引用本文： 李世思, 陳章彬, 郭志唐, 滕毅山. ALPPS聯合多學科綜合治療晚期肝細胞肝癌1例報道. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(9): 1231-1233. doi: 10.7507/1007-9424.202111077 復制
肝細胞肝癌是最常見的原發性肝癌，手術切除仍然是最有效和首選的治療方法，但大多數患者在明確診斷時已失去根治性治療的機會，只有20%～30%的患者符合手術切除的條件[1]，因此晚期不可切除肝細胞肝癌的治療是臨床醫生亟待解決的難點。現報道昆明醫科大學第二附屬醫院肝膽胰外科收治的1例合并乙型病毒性肝炎（簡稱乙肝）肝硬化的晚期肝細胞肝癌患者，該患者術前評估無法一次性手術切除病灶，故進行了聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS），但在術后患者殘肝增長緩慢且腫瘤縮小不明顯，于是聯合了肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）及免疫治療，并在根治性切除術后再輔以侖伐替尼治療，最終取得了良好的效果，現報道如下。
1 臨床資料
患者系53歲女性，因“反復右上腹隱痛6個月余”于2020年9月24日入院。既往乙肝病史10余年，未系統治療。入院查體無明顯陽性體征。腹部增強CT檢查示：肝硬化；肝右前葉低密度腫塊，動脈期病灶呈明顯不均勻性強化，靜脈期強化減退，伴門靜脈右支受侵并癌栓形成（圖1a）。實驗室檢查：丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）29 U/L，總膽紅素（total bilirubin，TB）21.2 μmol/L；甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）159.42 ng/mL；乙肝表面抗原（+），乙肝病毒DNA 8.32×105 U/mL；肝功能儲備實驗吲哚菁綠15 min（indocyanine green 15 min，ICG15）滯留率為3.4%。按我國原發性肝癌診療規范（2019年版） [2]，診斷為原發性肝癌伴門靜脈右支癌栓形成。模擬右半肝切除后三維重建報告示剩余肝臟體積為37.58%，經多學科討論后認為患者合并有肝硬化，如對該患者行右半肝切除術存在術后肝功能衰竭的風險，決定行腹腔鏡ALPPS，待殘余肝體積增大后再切除右半肝。手術取頭高腳低人字位，于臍上1 cm處置入腹腔鏡觀察孔，鏡頭指引下依次建立主副操作孔。首先將膽囊切除，再解剖肝門部，保留肝右動脈、右肝管并予以絲線標記，將門靜脈右支結扎；沿鐮狀韌帶右側朝下腔靜脈方向分離肝實質至下腔靜脈，并將肝離斷面用無菌塑料袋隔離；檢查肝斷面無膽汁漏及出血后放置引流管，關腹。
圖1
示本例患者手術前后的CT圖片及術后病理學檢查結果
a：初次入院CT檢查見肝右葉占位性病變，動脈期明顯強化（紅箭）；b：肝癌切除術前（ALPPS+TACE+免疫治療后） CT檢查見肝左葉增大，病灶體積縮小；c：肝切除術后病理學檢查結果為肝細胞肝癌（HE ×100）；d：肝切除術后 7 個月的CT檢查示肝內未見新發病灶
術后10 d復查CT，殘肝未見明顯增大，予辦理出院，同時予恩替卡韋抗病毒治療。ALPPS術后2個月返院行腹部增強CT檢查提示殘肝增生及腫瘤縮小情況仍不明顯，考慮到ALPPS一期術后較長時間的等待期間可能出現腫瘤的進展或轉移，經團隊討論并與患者及家屬溝通后決定行TACE并聯合免疫治療，免疫治療方案為信迪利單抗（200 mg）+貝伐珠單抗（15 mg/kg），靜脈滴注，每3周1次，待2個月后觀察腫瘤反應及瘤體變化，再決定是否行根治性切除。
患者于2021年2月19日（TACE+免疫治療后2個月）再次入院，復查對比2020年12月CT片：見肝臟左葉增大，病灶密度減低，體積縮小（圖1b）。實驗室檢查：ALT 32 U/L，TB 21.6 μmol/L，AFP 2.09 ng/mL；ICG15滯留率為10.7%。此時患者的殘肝體積已明顯增大，為標準肝體積的52.35%，遂行開腹右半肝切除術。手術取上腹部反“L”形切口，長約25 cm，進腹后游離右半肝至下腔靜脈右側緣，顯露肝右靜脈；解剖第一肝門，分離出右肝管、肝動脈和門靜脈，在原有已劈開左右半肝分界兩側用絲線縫合牽引，采用超聲刀及電刀以鉗夾法斷肝，將右半肝完整切除。切除腫塊病理學檢查結果示肝細胞肝癌（圖1c）。患者出院后囑口服侖伐替尼（8 mg/d），每隔3個月復查1次。最近1次筆者所在醫院隨訪時間是2021年9月（肝癌切除術后7個月），CT檢查顯示肝內外未見新發病灶或轉移灶（圖1d）。2021年12月（肝癌切除術后10個月）電話隨訪示目前患者一般狀況良好，于當地醫院行CT檢查未見異常。
2 討論
TACE作為肝癌治療的老牌手段，不僅可用于晚期腫瘤的降期，也可用于術后復發或轉移的防治[3]。但該術式并不能殺滅全部腫瘤細胞，同時可能刺激腫瘤誘導血管內皮生長因子的生成增加，進而導致腫瘤的復發或擴散，此外TACE常需要多次治療，由此可能造成肝損害，影響隨后肝切除手術的安全性[4-5]。一項旨在評估ALPPS治療乙肝相關HCC的有效性和安全性的研究[6]顯示，對于不可切除性肝癌，ALPPS術后長期生存率明顯優于TACE。ALPPS通過結扎一側門靜脈使預留肝臟血流維持高灌注狀態，同時術后肝臟因炎性反應及創傷刺激，可促使細胞生長因子的高度表達，短期內快速誘導肝臟增大。其不僅在可行性和誘導肝臟增大方面優于傳統二期手術，在圍手術期并發癥及90 d死亡率方面也并沒有顯著差異[7]。但ALPPS最常見的適應證是結直腸癌肝轉移。研究[8]表明，乙肝相關性肝癌合并肝硬化患者的殘肝增生緩慢，達到滿足二期手術需要的時間長，效果相對較差。本例患者一期術后歷時近3個多月才完成二期手術，對于該患者術后殘肝增長緩慢的原因，除該患者合并乙肝肝硬化外，考慮也與該患者術后營養狀況差有關，因此ALPPS一期術后患者應加強保肝治療及營養支持，必要時需輸注白蛋白。雖然門靜脈結扎及肝實質離斷可一定程度上減少腫瘤進展或轉移，但這種長時間的等待也有極大的風險，于是在發現該患者殘肝增長緩慢后即聯合了TACE、免疫治療等相關措施。
本例患者免疫治療使用的是信迪利單抗聯合貝伐珠單抗，該方案在ORIENT-32研究[9]中展現出了顯著療效，其中信迪利單抗作為一種免疫抑制劑，可以阻斷腫瘤的免疫逃逸，使T細胞持續監測和殺傷腫瘤細胞，而貝伐珠單抗則可以抑制血管內皮生長因子而發揮抗腫瘤血管生成的作用。侖伐替尼是晚期肝癌的一線靶向用藥，可作用于腫瘤細胞及血管內皮細胞上的多種激酶，同時發揮抗腫瘤細胞增殖和抗血管生成的雙重作用。有研究表明，對于肝癌復發的高危患者，術后應用索拉菲尼可減少腫瘤復發并延長生存時間[10]，而侖伐替尼與索拉菲尼具有相似的作用靶點，且治療效果不遜于索拉菲尼[11]，故本例患者在手術治療結束后繼續使用侖伐替尼輔助治療，截止投稿時間，患者已無瘤生存10個月，未見復發及轉移。
ALPPS是對殘余肝臟體積不足肝癌患者的重要補充治療手段，既往如果一期手術失敗，便放棄了根治性切除的想法，但該患者的結果提示，對于第一階段殘肝增長緩慢的患者，術后聯合TACE及免疫治療，不僅可以減少進展風險，同時也有助于腫瘤縮小及降期，促進殘肝生長，而且對術后復發高風險的患者繼續使用靶向藥物輔助治療，可大大提高治療效果。此外，對于轉化治療后剩余肝臟體積不足的患者，也可使用ALPPS快速誘導殘肝體積增生，提高腫瘤的可切除性。鑒于我國晚期肝癌患者的數量巨大，未來需進一步擴大樣本量，以證明其療效，可使更多的患者受益。總之，針對晚期肝癌的治療，需在規范和精準醫療基礎上，綜合性地制定個體化治療方案，同時不斷探索和創新，結合不同方案，旨在為那些瀕臨絕望的患者帶去一線希望。
重要聲明
利益沖突聲明：本文無利益沖突。
作者貢獻聲明：李世思負責收集病例資料、分析資料并查閱文獻及撰寫論文；陳章彬和郭志唐負責擬定寫作思路及指導論文撰寫；滕毅山負責修改文章并最后定稿。
倫理聲明：本研究已通過昆明醫科大學第二附屬醫院醫學倫理委員會的審批 ［批文編號：審-PJ-科-2022-56］。
肝細胞肝癌是最常見的原發性肝癌，手術切除仍然是最有效和首選的治療方法，但大多數患者在明確診斷時已失去根治性治療的機會，只有20%～30%的患者符合手術切除的條件[1]，因此晚期不可切除肝細胞肝癌的治療是臨床醫生亟待解決的難點。現報道昆明醫科大學第二附屬醫院肝膽胰外科收治的1例合并乙型病毒性肝炎（簡稱乙肝）肝硬化的晚期肝細胞肝癌患者，該患者術前評估無法一次性手術切除病灶，故進行了聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS），但在術后患者殘肝增長緩慢且腫瘤縮小不明顯，于是聯合了肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）及免疫治療，并在根治性切除術后再輔以侖伐替尼治療，最終取得了良好的效果，現報道如下。
1 臨床資料
患者系53歲女性，因“反復右上腹隱痛6個月余”于2020年9月24日入院。既往乙肝病史10余年，未系統治療。入院查體無明顯陽性體征。腹部增強CT檢查示：肝硬化；肝右前葉低密度腫塊，動脈期病灶呈明顯不均勻性強化，靜脈期強化減退，伴門靜脈右支受侵并癌栓形成（圖1a）。實驗室檢查：丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）29 U/L，總膽紅素（total bilirubin，TB）21.2 μmol/L；甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）159.42 ng/mL；乙肝表面抗原（+），乙肝病毒DNA 8.32×105 U/mL；肝功能儲備實驗吲哚菁綠15 min（indocyanine green 15 min，ICG15）滯留率為3.4%。按我國原發性肝癌診療規范（2019年版） [2]，診斷為原發性肝癌伴門靜脈右支癌栓形成。模擬右半肝切除后三維重建報告示剩余肝臟體積為37.58%，經多學科討論后認為患者合并有肝硬化，如對該患者行右半肝切除術存在術后肝功能衰竭的風險，決定行腹腔鏡ALPPS，待殘余肝體積增大后再切除右半肝。手術取頭高腳低人字位，于臍上1 cm處置入腹腔鏡觀察孔，鏡頭指引下依次建立主副操作孔。首先將膽囊切除，再解剖肝門部，保留肝右動脈、右肝管并予以絲線標記，將門靜脈右支結扎；沿鐮狀韌帶右側朝下腔靜脈方向分離肝實質至下腔靜脈，并將肝離斷面用無菌塑料袋隔離；檢查肝斷面無膽汁漏及出血后放置引流管，關腹。
圖1
示本例患者手術前后的CT圖片及術后病理學檢查結果
a：初次入院CT檢查見肝右葉占位性病變，動脈期明顯強化（紅箭）；b：肝癌切除術前（ALPPS+TACE+免疫治療后） CT檢查見肝左葉增大，病灶體積縮小；c：肝切除術后病理學檢查結果為肝細胞肝癌（HE ×100）；d：肝切除術后 7 個月的CT檢查示肝內未見新發病灶
術后10 d復查CT，殘肝未見明顯增大，予辦理出院，同時予恩替卡韋抗病毒治療。ALPPS術后2個月返院行腹部增強CT檢查提示殘肝增生及腫瘤縮小情況仍不明顯，考慮到ALPPS一期術后較長時間的等待期間可能出現腫瘤的進展或轉移，經團隊討論并與患者及家屬溝通后決定行TACE并聯合免疫治療，免疫治療方案為信迪利單抗（200 mg）+貝伐珠單抗（15 mg/kg），靜脈滴注，每3周1次，待2個月后觀察腫瘤反應及瘤體變化，再決定是否行根治性切除。
患者于2021年2月19日（TACE+免疫治療后2個月）再次入院，復查對比2020年12月CT片：見肝臟左葉增大，病灶密度減低，體積縮小（圖1b）。實驗室檢查：ALT 32 U/L，TB 21.6 μmol/L，AFP 2.09 ng/mL；ICG15滯留率為10.7%。此時患者的殘肝體積已明顯增大，為標準肝體積的52.35%，遂行開腹右半肝切除術。手術取上腹部反“L”形切口，長約25 cm，進腹后游離右半肝至下腔靜脈右側緣，顯露肝右靜脈；解剖第一肝門，分離出右肝管、肝動脈和門靜脈，在原有已劈開左右半肝分界兩側用絲線縫合牽引，采用超聲刀及電刀以鉗夾法斷肝，將右半肝完整切除。切除腫塊病理學檢查結果示肝細胞肝癌（圖1c）。患者出院后囑口服侖伐替尼（8 mg/d），每隔3個月復查1次。最近1次筆者所在醫院隨訪時間是2021年9月（肝癌切除術后7個月），CT檢查顯示肝內外未見新發病灶或轉移灶（圖1d）。2021年12月（肝癌切除術后10個月）電話隨訪示目前患者一般狀況良好，于當地醫院行CT檢查未見異常。
2 討論
TACE作為肝癌治療的老牌手段，不僅可用于晚期腫瘤的降期，也可用于術后復發或轉移的防治[3]。但該術式并不能殺滅全部腫瘤細胞，同時可能刺激腫瘤誘導血管內皮生長因子的生成增加，進而導致腫瘤的復發或擴散，此外TACE常需要多次治療，由此可能造成肝損害，影響隨后肝切除手術的安全性[4-5]。一項旨在評估ALPPS治療乙肝相關HCC的有效性和安全性的研究[6]顯示，對于不可切除性肝癌，ALPPS術后長期生存率明顯優于TACE。ALPPS通過結扎一側門靜脈使預留肝臟血流維持高灌注狀態，同時術后肝臟因炎性反應及創傷刺激，可促使細胞生長因子的高度表達，短期內快速誘導肝臟增大。其不僅在可行性和誘導肝臟增大方面優于傳統二期手術，在圍手術期并發癥及90 d死亡率方面也并沒有顯著差異[7]。但ALPPS最常見的適應證是結直腸癌肝轉移。研究[8]表明，乙肝相關性肝癌合并肝硬化患者的殘肝增生緩慢，達到滿足二期手術需要的時間長，效果相對較差。本例患者一期術后歷時近3個多月才完成二期手術，對于該患者術后殘肝增長緩慢的原因，除該患者合并乙肝肝硬化外，考慮也與該患者術后營養狀況差有關，因此ALPPS一期術后患者應加強保肝治療及營養支持，必要時需輸注白蛋白。雖然門靜脈結扎及肝實質離斷可一定程度上減少腫瘤進展或轉移，但這種長時間的等待也有極大的風險，于是在發現該患者殘肝增長緩慢后即聯合了TACE、免疫治療等相關措施。
本例患者免疫治療使用的是信迪利單抗聯合貝伐珠單抗，該方案在ORIENT-32研究[9]中展現出了顯著療效，其中信迪利單抗作為一種免疫抑制劑，可以阻斷腫瘤的免疫逃逸，使T細胞持續監測和殺傷腫瘤細胞，而貝伐珠單抗則可以抑制血管內皮生長因子而發揮抗腫瘤血管生成的作用。侖伐替尼是晚期肝癌的一線靶向用藥，可作用于腫瘤細胞及血管內皮細胞上的多種激酶，同時發揮抗腫瘤細胞增殖和抗血管生成的雙重作用。有研究表明，對于肝癌復發的高危患者，術后應用索拉菲尼可減少腫瘤復發并延長生存時間[10]，而侖伐替尼與索拉菲尼具有相似的作用靶點，且治療效果不遜于索拉菲尼[11]，故本例患者在手術治療結束后繼續使用侖伐替尼輔助治療，截止投稿時間，患者已無瘤生存10個月，未見復發及轉移。
ALPPS是對殘余肝臟體積不足肝癌患者的重要補充治療手段，既往如果一期手術失敗，便放棄了根治性切除的想法，但該患者的結果提示，對于第一階段殘肝增長緩慢的患者，術后聯合TACE及免疫治療，不僅可以減少進展風險，同時也有助于腫瘤縮小及降期，促進殘肝生長，而且對術后復發高風險的患者繼續使用靶向藥物輔助治療，可大大提高治療效果。此外，對于轉化治療后剩余肝臟體積不足的患者，也可使用ALPPS快速誘導殘肝體積增生，提高腫瘤的可切除性。鑒于我國晚期肝癌患者的數量巨大，未來需進一步擴大樣本量，以證明其療效，可使更多的患者受益。總之，針對晚期肝癌的治療，需在規范和精準醫療基礎上，綜合性地制定個體化治療方案，同時不斷探索和創新，結合不同方案，旨在為那些瀕臨絕望的患者帶去一線希望。
重要聲明
利益沖突聲明：本文無利益沖突。
作者貢獻聲明：李世思負責收集病例資料、分析資料并查閱文獻及撰寫論文；陳章彬和郭志唐負責擬定寫作思路及指導論文撰寫；滕毅山負責修改文章并最后定稿。
倫理聲明：本研究已通過昆明醫科大學第二附屬醫院醫學倫理委員會的審批 ［批文編號：審-PJ-科-2022-56］。
