引用本文： 徐天豐, 鄭洵, 魏濤. 多發性內分泌腫瘤1型相關甲狀旁腺功能亢進處理的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(10): 1383-1389. doi: 10.7507/1007-9424.202204020 復制
多發性內分泌腫瘤1型（multiple endocrine neoplasm type 1，MEN1）主要累及甲狀旁腺、垂體前葉、胃腸和胰腺內分泌組織，以增生性和（或）腫瘤性病變為特征。原發性甲狀旁腺功能亢進（primary hyperparathyroidism，PHPT）是MEN1最常見的臨床表現。筆者對近年來MEN1中有關甲狀旁腺處理的研究進展作一綜述。
1 疾病背景
MEN1又稱Wermer綜合征，是由MEN1基因功能異常引起的罕見常染色體顯性遺傳病，全球范圍內發病率約1/30 000[1]。MEN1基因是一種編碼Menin蛋白的腫瘤抑制基因，位于第11號染色體的長臂上（11q13），編碼由610個氨基酸組成的小蛋白—Menin。Menin是一種腫瘤抑制因子，主要定位于細胞核，通過參與細胞內分子間相互作用、信號通路、細胞周期調節等，影響轉錄因子的活性，調節基因表達。具體舉例而言，MEN1基因突變可導致Menin蛋白被截短，缺乏核定位信號（nuclear localization signal，NLS），穩定性降低而降解增強，正常Menin的缺失減少了其對激活蛋白1家族中細胞生長抑制因子JUND活性的抑制，并使得JUND的促細胞生長作用得以顯現；而在細胞周期調節方面，正常Menin蛋白的減少將導致細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）抑制劑p18Ink4c和p27Kip1表達水平下降，CDK2活性增加，加速細胞從G0/G1期進入S期[2]，誘使MEN1疾病的發生。MEN1主要累及甲狀旁腺、垂體前葉、胃腸和胰腺內分泌組織，少量患者波及中樞神經系統、體表皮膚等，同一患者可能同時或先后出現多種綜合征，導致相應激素合成及分泌異常。臨床多表現為甲狀旁腺腺瘤、胃泌素瘤、胰島素瘤、舒血管腸肽瘤、生長抑素瘤、胰高血糖素瘤、泌乳素腺瘤、垂體無功能性腫瘤、脂肪瘤、血管纖維瘤等[3]。其中，甲狀旁腺腫瘤導致的PHPT是MEN1最常見的臨床表現。PHPT發病年齡較早，典型初發年齡為20～25歲，隨著年齡增長，近乎100%的MEN1患者在50歲之前都會出現PHPT[4]，臨床表現為甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）及血鈣增高、腎結石、骨質疏松癥等。
鑒于MEN1發病機制，結合家族史進行基因檢測是其診斷的有力輔助檢查。但MEN1疾病的基因型與表型并不完全一致[5]，有相當一部分的表型變異性，約25%的MEN1患者僅經由典型臨床表現確診而沒有發生MEN1基因突變，因此MEN1基因檢測突變陰性并不能完全排除MEN1，這部分患者同樣也被稱為MEN1，也具有遺傳性，其表型機制可能與細胞周期分裂73（cell cycle division 73，CDC73）、鈣敏感受體（calcium sensing receptor，CASR）、CDK抑制劑1B（CDK inhibitor 1B，CDKN1B）等有關[6]。為了從PHPT患者中明確分辨出MEN1、其他遺傳性PHPT及非遺傳性PHPT，建議對疑似MEN1的PHPT患者進行較全面的基因檢測輔助診斷，包括MEN1、CDC73、RET原癌基因、CDKN1B、神經膠質細胞缺失2基因和CASR[7]。MEN1相關甲狀旁腺疾病多為甲狀旁腺腺瘤，也有患者并發甲狀旁腺腺癌（parathyroid cancer，PC）[8]，并發PC患者的PTH和血鈣水平高于散發性PC患者[9]。
MEN1相關PHPT對患者的損害主要表現為骨骼進行性脫礦和（或）反復出現腎結石并伴有高鈣血癥相關癥狀，如多尿、多飲、便秘或其他身體不適等。隨著病情進展，未經治療的PHPT患者中約44%將在35歲前發生嚴重的骨量減少骨質疏松癥；反復腎結石可導致患者在長時間病程的腎結石、間質性腎炎后，最終發展為慢性腎臟疾病。對于MEN1相關PHPT，內科藥物治療包括雙膦酸鹽、雌激素替代治療、擬鈣化合物等，目的是糾正高鈣血癥異常，以減少對骨、腎的損害。常見擬鈣劑西那卡塞（Cinacalcet）能結合表達于甲狀旁腺和腎臟細胞表面的CASR，增加甲狀旁腺主細胞對細胞外鈣的敏感性，從而降低血鈣水平，減少PTH的分泌[10]。骨代謝和骨質的常規監測應從青春期開始，當骨礦物質密度低于年齡匹配正常值時，推薦應用相關預防骨質疏松的藥物[11]。手術是治療MEN1相關甲狀旁腺疾病的首要手段，其益處包括使PTH、血鈣水平盡快達到正常，促進骨密度的短期恢復，緩解繼發性腎病損害，對于改善MEN1相關胃泌素瘤潰瘍癥狀[12]、PHPT相關神經認知功能損害癥狀也有益處，后文將集中對比討論外科治療的時機、術式等。
2 診斷與基因檢測
未經治療的MEN1的死亡率很高，50%的患者壽命不超過50歲，MEN1患者的首要死亡原因是胰十二指腸腫瘤[1]，甲狀旁腺腺瘤雖不是死亡首因，但骨骼脫鈣、繼發性腎病等同樣對MEN1患者的生存質量帶來極大威脅。相比于成年人，對可疑MEN1兒童PHPT的明確診斷，特別是基因診斷更有著深遠的意義，利于明確劃定初次手術范圍、降低術后PHPT復發率，并能夠盡可能保證兒童骨骼正常發育，早期確診、早期干預，則預后良好。
目前公認的MEN1診斷標準為：① 至少發生兩種原發性內分泌腫瘤（即甲狀旁腺腺瘤、胰腺腫瘤、垂體腫瘤）；② 發生一種原發性內分泌腫瘤+家族史中有確診MEN1的直系親屬；③ 無癥狀的/沒有生物標志物改變的/無影像學證據的種系MEN1突變個體[13]。現有常規輔助檢查包括血清PTH檢測、血鈣檢測、頸部超聲、18氟-膽堿類顯像劑（18F-fluorocholine，18F-FCH）-正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）、99 锝m-甲氧基異丁基異腈（technetium-99m-methoxyisobutylisonitrile，99Tcm-MIBI）-單光子發射型計算機斷層顯像/計算機斷層掃描（single-photon emission computed tomography/computed tomography，SPECT/CT）、甲狀旁腺融合顯像、基因檢測等。
MEN1基因由10個外顯子組成，其突變于1997年首次被發現。“二次打擊”學說認為MEN1呈家族性遺傳的發病機制是初次種系突變后再次發生體細胞突變。種系MEN1突變分布在由1 830個堿基對組成的編碼區和MEN1基因的剪接位點，種系突變導致MEN1的兩個等位基因的雜合性喪失，目前已鑒定出超過1 200種種系突變，它們分散在基因的整個編碼區域，沒有任何顯著“熱點位點”，也沒有基因型-表型相關性[14]。Falchetti等[15]研究總結，MEN1基因中發生的密碼子83、84、120、210-211、514-516、內含子4缺失或插入等突變，占所有種系突變的20%以上，有一定代表性；MEN1在體細胞中的突變最常發生在NLS附近的密碼子521，累積突變影響Menin蛋白的核易位從而導致發病。此外，外顯子2突變可能導致MEN1相關腫瘤具有較高的遠處轉移率[16]。MEN1基因檢測主要包括基于PCR的編碼區和剪接接頭突變的篩查，如果上述方法沒有鑒定出突變，則進行基于多重連接探針擴增的篩查，以檢測MEN1基因的大量缺失[17]。
目前，臨床實踐中對MEN1首發病例及其相關家庭成員的識別診斷都存在約3.5年的滯后時間[18]，對基因檢測的目標人群和檢測的時機兩個方面進行規范或許可以糾正這種滯后。基因檢測對象除了符合上述3條診斷標準的MEN1患者外，還應包括初次基因檢測結果陰性但高度懷疑MEN1的可疑人群、接受檢測人群的高危家庭成員[3]、30歲以下的PHPT患者以及任何年齡累及多個甲狀旁腺的PHPT患者[4]。術前基因檢測在PHPT患者群體中的常規應用目前還存在爭議，但基因檢測確實能夠區分MEN1相關PHPT與散發性PHPT，使兩類患者分別得到恰當的治療。關于基因檢測時機，荷蘭一項回顧性研究[19]顯示，在一個最大MEN1家系中進行基因檢測，在不同代系之間比較PHPT發病時的年齡和病情程度，結果顯示連續兩代的患者中，病情程度并無明顯差異，但PHPT病情進展速度加快，發病時間也明顯提前—第一代首發PHPT的中位年齡為46歲（21～73歲），而第三代為14歲（11～17歲）。雖然診療水平的不斷提高造成了一定的偏倚影響，“提前時間”需要被更謹慎地看待，但及早發現和處理MEN1相關腫瘤可能降低致病率和死亡率，因此盡早進行基因檢測十分必要。MEN1臨床實踐指南建議高危兒童在5歲左右接受基因檢測，這是目前臨床上MEN1發病的最小年齡；也有研究者[20]認為典型的MEN1相關PHPT疾病多在20～30歲時發病，無癥狀患者的發現也在16歲左右，考慮到心理壓力和經濟負擔，建議篩查時機推遲至16歲。
3 外科治療
3.1 手術時機
PHPT的臨床表現多樣，手術是治療PHPT的有效手段[21]，MEN1相關PHPT患者通常有不對稱性、不同步的多甲狀旁腺腺體增生或腺瘤，應分別視為獨立克隆性病變，因此在手術處理時存在手術時機和手術范圍的爭議。
MEN1相關PHPT的手術干預時機目前并未達成共識。2012年Thakker等[22]提出對有癥狀的MEN1高鈣血癥患者行手術治療，而無癥狀的MEN1高鈣血癥患者暫不予甲狀旁腺手術，只需保證定期隨診以評估癥狀和并發癥；2015年歐洲內分泌外科學會提出MEN1患者手術的目的不是單純的外科切除甲狀旁腺腺瘤，而是旨在保留正常的甲狀旁腺功能，維持正常的血鈣水平，建議手術時機個體化。PHPT與骨密度的進行性下降和腎結石的風險增加有關，即使是輕微的甲狀旁腺功能亢進癥狀，出于對骨量和腎功能降低的終生風險的考慮，一些臨床醫生傾向于更早地實施甲狀旁腺切除術，以緩解癥狀、防止或減少相關影響[23]；對于青少年MEN1患者，為了減少惡性高鈣血癥后果，特別是對其骨量峰值的影響，仍建議其早期手術，即使術后可能PHPT復發，但再次手術時將面臨手術區域粘連嚴重、喉返神經損傷、永久性甲狀旁腺功能減退癥等風險[24]。而另一些研究者[13]則傾向于對于年輕人，盡可能推遲手術，使用藥物控制高鈣血癥，積極觀察，這主要是考慮到MEN1相關PHPT易復發，有再次手術的可能性，一定程度上減少患者可能需要接受的手術次數。2016年的中國專家PHPT管理指南解讀[25]對手術指征作了總結，包括有癥狀的PHPT、高鈣血癥、累及腎臟、合并骨質疏松、年齡<50歲、合并PC、神經認知精神癥狀、個人不愿隨訪而意愿要求手術的情況等。
關于早期手術與暫時推遲并沒有指南或文獻提出明確的界定定義，MEN1相關PHPT的手術時機仍然存在爭議（相關總結見表1），主要依據患者臨床癥狀嚴重程度以及患者個人意愿而決定。
表1
MEN1相關PHPT手術指征、時機的選擇及優劣勢
3.2 手術范圍
因為甲狀旁腺存在數目和位置的解剖變異，因此PHPT的術前定位非常重要，決定著手術成敗。術前定位方法包括甲狀腺超聲、99Tcm-MIBI-SPECT/CT、四維CT（four-dimensional CT，4DCT）等。99Tcm-MIBI、18F-FCH-PET/CT等影像學定位結果提示陰性的患者，其多個甲狀旁腺受累的可能性高達31.6%～40%[26]。近年來，18F-FCH-PET/CT技術發展日臻成熟，其分辨率較高，尤其是能發現<1 cm的增生甲狀旁腺，而這樣的病灶通常由于體積小或清除較快導致99Tcm-MIBI不易探測。在血清PTH輕度升高、體積較小的病變甲狀旁腺或異位甲狀旁腺腺瘤的定位診斷中，18F-FCH-PET/CT的優勢明顯，適用于常規影像檢查不一致或甲狀旁腺腺瘤定位困難的情況[27]。18F-FCH-PET/CT檢查要求患者接受1次2 MBq/kg的造影劑靜脈注射，30 min后進行從顱底到縱隔的低劑量CT掃描，一次完成圖像采集，輻射量和采集時間均低于 99Tcm-MIBI-SPECT/CT，其靈敏度高于甲狀旁腺超聲檢查（96%比91%），準確度達88%，較 99Tcm-MIBI掃描技術定位甲狀旁腺的特異性更高[28]，在MEN1患者異位甲狀旁腺的定位檢測中診斷效能較好[29]。MEN1甲狀旁腺功能亢進通常有一個以上的甲狀旁腺功能異常，一項meta分析[30]表明：18F-FCH診斷甲狀旁腺功能亢進的敏感度及陽性預測值都較高。同時由于18F半衰期長，可以行早期或延遲觀察，還可做全身顯像，有利于發現異位甲狀旁腺。
此外，無需造影劑的術中精準定位技術也在快速發展中，它們的優勢在于避免造影劑過敏等風險，患者適用范圍及接受度更高。當甲狀旁腺組織被波長為785 nm的光照射時，可以產生自發熒光，并在820 nm處具有最強的熒光強度[31]，而非正常甲狀旁腺組織將產生與之有差異的熒光強度。術中近紅外自動熒光成像技術便借助這一熒光強度差異特性實現定位、定性診斷，不同病變甲狀腺的熒光強度不一，白光下，甲狀腺乳頭狀癌對比正常甲狀旁腺熒光明顯增強，而MEN1病變的甲狀旁腺，即使增加額外激光激發，其自身熒光仍低于正常甲狀旁腺[32]，但這一技術也存在局限性，正常甲狀旁腺與MEN1甲狀旁腺腺瘤的熒光差異是否足夠明顯？是否足以作為鑒別診斷的衡量標準？這些爭議亟待更多的研究來解決和確認。當以上方法定位不明時還可加做甲狀旁腺靜脈采樣[33]，同時應注意排查異位甲狀旁腺，它們可能出現于胸腺（15%～20%）、前縱隔甚至甲狀腺內或頸動脈鞘內等處。
MEN1相關PHPT常見手術范圍包括甲狀旁腺全切除加部分自體移植（total parathyroidectomy with autotransplantation，TPTX-AT），它是指切除所有可以探查到的甲狀旁腺（大多數是4枚），然后選擇少量外觀正常的甲狀旁腺組織做自體移植；甲狀旁腺次全切除（subtotal parathyroidectomy，SPTX）是指切除3個半以上的甲狀旁腺，原位保留少量甲狀旁腺組織；小于甲狀旁腺次全切除（less-than subtotal parathyroidectomy，LSPTX）是指手術切除少于3個半甲狀旁腺，又稱“單邊清掃”，對側解剖結構不受影響；單腺體切除術（single gland excision，SGE）是指只切除單個受累及的腺體。切除范圍過大則患者術后永久性甲狀旁腺功能減退的風險將增加，切除范圍過小則極易復發，因此選擇適宜的手術范圍能夠盡可能維持患者術后甲狀旁腺功能在正常范圍。
SPTX和TPTX-AT是目前MEN1患者的常用術式。行雙側頸部探查后，建議對術中確認累及2個及2個以下腺體者行SPTX，保留不超過50 mg的甲狀旁腺組織，確認病灶累及3個及3個以上腺體的患者行TPTX-AT。SPTX和TPTX-AT兩種手術術后甲狀旁腺功能減退發生率分別為0%～35%和0%～50%[34]；TPTX-AT術后平均無復發間期為204個月，比SPTX的139個月更長[35]，且TPTX-AT的甲狀旁腺可以種植于前臂，復發時較容易處理。相關meta分析[36]結果提示，SPTX和TPTX-AT的無病生存率、再手術風險的差異沒有統計學意義。由于TPTX-AT術后甲狀旁腺功能減退癥的風險增加，對于MEN1相關PHPT患者，SPTX常被推薦為標準手術[37]。LSPTX僅適用于部分MEN1患者，只在充分術前影像檢查（核素掃描、超聲和4DCT斷層掃描中的2項及以上）表明同一側頸部只有1個或2個增大的腺體的情況下施行。與TPTX-AT、SPTX相比，LSPTX發生永久性甲狀旁腺功能減退癥的風險較低（OR=0.24），但持續性甲狀旁腺功能亢進（0%～53%）和復發的風險較高[38]。LSPTX術后患者的無病生存率明顯低[39]，近10年來大部分LSPTX研究結果也證實其術后效果不如TPTX-AT和SPTX，這可能歸因于未充分探查導致殘留病灶。SGE是一種更局限的處理方式，是以精準定位為導向的病變甲狀旁腺切除（主要是單發病變腺體）而不進行雙側頸部探查，旨在達到損傷最小化的目的，適用于術前超聲和（或）99Tcm-MIBI顯像明確定位甲狀旁腺局限增大的MEN1患者。其優勢是由于相對保留了更多的正常甲狀旁腺組織，術后甲狀旁腺功能一過性/永久性減退、低鈣血癥、饑餓性骨病的發生率極低甚至不發生，避免了發生嚴重影響MEN1患者生活質量的終生替代治療情況，降低了長期甲狀旁腺功能減退相關的錐體外系疾病風險，但術后復發率高于TPTX-AT和SPTX，目前還有爭議，并未被全面推廣。SGE的實施需要結合術中甲狀旁腺激素監測判斷即時效果，若切除增大的腺體15 min后，PTH值下降超過初始值的50%，則認為已成功去除病灶，否則應擴大為雙側頸部探查，改行TPTX-AT或SPTX。這一“微創”的術式被一些學者否定的理由是術前定位發現僅單個腺體增大并不是探查單側的合理指征，SGE有極大的潛在漏診風險[40]，86%的接受SGE的患者因對側甲狀旁腺增大被遺漏而需要再次手術[41]。SGE有著不可接受的高持續性疾病發生率和復發率—持續性疾病發生率為0%~38%，復發率為30%～60%[42]；但一項對89例MEN1相關PHPT患者的大規模隊列研究結果顯示，隨訪47個月后，SGE和SPTX術后復發率無差異，SGE已經可以提供8.5年的中位無復發間隔[35]，證明SGE是治療MEN1相關PHPT伴單個腺體增大的有效選擇。此外，聯合其他干預措施可以促使SGE獲得更積極的結果，如單側甲狀旁腺切除聯合單側胸腺切除的術式可以在一定程度上克服SGE術后復發率高和需要再次手術的潛在風險，縱使復發，很可能只需要對未經歷首次手術的對側甲狀旁腺進行再次手術，降低手術難度，減少并發癥的發生[12]。能夠精準對4個甲狀旁腺進行完整探查、對病變甲狀旁腺明確確認，是SGE術式開展的必要前提。總的來說，對這種保守手術的研究結果是很有限的，其益處應該與PHPT持續或復發的較高風險以及多次甲狀旁腺手術的固有風險相考量。由于MEN1很罕見，而且很少有針對年輕MEN1患者、MEN1突變基因攜帶者的隨訪研究，對于年輕MEN1患者局限性病變的甲狀旁腺，是否選擇SGE仍未完全定論。MEN1患者可并發胸腺類癌，MEN1甲狀旁腺手術時是否同期行胸腺切除術也存在爭議，支持者認為有預防意義，反對者的依據是這一操作延長手術時間、神經損傷風險過高[3]且僅去除40%～50%的胸腺組織，即使預防也并不完全有效。由于幾種術式對比各有優劣（具體對比見表2），且不同診療中心存在一定的技術差別，目前針對不同患者情況并沒有固定的、統一的手術模式。2020年相關專家共識[43]提出，在進行手術方式的選擇時需要遵循幾點原則：以治愈為前提、以診療水平為基礎、以患者實際情況為導向、以微創治療為目標。
表2
幾種手術方式對比
4 隨訪與預后
MEN1患者需要終身隨訪。在PHPT手術后，隨訪的內容包括監測患者PTH及血鈣水平，出現永久性甲狀旁腺功能低下者要及時補充治療，若手術范圍不夠可能出現復發。初次手術治療10～12年后，40%～60%的MEN1患者出現術后持續性PHPT或復發，對于血鈣水平高于正常上限0.25 mmol/L或骨和（或）腎損害者首選手術治療；在血鈣水平中等偏高且無高鈣血癥后果的情況下，暫無需治療、僅保持定期監測；西那卡塞藥物治療或經皮乙醇注射也被證明能夠有效改善高鈣血癥[45]。總的來說，隨著醫療技術的進步和健康意識的增強，MEN1相關PHPT能夠早發現、早干預，定期隨訪，能夠保持PTH在相對正常的范圍，避免嚴重的骨和（或）腎的損害，患者有著較好的預后。
5 小結與展望
目前，我國PHPT患者臨床特征上正逐漸從癥狀型PHPT向無癥狀型PHPT轉變，2020年PHPT患者中無癥狀PHPT占62%，并呈現遞增趨勢[46]，這一趨勢特點與西方發達國家相似。與散發性PHPT相比，MEN1相關PHPT由于家族性遺傳背景和更為嚴重的臨床損害更應該得到充分重視，對PHPT的合理處理和治療對患者和臨床醫生具有重要意義，應避免誤診漏診，及早將其識別出來并使其得到適宜治療。
作為涉及多個專業、需要多個學科共同參與診療的特殊病種，PHPT在我國的診治模式隨著社會與醫學的發展在不斷轉變，其定性、定位診斷需要內分泌科、腎內科、骨科、泌尿外科、超聲科、核醫學科、影像科等科室配合，手術治療需要普通外科、麻醉科、病理科、胸外科、耳鼻喉科等科室協作。隨著更多MEN1疾病相關基因被發現，MEN1的多元發病機制將逐步完善，MEN1患者能夠被及時甚至提前診斷及治療，減少對骨骼、腎臟等器官的相應損害；輔助檢查手段的不斷更新，能夠在術前、術中準確定位病變部位。隨著更多的臨床隨訪研究數據作為理論支撐來考證不同術式的遠期療效，未來將總結出規范化的術式選擇指南，基于多學科團隊協助MEN1患者做出更安全有效的治療決策，最大程度保證患者后續的生活質量，使MEN1相關PHPT患者的診療及隨訪標準化、個體化，形成MEN1相關PHPT治療管理的規范化體系，不斷提高我國MEN1相關PHPT的診療水平。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：徐天豐負責文章構思及撰寫；鄭洵、魏濤對文章進行修改與審核。
多發性內分泌腫瘤1型（multiple endocrine neoplasm type 1，MEN1）主要累及甲狀旁腺、垂體前葉、胃腸和胰腺內分泌組織，以增生性和（或）腫瘤性病變為特征。原發性甲狀旁腺功能亢進（primary hyperparathyroidism，PHPT）是MEN1最常見的臨床表現。筆者對近年來MEN1中有關甲狀旁腺處理的研究進展作一綜述。
1 疾病背景
MEN1又稱Wermer綜合征，是由MEN1基因功能異常引起的罕見常染色體顯性遺傳病，全球范圍內發病率約1/30 000[1]。MEN1基因是一種編碼Menin蛋白的腫瘤抑制基因，位于第11號染色體的長臂上（11q13），編碼由610個氨基酸組成的小蛋白—Menin。Menin是一種腫瘤抑制因子，主要定位于細胞核，通過參與細胞內分子間相互作用、信號通路、細胞周期調節等，影響轉錄因子的活性，調節基因表達。具體舉例而言，MEN1基因突變可導致Menin蛋白被截短，缺乏核定位信號（nuclear localization signal，NLS），穩定性降低而降解增強，正常Menin的缺失減少了其對激活蛋白1家族中細胞生長抑制因子JUND活性的抑制，并使得JUND的促細胞生長作用得以顯現；而在細胞周期調節方面，正常Menin蛋白的減少將導致細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）抑制劑p18Ink4c和p27Kip1表達水平下降，CDK2活性增加，加速細胞從G0/G1期進入S期[2]，誘使MEN1疾病的發生。MEN1主要累及甲狀旁腺、垂體前葉、胃腸和胰腺內分泌組織，少量患者波及中樞神經系統、體表皮膚等，同一患者可能同時或先后出現多種綜合征，導致相應激素合成及分泌異常。臨床多表現為甲狀旁腺腺瘤、胃泌素瘤、胰島素瘤、舒血管腸肽瘤、生長抑素瘤、胰高血糖素瘤、泌乳素腺瘤、垂體無功能性腫瘤、脂肪瘤、血管纖維瘤等[3]。其中，甲狀旁腺腫瘤導致的PHPT是MEN1最常見的臨床表現。PHPT發病年齡較早，典型初發年齡為20～25歲，隨著年齡增長，近乎100%的MEN1患者在50歲之前都會出現PHPT[4]，臨床表現為甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）及血鈣增高、腎結石、骨質疏松癥等。
鑒于MEN1發病機制，結合家族史進行基因檢測是其診斷的有力輔助檢查。但MEN1疾病的基因型與表型并不完全一致[5]，有相當一部分的表型變異性，約25%的MEN1患者僅經由典型臨床表現確診而沒有發生MEN1基因突變，因此MEN1基因檢測突變陰性并不能完全排除MEN1，這部分患者同樣也被稱為MEN1，也具有遺傳性，其表型機制可能與細胞周期分裂73（cell cycle division 73，CDC73）、鈣敏感受體（calcium sensing receptor，CASR）、CDK抑制劑1B（CDK inhibitor 1B，CDKN1B）等有關[6]。為了從PHPT患者中明確分辨出MEN1、其他遺傳性PHPT及非遺傳性PHPT，建議對疑似MEN1的PHPT患者進行較全面的基因檢測輔助診斷，包括MEN1、CDC73、RET原癌基因、CDKN1B、神經膠質細胞缺失2基因和CASR[7]。MEN1相關甲狀旁腺疾病多為甲狀旁腺腺瘤，也有患者并發甲狀旁腺腺癌（parathyroid cancer，PC）[8]，并發PC患者的PTH和血鈣水平高于散發性PC患者[9]。
MEN1相關PHPT對患者的損害主要表現為骨骼進行性脫礦和（或）反復出現腎結石并伴有高鈣血癥相關癥狀，如多尿、多飲、便秘或其他身體不適等。隨著病情進展，未經治療的PHPT患者中約44%將在35歲前發生嚴重的骨量減少骨質疏松癥；反復腎結石可導致患者在長時間病程的腎結石、間質性腎炎后，最終發展為慢性腎臟疾病。對于MEN1相關PHPT，內科藥物治療包括雙膦酸鹽、雌激素替代治療、擬鈣化合物等，目的是糾正高鈣血癥異常，以減少對骨、腎的損害。常見擬鈣劑西那卡塞（Cinacalcet）能結合表達于甲狀旁腺和腎臟細胞表面的CASR，增加甲狀旁腺主細胞對細胞外鈣的敏感性，從而降低血鈣水平，減少PTH的分泌[10]。骨代謝和骨質的常規監測應從青春期開始，當骨礦物質密度低于年齡匹配正常值時，推薦應用相關預防骨質疏松的藥物[11]。手術是治療MEN1相關甲狀旁腺疾病的首要手段，其益處包括使PTH、血鈣水平盡快達到正常，促進骨密度的短期恢復，緩解繼發性腎病損害，對于改善MEN1相關胃泌素瘤潰瘍癥狀[12]、PHPT相關神經認知功能損害癥狀也有益處，后文將集中對比討論外科治療的時機、術式等。
2 診斷與基因檢測
未經治療的MEN1的死亡率很高，50%的患者壽命不超過50歲，MEN1患者的首要死亡原因是胰十二指腸腫瘤[1]，甲狀旁腺腺瘤雖不是死亡首因，但骨骼脫鈣、繼發性腎病等同樣對MEN1患者的生存質量帶來極大威脅。相比于成年人，對可疑MEN1兒童PHPT的明確診斷，特別是基因診斷更有著深遠的意義，利于明確劃定初次手術范圍、降低術后PHPT復發率，并能夠盡可能保證兒童骨骼正常發育，早期確診、早期干預，則預后良好。
目前公認的MEN1診斷標準為：① 至少發生兩種原發性內分泌腫瘤（即甲狀旁腺腺瘤、胰腺腫瘤、垂體腫瘤）；② 發生一種原發性內分泌腫瘤+家族史中有確診MEN1的直系親屬；③ 無癥狀的/沒有生物標志物改變的/無影像學證據的種系MEN1突變個體[13]。現有常規輔助檢查包括血清PTH檢測、血鈣檢測、頸部超聲、18氟-膽堿類顯像劑（18F-fluorocholine，18F-FCH）-正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）、99 锝m-甲氧基異丁基異腈（technetium-99m-methoxyisobutylisonitrile，99Tcm-MIBI）-單光子發射型計算機斷層顯像/計算機斷層掃描（single-photon emission computed tomography/computed tomography，SPECT/CT）、甲狀旁腺融合顯像、基因檢測等。
MEN1基因由10個外顯子組成，其突變于1997年首次被發現。“二次打擊”學說認為MEN1呈家族性遺傳的發病機制是初次種系突變后再次發生體細胞突變。種系MEN1突變分布在由1 830個堿基對組成的編碼區和MEN1基因的剪接位點，種系突變導致MEN1的兩個等位基因的雜合性喪失，目前已鑒定出超過1 200種種系突變，它們分散在基因的整個編碼區域，沒有任何顯著“熱點位點”，也沒有基因型-表型相關性[14]。Falchetti等[15]研究總結，MEN1基因中發生的密碼子83、84、120、210-211、514-516、內含子4缺失或插入等突變，占所有種系突變的20%以上，有一定代表性；MEN1在體細胞中的突變最常發生在NLS附近的密碼子521，累積突變影響Menin蛋白的核易位從而導致發病。此外，外顯子2突變可能導致MEN1相關腫瘤具有較高的遠處轉移率[16]。MEN1基因檢測主要包括基于PCR的編碼區和剪接接頭突變的篩查，如果上述方法沒有鑒定出突變，則進行基于多重連接探針擴增的篩查，以檢測MEN1基因的大量缺失[17]。
目前，臨床實踐中對MEN1首發病例及其相關家庭成員的識別診斷都存在約3.5年的滯后時間[18]，對基因檢測的目標人群和檢測的時機兩個方面進行規范或許可以糾正這種滯后。基因檢測對象除了符合上述3條診斷標準的MEN1患者外，還應包括初次基因檢測結果陰性但高度懷疑MEN1的可疑人群、接受檢測人群的高危家庭成員[3]、30歲以下的PHPT患者以及任何年齡累及多個甲狀旁腺的PHPT患者[4]。術前基因檢測在PHPT患者群體中的常規應用目前還存在爭議，但基因檢測確實能夠區分MEN1相關PHPT與散發性PHPT，使兩類患者分別得到恰當的治療。關于基因檢測時機，荷蘭一項回顧性研究[19]顯示，在一個最大MEN1家系中進行基因檢測，在不同代系之間比較PHPT發病時的年齡和病情程度，結果顯示連續兩代的患者中，病情程度并無明顯差異，但PHPT病情進展速度加快，發病時間也明顯提前—第一代首發PHPT的中位年齡為46歲（21～73歲），而第三代為14歲（11～17歲）。雖然診療水平的不斷提高造成了一定的偏倚影響，“提前時間”需要被更謹慎地看待，但及早發現和處理MEN1相關腫瘤可能降低致病率和死亡率，因此盡早進行基因檢測十分必要。MEN1臨床實踐指南建議高危兒童在5歲左右接受基因檢測，這是目前臨床上MEN1發病的最小年齡；也有研究者[20]認為典型的MEN1相關PHPT疾病多在20～30歲時發病，無癥狀患者的發現也在16歲左右，考慮到心理壓力和經濟負擔，建議篩查時機推遲至16歲。
3 外科治療
3.1 手術時機
PHPT的臨床表現多樣，手術是治療PHPT的有效手段[21]，MEN1相關PHPT患者通常有不對稱性、不同步的多甲狀旁腺腺體增生或腺瘤，應分別視為獨立克隆性病變，因此在手術處理時存在手術時機和手術范圍的爭議。
MEN1相關PHPT的手術干預時機目前并未達成共識。2012年Thakker等[22]提出對有癥狀的MEN1高鈣血癥患者行手術治療，而無癥狀的MEN1高鈣血癥患者暫不予甲狀旁腺手術，只需保證定期隨診以評估癥狀和并發癥；2015年歐洲內分泌外科學會提出MEN1患者手術的目的不是單純的外科切除甲狀旁腺腺瘤，而是旨在保留正常的甲狀旁腺功能，維持正常的血鈣水平，建議手術時機個體化。PHPT與骨密度的進行性下降和腎結石的風險增加有關，即使是輕微的甲狀旁腺功能亢進癥狀，出于對骨量和腎功能降低的終生風險的考慮，一些臨床醫生傾向于更早地實施甲狀旁腺切除術，以緩解癥狀、防止或減少相關影響[23]；對于青少年MEN1患者，為了減少惡性高鈣血癥后果，特別是對其骨量峰值的影響，仍建議其早期手術，即使術后可能PHPT復發，但再次手術時將面臨手術區域粘連嚴重、喉返神經損傷、永久性甲狀旁腺功能減退癥等風險[24]。而另一些研究者[13]則傾向于對于年輕人，盡可能推遲手術，使用藥物控制高鈣血癥，積極觀察，這主要是考慮到MEN1相關PHPT易復發，有再次手術的可能性，一定程度上減少患者可能需要接受的手術次數。2016年的中國專家PHPT管理指南解讀[25]對手術指征作了總結，包括有癥狀的PHPT、高鈣血癥、累及腎臟、合并骨質疏松、年齡<50歲、合并PC、神經認知精神癥狀、個人不愿隨訪而意愿要求手術的情況等。
關于早期手術與暫時推遲并沒有指南或文獻提出明確的界定定義，MEN1相關PHPT的手術時機仍然存在爭議（相關總結見表1），主要依據患者臨床癥狀嚴重程度以及患者個人意愿而決定。
表1
MEN1相關PHPT手術指征、時機的選擇及優劣勢
3.2 手術范圍
因為甲狀旁腺存在數目和位置的解剖變異，因此PHPT的術前定位非常重要，決定著手術成敗。術前定位方法包括甲狀腺超聲、99Tcm-MIBI-SPECT/CT、四維CT（four-dimensional CT，4DCT）等。99Tcm-MIBI、18F-FCH-PET/CT等影像學定位結果提示陰性的患者，其多個甲狀旁腺受累的可能性高達31.6%～40%[26]。近年來，18F-FCH-PET/CT技術發展日臻成熟，其分辨率較高，尤其是能發現<1 cm的增生甲狀旁腺，而這樣的病灶通常由于體積小或清除較快導致99Tcm-MIBI不易探測。在血清PTH輕度升高、體積較小的病變甲狀旁腺或異位甲狀旁腺腺瘤的定位診斷中，18F-FCH-PET/CT的優勢明顯，適用于常規影像檢查不一致或甲狀旁腺腺瘤定位困難的情況[27]。18F-FCH-PET/CT檢查要求患者接受1次2 MBq/kg的造影劑靜脈注射，30 min后進行從顱底到縱隔的低劑量CT掃描，一次完成圖像采集，輻射量和采集時間均低于 99Tcm-MIBI-SPECT/CT，其靈敏度高于甲狀旁腺超聲檢查（96%比91%），準確度達88%，較 99Tcm-MIBI掃描技術定位甲狀旁腺的特異性更高[28]，在MEN1患者異位甲狀旁腺的定位檢測中診斷效能較好[29]。MEN1甲狀旁腺功能亢進通常有一個以上的甲狀旁腺功能異常，一項meta分析[30]表明：18F-FCH診斷甲狀旁腺功能亢進的敏感度及陽性預測值都較高。同時由于18F半衰期長，可以行早期或延遲觀察，還可做全身顯像，有利于發現異位甲狀旁腺。
此外，無需造影劑的術中精準定位技術也在快速發展中，它們的優勢在于避免造影劑過敏等風險，患者適用范圍及接受度更高。當甲狀旁腺組織被波長為785 nm的光照射時，可以產生自發熒光，并在820 nm處具有最強的熒光強度[31]，而非正常甲狀旁腺組織將產生與之有差異的熒光強度。術中近紅外自動熒光成像技術便借助這一熒光強度差異特性實現定位、定性診斷，不同病變甲狀腺的熒光強度不一，白光下，甲狀腺乳頭狀癌對比正常甲狀旁腺熒光明顯增強，而MEN1病變的甲狀旁腺，即使增加額外激光激發，其自身熒光仍低于正常甲狀旁腺[32]，但這一技術也存在局限性，正常甲狀旁腺與MEN1甲狀旁腺腺瘤的熒光差異是否足夠明顯？是否足以作為鑒別診斷的衡量標準？這些爭議亟待更多的研究來解決和確認。當以上方法定位不明時還可加做甲狀旁腺靜脈采樣[33]，同時應注意排查異位甲狀旁腺，它們可能出現于胸腺（15%～20%）、前縱隔甚至甲狀腺內或頸動脈鞘內等處。
MEN1相關PHPT常見手術范圍包括甲狀旁腺全切除加部分自體移植（total parathyroidectomy with autotransplantation，TPTX-AT），它是指切除所有可以探查到的甲狀旁腺（大多數是4枚），然后選擇少量外觀正常的甲狀旁腺組織做自體移植；甲狀旁腺次全切除（subtotal parathyroidectomy，SPTX）是指切除3個半以上的甲狀旁腺，原位保留少量甲狀旁腺組織；小于甲狀旁腺次全切除（less-than subtotal parathyroidectomy，LSPTX）是指手術切除少于3個半甲狀旁腺，又稱“單邊清掃”，對側解剖結構不受影響；單腺體切除術（single gland excision，SGE）是指只切除單個受累及的腺體。切除范圍過大則患者術后永久性甲狀旁腺功能減退的風險將增加，切除范圍過小則極易復發，因此選擇適宜的手術范圍能夠盡可能維持患者術后甲狀旁腺功能在正常范圍。
SPTX和TPTX-AT是目前MEN1患者的常用術式。行雙側頸部探查后，建議對術中確認累及2個及2個以下腺體者行SPTX，保留不超過50 mg的甲狀旁腺組織，確認病灶累及3個及3個以上腺體的患者行TPTX-AT。SPTX和TPTX-AT兩種手術術后甲狀旁腺功能減退發生率分別為0%～35%和0%～50%[34]；TPTX-AT術后平均無復發間期為204個月，比SPTX的139個月更長[35]，且TPTX-AT的甲狀旁腺可以種植于前臂，復發時較容易處理。相關meta分析[36]結果提示，SPTX和TPTX-AT的無病生存率、再手術風險的差異沒有統計學意義。由于TPTX-AT術后甲狀旁腺功能減退癥的風險增加，對于MEN1相關PHPT患者，SPTX常被推薦為標準手術[37]。LSPTX僅適用于部分MEN1患者，只在充分術前影像檢查（核素掃描、超聲和4DCT斷層掃描中的2項及以上）表明同一側頸部只有1個或2個增大的腺體的情況下施行。與TPTX-AT、SPTX相比，LSPTX發生永久性甲狀旁腺功能減退癥的風險較低（OR=0.24），但持續性甲狀旁腺功能亢進（0%～53%）和復發的風險較高[38]。LSPTX術后患者的無病生存率明顯低[39]，近10年來大部分LSPTX研究結果也證實其術后效果不如TPTX-AT和SPTX，這可能歸因于未充分探查導致殘留病灶。SGE是一種更局限的處理方式，是以精準定位為導向的病變甲狀旁腺切除（主要是單發病變腺體）而不進行雙側頸部探查，旨在達到損傷最小化的目的，適用于術前超聲和（或）99Tcm-MIBI顯像明確定位甲狀旁腺局限增大的MEN1患者。其優勢是由于相對保留了更多的正常甲狀旁腺組織，術后甲狀旁腺功能一過性/永久性減退、低鈣血癥、饑餓性骨病的發生率極低甚至不發生，避免了發生嚴重影響MEN1患者生活質量的終生替代治療情況，降低了長期甲狀旁腺功能減退相關的錐體外系疾病風險，但術后復發率高于TPTX-AT和SPTX，目前還有爭議，并未被全面推廣。SGE的實施需要結合術中甲狀旁腺激素監測判斷即時效果，若切除增大的腺體15 min后，PTH值下降超過初始值的50%，則認為已成功去除病灶，否則應擴大為雙側頸部探查，改行TPTX-AT或SPTX。這一“微創”的術式被一些學者否定的理由是術前定位發現僅單個腺體增大并不是探查單側的合理指征，SGE有極大的潛在漏診風險[40]，86%的接受SGE的患者因對側甲狀旁腺增大被遺漏而需要再次手術[41]。SGE有著不可接受的高持續性疾病發生率和復發率—持續性疾病發生率為0%~38%，復發率為30%～60%[42]；但一項對89例MEN1相關PHPT患者的大規模隊列研究結果顯示，隨訪47個月后，SGE和SPTX術后復發率無差異，SGE已經可以提供8.5年的中位無復發間隔[35]，證明SGE是治療MEN1相關PHPT伴單個腺體增大的有效選擇。此外，聯合其他干預措施可以促使SGE獲得更積極的結果，如單側甲狀旁腺切除聯合單側胸腺切除的術式可以在一定程度上克服SGE術后復發率高和需要再次手術的潛在風險，縱使復發，很可能只需要對未經歷首次手術的對側甲狀旁腺進行再次手術，降低手術難度，減少并發癥的發生[12]。能夠精準對4個甲狀旁腺進行完整探查、對病變甲狀旁腺明確確認，是SGE術式開展的必要前提。總的來說，對這種保守手術的研究結果是很有限的，其益處應該與PHPT持續或復發的較高風險以及多次甲狀旁腺手術的固有風險相考量。由于MEN1很罕見，而且很少有針對年輕MEN1患者、MEN1突變基因攜帶者的隨訪研究，對于年輕MEN1患者局限性病變的甲狀旁腺，是否選擇SGE仍未完全定論。MEN1患者可并發胸腺類癌，MEN1甲狀旁腺手術時是否同期行胸腺切除術也存在爭議，支持者認為有預防意義，反對者的依據是這一操作延長手術時間、神經損傷風險過高[3]且僅去除40%～50%的胸腺組織，即使預防也并不完全有效。由于幾種術式對比各有優劣（具體對比見表2），且不同診療中心存在一定的技術差別，目前針對不同患者情況并沒有固定的、統一的手術模式。2020年相關專家共識[43]提出，在進行手術方式的選擇時需要遵循幾點原則：以治愈為前提、以診療水平為基礎、以患者實際情況為導向、以微創治療為目標。
表2
幾種手術方式對比
4 隨訪與預后
MEN1患者需要終身隨訪。在PHPT手術后，隨訪的內容包括監測患者PTH及血鈣水平，出現永久性甲狀旁腺功能低下者要及時補充治療，若手術范圍不夠可能出現復發。初次手術治療10～12年后，40%～60%的MEN1患者出現術后持續性PHPT或復發，對于血鈣水平高于正常上限0.25 mmol/L或骨和（或）腎損害者首選手術治療；在血鈣水平中等偏高且無高鈣血癥后果的情況下，暫無需治療、僅保持定期監測；西那卡塞藥物治療或經皮乙醇注射也被證明能夠有效改善高鈣血癥[45]。總的來說，隨著醫療技術的進步和健康意識的增強，MEN1相關PHPT能夠早發現、早干預，定期隨訪，能夠保持PTH在相對正常的范圍，避免嚴重的骨和（或）腎的損害，患者有著較好的預后。
5 小結與展望
目前，我國PHPT患者臨床特征上正逐漸從癥狀型PHPT向無癥狀型PHPT轉變，2020年PHPT患者中無癥狀PHPT占62%，并呈現遞增趨勢[46]，這一趨勢特點與西方發達國家相似。與散發性PHPT相比，MEN1相關PHPT由于家族性遺傳背景和更為嚴重的臨床損害更應該得到充分重視，對PHPT的合理處理和治療對患者和臨床醫生具有重要意義，應避免誤診漏診，及早將其識別出來并使其得到適宜治療。
作為涉及多個專業、需要多個學科共同參與診療的特殊病種，PHPT在我國的診治模式隨著社會與醫學的發展在不斷轉變，其定性、定位診斷需要內分泌科、腎內科、骨科、泌尿外科、超聲科、核醫學科、影像科等科室配合，手術治療需要普通外科、麻醉科、病理科、胸外科、耳鼻喉科等科室協作。隨著更多MEN1疾病相關基因被發現，MEN1的多元發病機制將逐步完善，MEN1患者能夠被及時甚至提前診斷及治療，減少對骨骼、腎臟等器官的相應損害；輔助檢查手段的不斷更新，能夠在術前、術中準確定位病變部位。隨著更多的臨床隨訪研究數據作為理論支撐來考證不同術式的遠期療效，未來將總結出規范化的術式選擇指南，基于多學科團隊協助MEN1患者做出更安全有效的治療決策，最大程度保證患者后續的生活質量，使MEN1相關PHPT患者的診療及隨訪標準化、個體化，形成MEN1相關PHPT治療管理的規范化體系，不斷提高我國MEN1相關PHPT的診療水平。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：徐天豐負責文章構思及撰寫；鄭洵、魏濤對文章進行修改與審核。
