征預測乳腺癌NACT療效的價值尚未見研究報道。本研究擬基于動態增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）、多層螺旋CT（multislice CT，MSCT）增強掃描、臨床特征等數據建立綜合預測模型，并探究它預測乳腺癌NACT后病理緩解程度的價值。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集2019年2月至2021年8月期間在西南醫科大學附屬醫院（簡稱“我院”）接受NACT的乳腺癌患者進行回顧性分析。研究患者的納入標準：① 術前粗針穿刺及術后病理檢測確診為單側原發浸潤性乳腺癌患者，經影像學檢查無遠處轉移；② 在NACT前及NACT后2～4周期內行胸部增強CT、DCE-MRI檢查，接受完整周期的NACT；③ 于我院行手術治療以及有術后Miller-Payne（MP）病理分級資料；④ 既往未接受任何治療，均為初次診斷為乳腺癌；⑤ NACT前影像學提示腋窩淋巴結腫大的患者且均行腋窩淋巴結細針穿刺檢查；⑥ 女性。排除標準：① 隱匿性乳腺癌；② 臨床病理特資料缺乏；③ CT或DCE-MRI圖像質量差，腫瘤壞死區域過大，無法獲得感興趣區域（region of interest，ROI）；④ 合并其他惡性腫瘤、對造影劑過敏。本研究通過我院臨床試驗倫理委員會審核通過。
1.2 方法
NACT方案參照《 中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南 2021》[8]，對于Luminal型及三陰性乳腺癌選用蒽環及紫杉醇為基礎的方案，包括TEC（表柔比星+環磷酰胺+多西他賽）×6周期及EC-T（表柔比星+環磷酰胺-多西他賽）×8周期；人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌根據患者實際情況選用TCbHP（多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）×6周期或EC-THP（表柔比星+環磷酰胺-多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）×8周期方案。NACT前及NACT后第2、4周期時均行DCE-MRI檢查，為排除NACT期間發生遠處轉移的患者，故NACT后第4周期時均行胸部增強CT掃描。
1.2.1 DCE-MRI檢查
采用荷蘭Philips公司生產的1.5T超導型MRI掃描。對受檢患者乳腺行MRI常規掃描；DCE-MRI掃描采用1+6期掃描，第1期為蒙片，在注射釓噴酸葡胺30 s后行6期無間期DCE-MRI掃描，每期掃描時間均為60 s。將獲得的影像學圖像導入分析系統，選擇在DCE-MRI掃描時病灶強化最高且范圍最大的區域作為ROI，盡可能避免明顯的血管陰影、液化壞死區域、鈣化灶、病灶與正常組織交界處，同時確保NACT前后一致。通過檢測對比劑通過組織時引起的信號強度隨時間的變化記錄NACT前、后DCE-MRI檢查的早期強化率指標（當病灶增強的區域在NACT后消失時具體的ROI根據NACT前病灶的大小和形態進行劃分）[9]，其計算公式：早期強化率=（病灶增強1 min時的信號強度–病灶增強前的信號強度）/病灶增強前的信號強度；同時測定腫瘤最大徑并計算NACT后最大徑減少值（NACT前與NACT后腫瘤最大徑差值）。
1.2.2 MSCT檢查及其CT值測定
所有患者均采用Philips CT和Ulrich XD2001高壓注射器進行檢查，行動靜脈雙期增強掃描，當動脈期掃描30 s后自動進入靜脈期增強掃描。將初始圖像導入到Philips圖像軟件處理系統，由2位副高級以上的影像技師分別單獨對圖像進行后處理。分別于平掃期、動脈期、靜脈期在腫瘤增強及范圍最大層面采用手動勾畫法繪制與MRI所示的同一ROI（面積約2～5 mm2），該系統可自動顯示其CT值，分別記錄NACT前、后動脈期病灶CT值和靜脈期病灶CT值，動脈期凈增值[10]=靜脈期病灶CT值–動脈期病灶CT值。上述所有測量值均為行多次測量后的均值。
1.2.3 病理學評估
根據MP分級療效評價標準，結果分為顯著緩解與非顯著緩解。將術后MP病理分級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級定義為顯著緩解，Ⅳ、Ⅴ級定義為非顯著緩解。
1.3 收集資料
收集患者臨床、影像及病理資料，包括年齡、病灶數目、WHO分級、病理類型、HER2及Ki-67值、術前腋窩淋巴結轉移狀態、NACT前后腫瘤直徑（MRI檢測，多病灶者僅測量最大病灶直徑）。
1.4 統計學方法
數據采用SPSS 25.0版本軟件及R軟件（4.1.3版本）進行統計學分析。分析顯著緩解者和非顯著緩解者NACT前后的早期強化率、動脈期和靜脈期病灶CT值及臨床資料的差異。計數資料比較行成組χ2檢驗，對符合正態分布的計量數據采用獨立樣本比較的t檢驗、不符合正態分布者采用Mann-Whitney U秩和檢驗比較。將單因素分析顯示有意義和結合臨床實踐以及以往研究結果中相關的指標納入多因素分析，多因素分析采用二元logistic回歸模型。使用R軟件將多因素logistic分析篩選出的風險因素指標在“rms” “pROC”軟件包下完成預測模型的構建，并應用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線、校正曲線及臨床決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評價此模型的預測性能。檢驗水準α=0.05。
2 結果
根據納入和排除標準，共收集2019年2月至2021年8月期間在我院接受NACT的乳腺癌患者211例，患者年齡 30～77歲，平均51歲；其中術后病理檢測結果為顯著緩解者116例、非顯著緩解者95例。
2.1 乳腺癌NACT后病理顯著緩解和非顯著緩解患者臨床病理特征及影像學指標比較結果
單因素分析結果顯示，與病理非顯著緩解患者比較，病理顯著緩解患者的年齡更小（P<0.05），WHO分級高（Ⅲ級）、HER2陽性、Ki-67值≥30%、術前腋窩淋巴結陽性、激素受體陰性患者占比更高（P<0.05），NACT后動脈期病灶CT值、動脈期凈增值及早期強化率更小（P<0.05），NACT后最大徑減少值更大（P<0.05），見表1、2。
表1
NACT后病理顯著緩解和非顯著緩解乳腺癌患者的臨床病理特征比較結果
表2
病理顯著緩解和非顯著緩解乳腺癌患者的影像學指標比較結果［M（P25，P75）］
2.2 乳腺癌NACT后病理緩解程度的多因素logistic回歸分析結果及預測模型建立結果
結果見表3。從表3可見，HER2陽性、NACT后早期強化率越小、NACT后動脈期凈增值越小、NACT后動脈期病灶CT值越小會增加NACT后乳腺癌患者顯著緩解的概率（P<0.05）。以這些因素構建的預測NACT后病理緩解程度的預測模型圖見圖1。
表3
乳腺癌NACT后病理緩解程度的logistic回歸多因素分析結果
圖1
示NACT后病理緩解程度的列線圖預測模型（HER2狀態賦值：0為陰性；1為陽性）
2.3 NACT后病理緩解程度預測模型效能評價結果
各指標預測NACT后病理緩解程度的ROC曲線見圖2a，其預測效能結果見表4。各指標結合建立的預測模型的AUC值、特異度和敏感度均較高（AUC>0.9，特異度和敏感度超過90%）。校正曲線顯示，預測模型的校正曲線與實際結果曲線與對角線接近，有較好的一致性，模型擬合度高（圖2b）。DCA結果顯示，該預測模型有較高的臨床凈獲益值，對NACT后病灶緩解程度具有較好的評估能力（圖2c）。
圖2
示NACT后病理緩解程度預測模型的效能評價圖
a：各指標預測病理緩解程度的ROC曲線；b：預測模型的校正曲線（預測模型實線與對角線虛線越接近則表示預測效能越高）；c：病理緩解預測模型的DCA（紅色預測模型決策曲線越遠離95%
表4
不同時期CT值、DCE-MRI參數及二者聯合建立的預測模型預測乳腺癌NACT后病理緩解程度的效能分析結果
3 討論
在乳腺癌治療過程中，NACT占據重要地位，因它不僅可以使腫瘤降期，使不能手術變為可手術，使不能行保乳術者變為可行保乳術，而且可以獲得良好的藥敏結果，可以指導后續制定治療方案[11]。所以在術前即通過無創、有效的檢查檢驗較好地預測腫瘤病理緩解程度，對后續治療工作的開展具有重要的意義。
乳腺MRI在乳腺癌診斷及療效評估中的實用性已經被證實[12-13]，MSCT對乳腺癌NACT后腋窩淋巴結的轉移狀況也有一定的評估價值[14]，而將它聯合MRI運用于評估乳腺癌NACT后原發病灶的療效方面的研究甚少。根據美國國立綜合癌癥網絡指南，MSCT增強掃描已成為乳腺癌患者治療前常規檢查之一，它不僅可對骨、肝、肺等器官是否有轉移灶具有良好的鑒別能力，而且對乳腺癌的診斷價值也已得到臨床肯定[15]。MSCT可較好地顯示腫瘤、淋巴結大小形態及二者與周圍組織的關系，在MSCT增強掃描時，腫瘤病灶內有生物活性的血管可以得到充分強化[16-17]，故可通過檢測動脈期、靜脈期雙期原發灶的CT值，較準確地了解腫瘤組織的血供狀態與腫瘤實質密度。本研究根據211例乳腺癌患者的臨床資料、DCE-MRI參數及MSCT增強掃描不同時期CT值構建乳腺癌NACT后病理緩解程度的預測模型，旨在預測患者NACT后病理緩解程度，以指導后續治療。
根據既往已有研究[18-19]，三陰性乳腺癌NACT后病理完全緩解率比其他類型高，其次為HER2陽性乳腺癌。本研究多因素分析結果顯示，HER2陽性患者NACT后病理顯著緩解的概率更高（OR=0.130，P=0.005），這可能與雙靶向藥物的早期廣泛應用有關。DCE-MRI作為中國臨床腫瘤學會指南推薦的NACT療效評價的主要檢查手段之一，在評估病灶長徑方面精確性較高，而腫瘤的長徑改變是評價NACT療效常用指標之一。在本研究中的多因素分析結果中未發現腫瘤最大徑減少值對NACT療效評估的價值（P=0.480），因此，當使用它單獨評價NACT療效時的可靠性有待提高，需結合其他指標共同評價[20-21]。在本研究中多因素分析結果發現，NACT后早期強化率越小患者病理顯著緩解的概率增大，提示對于NACT有效的患者，腫瘤細胞及其周圍血管對化療藥物較為敏感，使得原發病灶中微血管及腫瘤細胞通透性及活性發生改變，導致殘余的腫瘤病灶在注射造影劑后強化速度降低、強化程度變弱，因此病灶內血流動力學指標與正常組織相近[22]，而術后病理檢查結果也顯示出腫瘤細胞數目明顯減少、腫瘤密度顯著降低和局部纖維化改變。NACT前腫瘤病灶內具有豐富新生血管，在早期快速明顯強化，呈現“快進快出”特點，CT值常增高到50 HU以上，NACT改變了腫瘤微循環狀態后信號強度發生改變[23]，使早期強化率顯著降低，未顯著緩解患者可能因對NACT不敏感，與NACT前比較腫瘤密度無明顯降低、血管壞死少，早期強化與初診時區別不大，因此，記錄NACT后早期強化率也能夠為乳腺癌NACT后的病理反應療效評估提供參考，可結合腫瘤形態特征變化情況提供更為準確的預測[12]。
與此同時，本次研究同時記錄了NACT后動脈期凈增值，可反映出動脈期到靜脈期中通過病灶的碘含量，碘含量可以更敏感地反映組織增強的程度，對腫瘤NACT療效的判斷具有重要價值[24]，且本研究多因素分析結果顯示，NACT后動脈期凈增值（P<0.001）和動脈期病灶CT值（P<0.001）在NACT后病理顯著緩解和非顯著緩解患者之間差異有統計學意義，提示二者的血流動力學變化差異有統計學意義，這與造影劑在不同病灶內的滯留情況與血供豐富程度有關[25]。Moon等[26]報道，腫瘤病灶內含有大量的新生血管，當使用NACT后，病灶內血管及組織大量壞死，在血管內形成瘤栓，病灶呈篩狀退縮或向心性退縮，導致病灶密度降低、血供減少、進入病灶內的造影劑減少。腫瘤誘導的血管生成反映在惡性腫瘤的生長侵襲及轉移過程占據重要因素[27]。在腫瘤發生發展中，病灶內由于微血管的不斷生成，血供愈加豐富，腫瘤細胞數量劇增，因此，它在增強掃描中表現出的強化程度就越高，故在一定程度上不同時期的CT值可反映腫瘤的受侵及轉移程度。本研究中的結果顯示，當單獨使用NACT后動脈期凈增值、動脈期病灶CT值預測病理緩解程度的ROC曲線下面積分別為0.793、0.927，而聯合乳腺癌本身的臨床病理特征及DCE-MRI的參數時，它預測模型的ROC曲線下面積可達0.984，特異度93.7%，敏感度95.7%，均有較高的預測價值。
總之，對于初診乳腺癌行常規性MSCT增強掃描的患者，通過采集多種影像學征象及測量不同時期病灶CT值，可獲得有更多價值的診療信息，而不僅僅是排除有無遠處器官轉移，通過它聯合DCE-MRI對乳腺癌NACT后的病理緩解程度進行評估可提供有價值的參考信息。本研究利用結合影像指標構建的預測模型對乳腺癌NACT后的病理緩解程度有較好的預測效能，既往研究分別驗證了乳腺癌臨床指標及DCE-MRI半定量參數與術后病理緩解程度的相關性，或研究MSCT結果與NACT后腋窩淋巴結狀態的關系[14]，但較少研究將臨床病理特征結合MRI半定量參數與MSCT增強掃描對NACT后病理緩解程度進行綜合預測。本研究將術后病理及NACT后2～4周期時的MRI、MSCT資料結合，將多因素分析及既往臨床研究有關的指標綜合構建預測模型，該模型是基于二元logistic回歸模型的公式構建的，可預測出NACT患者病理有效緩解的可能性，臨床工作中可通過測量該預測模型的指標為患者及醫師提供簡便的參考標準并選擇合適的個體化治療方案，從而指導后續治療。在后續的研究中可加入更多的病例對模型進行驗證。但本研究尚存在一定局限性：首先，病例均來自單中心數據庫，數量偏少，特別是無效緩解患者（95例）；其次，回顧性研究無法控制乳腺 MRI、MSCT等影像資料的質量，且可能會造成選擇性偏倚，會影響結果的準確性和可靠性。因此，今后仍需要在多中心擴大樣本量進一步驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：陳進負責論文選題、數據分析及論文撰寫；胡美雪負責文獻收集和資料與數據的提取；權毅對文章的設計、撰寫和修改給予指導。
倫理聲明：本研究通過了西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會審批（批文編號：KY2022253）。
2020年世界衛生組織（world health organization，WHO）國際癌癥研究機構發布了全球最新癌癥數據， 2020年全球乳腺癌新發病例達226萬例，乳腺癌發病率超過肺癌，成為全球第一大癌癥[1]。新輔助化學藥物治療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）主要用于局部中、晚期腫瘤患者，以期通過NACT使腫瘤縮小，再通過手術或放射治療等手段治療腫瘤。由于磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）良好的軟組織分辨率及空間分辨率，它在檢測腫瘤的范圍、深度、多中心病灶、監測保乳術后復發等方面比B超及乳腺X射線更具優勢[2]，但傳統的MRI根據腫瘤直徑及體積的變化來評估的效果往往與術后病理檢測結果不一致[3]。目前已有部分研究[4]證實了通過MRI和正電子發射型計算機斷層顯像影像組學可以有效地預測乳腺癌治療的效果。但是計算機斷層掃描（computed tomography，CT）的作用也不能忽視，它在評估乳腺癌有無遠處器官轉移時具有良好的診斷效能。目前已有研究[5-7]表明，基于CT的影像組學可對腫瘤病灶密度的異質性進行體現，進而可以精準地預測腫瘤放化療的療效，從而篩選出可以從放化療中獲益的潛在人群。所以基于CT的影像組學有望對乳腺癌NACT的療效進行有效預測，甚至可以聯合MRI以及正電子發射型計算機斷層顯像影像組學構建更為精準的預測模型。但目前通過NACT前后腫瘤病灶CT值的改變聯合MRI影像學特征預測乳腺癌NACT療效的價值尚未見研究報道。本研究擬基于動態增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）、多層螺旋CT（multislice CT，MSCT）增強掃描、臨床特征等數據建立綜合預測模型，并探究它預測乳腺癌NACT后病理緩解程度的價值。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集2019年2月至2021年8月期間在西南醫科大學附屬醫院（簡稱“我院”）接受NACT的乳腺癌患者進行回顧性分析。研究患者的納入標準：① 術前粗針穿刺及術后病理檢測確診為單側原發浸潤性乳腺癌患者，經影像學檢查無遠處轉移；② 在NACT前及NACT后2～4周期內行胸部增強CT、DCE-MRI檢查，接受完整周期的NACT；③ 于我院行手術治療以及有術后Miller-Payne（MP）病理分級資料；④ 既往未接受任何治療，均為初次診斷為乳腺癌；⑤ NACT前影像學提示腋窩淋巴結腫大的患者且均行腋窩淋巴結細針穿刺檢查；⑥ 女性。排除標準：① 隱匿性乳腺癌；② 臨床病理特資料缺乏；③ CT或DCE-MRI圖像質量差，腫瘤壞死區域過大，無法獲得感興趣區域（region of interest，ROI）；④ 合并其他惡性腫瘤、對造影劑過敏。本研究通過我院臨床試驗倫理委員會審核通過。
1.2 方法
NACT方案參照《 中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南 2021》[8]，對于Luminal型及三陰性乳腺癌選用蒽環及紫杉醇為基礎的方案，包括TEC（表柔比星+環磷酰胺+多西他賽）×6周期及EC-T（表柔比星+環磷酰胺-多西他賽）×8周期；人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌根據患者實際情況選用TCbHP（多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）×6周期或EC-THP（表柔比星+環磷酰胺-多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗）×8周期方案。NACT前及NACT后第2、4周期時均行DCE-MRI檢查，為排除NACT期間發生遠處轉移的患者，故NACT后第4周期時均行胸部增強CT掃描。
1.2.1 DCE-MRI檢查
采用荷蘭Philips公司生產的1.5T超導型MRI掃描。對受檢患者乳腺行MRI常規掃描；DCE-MRI掃描采用1+6期掃描，第1期為蒙片，在注射釓噴酸葡胺30 s后行6期無間期DCE-MRI掃描，每期掃描時間均為60 s。將獲得的影像學圖像導入分析系統，選擇在DCE-MRI掃描時病灶強化最高且范圍最大的區域作為ROI，盡可能避免明顯的血管陰影、液化壞死區域、鈣化灶、病灶與正常組織交界處，同時確保NACT前后一致。通過檢測對比劑通過組織時引起的信號強度隨時間的變化記錄NACT前、后DCE-MRI檢查的早期強化率指標（當病灶增強的區域在NACT后消失時具體的ROI根據NACT前病灶的大小和形態進行劃分）[9]，其計算公式：早期強化率=（病灶增強1 min時的信號強度–病灶增強前的信號強度）/病灶增強前的信號強度；同時測定腫瘤最大徑并計算NACT后最大徑減少值（NACT前與NACT后腫瘤最大徑差值）。
1.2.2 MSCT檢查及其CT值測定
所有患者均采用Philips CT和Ulrich XD2001高壓注射器進行檢查，行動靜脈雙期增強掃描，當動脈期掃描30 s后自動進入靜脈期增強掃描。將初始圖像導入到Philips圖像軟件處理系統，由2位副高級以上的影像技師分別單獨對圖像進行后處理。分別于平掃期、動脈期、靜脈期在腫瘤增強及范圍最大層面采用手動勾畫法繪制與MRI所示的同一ROI（面積約2～5 mm2），該系統可自動顯示其CT值，分別記錄NACT前、后動脈期病灶CT值和靜脈期病灶CT值，動脈期凈增值[10]=靜脈期病灶CT值–動脈期病灶CT值。上述所有測量值均為行多次測量后的均值。
1.2.3 病理學評估
根據MP分級療效評價標準，結果分為顯著緩解與非顯著緩解。將術后MP病理分級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級定義為顯著緩解，Ⅳ、Ⅴ級定義為非顯著緩解。
1.3 收集資料
收集患者臨床、影像及病理資料，包括年齡、病灶數目、WHO分級、病理類型、HER2及Ki-67值、術前腋窩淋巴結轉移狀態、NACT前后腫瘤直徑（MRI檢測，多病灶者僅測量最大病灶直徑）。
1.4 統計學方法
數據采用SPSS 25.0版本軟件及R軟件（4.1.3版本）進行統計學分析。分析顯著緩解者和非顯著緩解者NACT前后的早期強化率、動脈期和靜脈期病灶CT值及臨床資料的差異。計數資料比較行成組χ2檢驗，對符合正態分布的計量數據采用獨立樣本比較的t檢驗、不符合正態分布者采用Mann-Whitney U秩和檢驗比較。將單因素分析顯示有意義和結合臨床實踐以及以往研究結果中相關的指標納入多因素分析，多因素分析采用二元logistic回歸模型。使用R軟件將多因素logistic分析篩選出的風險因素指標在“rms” “pROC”軟件包下完成預測模型的構建，并應用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線、校正曲線及臨床決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評價此模型的預測性能。檢驗水準α=0.05。
2 結果
根據納入和排除標準，共收集2019年2月至2021年8月期間在我院接受NACT的乳腺癌患者211例，患者年齡 30～77歲，平均51歲；其中術后病理檢測結果為顯著緩解者116例、非顯著緩解者95例。
2.1 乳腺癌NACT后病理顯著緩解和非顯著緩解患者臨床病理特征及影像學指標比較結果
單因素分析結果顯示，與病理非顯著緩解患者比較，病理顯著緩解患者的年齡更小（P<0.05），WHO分級高（Ⅲ級）、HER2陽性、Ki-67值≥30%、術前腋窩淋巴結陽性、激素受體陰性患者占比更高（P<0.05），NACT后動脈期病灶CT值、動脈期凈增值及早期強化率更小（P<0.05），NACT后最大徑減少值更大（P<0.05），見表1、2。
表1
NACT后病理顯著緩解和非顯著緩解乳腺癌患者的臨床病理特征比較結果
表2
病理顯著緩解和非顯著緩解乳腺癌患者的影像學指標比較結果［M（P25，P75）］
2.2 乳腺癌NACT后病理緩解程度的多因素logistic回歸分析結果及預測模型建立結果
結果見表3。從表3可見，HER2陽性、NACT后早期強化率越小、NACT后動脈期凈增值越小、NACT后動脈期病灶CT值越小會增加NACT后乳腺癌患者顯著緩解的概率（P<0.05）。以這些因素構建的預測NACT后病理緩解程度的預測模型圖見圖1。
表3
乳腺癌NACT后病理緩解程度的logistic回歸多因素分析結果
圖1
示NACT后病理緩解程度的列線圖預測模型（HER2狀態賦值：0為陰性；1為陽性）
2.3 NACT后病理緩解程度預測模型效能評價結果
各指標預測NACT后病理緩解程度的ROC曲線見圖2a，其預測效能結果見表4。各指標結合建立的預測模型的AUC值、特異度和敏感度均較高（AUC>0.9，特異度和敏感度超過90%）。校正曲線顯示，預測模型的校正曲線與實際結果曲線與對角線接近，有較好的一致性，模型擬合度高（圖2b）。DCA結果顯示，該預測模型有較高的臨床凈獲益值，對NACT后病灶緩解程度具有較好的評估能力（圖2c）。
圖2
示NACT后病理緩解程度預測模型的效能評價圖
a：各指標預測病理緩解程度的ROC曲線；b：預測模型的校正曲線（預測模型實線與對角線虛線越接近則表示預測效能越高）；c：病理緩解預測模型的DCA（紅色預測模型決策曲線越遠離95%
表4
不同時期CT值、DCE-MRI參數及二者聯合建立的預測模型預測乳腺癌NACT后病理緩解程度的效能分析結果
3 討論
在乳腺癌治療過程中，NACT占據重要地位，因它不僅可以使腫瘤降期，使不能手術變為可手術，使不能行保乳術者變為可行保乳術，而且可以獲得良好的藥敏結果，可以指導后續制定治療方案[11]。所以在術前即通過無創、有效的檢查檢驗較好地預測腫瘤病理緩解程度，對后續治療工作的開展具有重要的意義。
乳腺MRI在乳腺癌診斷及療效評估中的實用性已經被證實[12-13]，MSCT對乳腺癌NACT后腋窩淋巴結的轉移狀況也有一定的評估價值[14]，而將它聯合MRI運用于評估乳腺癌NACT后原發病灶的療效方面的研究甚少。根據美國國立綜合癌癥網絡指南，MSCT增強掃描已成為乳腺癌患者治療前常規檢查之一，它不僅可對骨、肝、肺等器官是否有轉移灶具有良好的鑒別能力，而且對乳腺癌的診斷價值也已得到臨床肯定[15]。MSCT可較好地顯示腫瘤、淋巴結大小形態及二者與周圍組織的關系，在MSCT增強掃描時，腫瘤病灶內有生物活性的血管可以得到充分強化[16-17]，故可通過檢測動脈期、靜脈期雙期原發灶的CT值，較準確地了解腫瘤組織的血供狀態與腫瘤實質密度。本研究根據211例乳腺癌患者的臨床資料、DCE-MRI參數及MSCT增強掃描不同時期CT值構建乳腺癌NACT后病理緩解程度的預測模型，旨在預測患者NACT后病理緩解程度，以指導后續治療。
根據既往已有研究[18-19]，三陰性乳腺癌NACT后病理完全緩解率比其他類型高，其次為HER2陽性乳腺癌。本研究多因素分析結果顯示，HER2陽性患者NACT后病理顯著緩解的概率更高（OR=0.130，P=0.005），這可能與雙靶向藥物的早期廣泛應用有關。DCE-MRI作為中國臨床腫瘤學會指南推薦的NACT療效評價的主要檢查手段之一，在評估病灶長徑方面精確性較高，而腫瘤的長徑改變是評價NACT療效常用指標之一。在本研究中的多因素分析結果中未發現腫瘤最大徑減少值對NACT療效評估的價值（P=0.480），因此，當使用它單獨評價NACT療效時的可靠性有待提高，需結合其他指標共同評價[20-21]。在本研究中多因素分析結果發現，NACT后早期強化率越小患者病理顯著緩解的概率增大，提示對于NACT有效的患者，腫瘤細胞及其周圍血管對化療藥物較為敏感，使得原發病灶中微血管及腫瘤細胞通透性及活性發生改變，導致殘余的腫瘤病灶在注射造影劑后強化速度降低、強化程度變弱，因此病灶內血流動力學指標與正常組織相近[22]，而術后病理檢查結果也顯示出腫瘤細胞數目明顯減少、腫瘤密度顯著降低和局部纖維化改變。NACT前腫瘤病灶內具有豐富新生血管，在早期快速明顯強化，呈現“快進快出”特點，CT值常增高到50 HU以上，NACT改變了腫瘤微循環狀態后信號強度發生改變[23]，使早期強化率顯著降低，未顯著緩解患者可能因對NACT不敏感，與NACT前比較腫瘤密度無明顯降低、血管壞死少，早期強化與初診時區別不大，因此，記錄NACT后早期強化率也能夠為乳腺癌NACT后的病理反應療效評估提供參考，可結合腫瘤形態特征變化情況提供更為準確的預測[12]。
與此同時，本次研究同時記錄了NACT后動脈期凈增值，可反映出動脈期到靜脈期中通過病灶的碘含量，碘含量可以更敏感地反映組織增強的程度，對腫瘤NACT療效的判斷具有重要價值[24]，且本研究多因素分析結果顯示，NACT后動脈期凈增值（P<0.001）和動脈期病灶CT值（P<0.001）在NACT后病理顯著緩解和非顯著緩解患者之間差異有統計學意義，提示二者的血流動力學變化差異有統計學意義，這與造影劑在不同病灶內的滯留情況與血供豐富程度有關[25]。Moon等[26]報道，腫瘤病灶內含有大量的新生血管，當使用NACT后，病灶內血管及組織大量壞死，在血管內形成瘤栓，病灶呈篩狀退縮或向心性退縮，導致病灶密度降低、血供減少、進入病灶內的造影劑減少。腫瘤誘導的血管生成反映在惡性腫瘤的生長侵襲及轉移過程占據重要因素[27]。在腫瘤發生發展中，病灶內由于微血管的不斷生成，血供愈加豐富，腫瘤細胞數量劇增，因此，它在增強掃描中表現出的強化程度就越高，故在一定程度上不同時期的CT值可反映腫瘤的受侵及轉移程度。本研究中的結果顯示，當單獨使用NACT后動脈期凈增值、動脈期病灶CT值預測病理緩解程度的ROC曲線下面積分別為0.793、0.927，而聯合乳腺癌本身的臨床病理特征及DCE-MRI的參數時，它預測模型的ROC曲線下面積可達0.984，特異度93.7%，敏感度95.7%，均有較高的預測價值。
總之，對于初診乳腺癌行常規性MSCT增強掃描的患者，通過采集多種影像學征象及測量不同時期病灶CT值，可獲得有更多價值的診療信息，而不僅僅是排除有無遠處器官轉移，通過它聯合DCE-MRI對乳腺癌NACT后的病理緩解程度進行評估可提供有價值的參考信息。本研究利用結合影像指標構建的預測模型對乳腺癌NACT后的病理緩解程度有較好的預測效能，既往研究分別驗證了乳腺癌臨床指標及DCE-MRI半定量參數與術后病理緩解程度的相關性，或研究MSCT結果與NACT后腋窩淋巴結狀態的關系[14]，但較少研究將臨床病理特征結合MRI半定量參數與MSCT增強掃描對NACT后病理緩解程度進行綜合預測。本研究將術后病理及NACT后2～4周期時的MRI、MSCT資料結合，將多因素分析及既往臨床研究有關的指標綜合構建預測模型，該模型是基于二元logistic回歸模型的公式構建的，可預測出NACT患者病理有效緩解的可能性，臨床工作中可通過測量該預測模型的指標為患者及醫師提供簡便的參考標準并選擇合適的個體化治療方案，從而指導后續治療。在后續的研究中可加入更多的病例對模型進行驗證。但本研究尚存在一定局限性：首先，病例均來自單中心數據庫，數量偏少，特別是無效緩解患者（95例）；其次，回顧性研究無法控制乳腺 MRI、MSCT等影像資料的質量，且可能會造成選擇性偏倚，會影響結果的準確性和可靠性。因此，今后仍需要在多中心擴大樣本量進一步驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：陳進負責論文選題、數據分析及論文撰寫；胡美雪負責文獻收集和資料與數據的提取；權毅對文章的設計、撰寫和修改給予指導。
倫理聲明：本研究通過了西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會審批（批文編號：KY2022253）。
