引用本文： 卿哲, 曾仲. 肝竇內皮細胞調控肝竇微環境促進肝再生的作用及其研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(7): 958-964. doi: 10.7507/1007-9424.202110002 復制
肝竇內皮細胞（liver sinusoidal endothelial cells，LSECs）占肝臟非實質細胞的70%，是肝臟微環境中復雜的細胞相互作用網絡的重要組成部分，它們協同維持肝臟的正常功能[1]。LSECs不僅可以促進和調節底物在血液和肝實質之間的雙向轉移，形成血-肝細胞屏障[2]；還能旁分泌和自分泌各種細胞因子如肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）、分泌型糖蛋白無翅類型的小鼠乳腺癌病毒整合位點家族成員2（wingless-type mouse mammary cancer virus integration site family member 2，Wnt2），以調控肝細胞增殖、分化、凋亡；再者， LSECs 參與肝臟新生血管形成，同時能分泌各種促血管生成因子和調節血管收縮及舒張的因子[3-4]。因此 LSECs 在肝再生中發揮重要作用，通過調控肝竇微環境的穩態，參與調控急、慢性肝損傷后肝再生的全過程。筆者在此將詳細闡述在各種急、慢性肝損傷后的LSECs參與調控肝竇微環境，從而促進肝再生的重要作用。
1 LSECs的獨特結構：窗口結構
1.1 LSECs的窗口結構對肝再生的意義
為了最大限度地在血液和肝細胞之間轉移底物，LSECs表現出一種獨特的形態，即具有非常薄的細胞質延伸和穿孔，稱之為窗孔或窗口[5]。窗孔或窗口是一種特殊的質膜微域，表現為直徑50～200 nm的圓形不連續的孔[6-7]。LSECs表面大約有3～20個窗口/μm2，將它們定義為超濾系統[5]。在體內和體外，窗孔的分布密度和直徑隨著大量刺激的響應而動態變化，故又稱之為開窗。有窗口的LSECs缺乏典型的基底膜細胞外基質成分和結構，通過Disse間隙調節乳糜微粒和脂蛋白以及各種溶質（如生長因子、激素和蛋白酶）在血液和肝細胞之間的攝取。窗口被認為通過調節整個竇壁的孔隙率來調節這些介質的流動。因此，窗口不是被動篩子，而很可能是非常動態的結構，其大小和密度很可能受到物理因素的影響，如門靜脈壓力和剪切應力。窗口的微小變化對通過LSECs的分子的大小和數量都有著深遠的影響。LSECs具有正常窗孔時，稱之為分化狀態，此時的LSECs能維持肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSCs）保持靜息狀態，具有促肝再生作用；若其窗口減少或丟失，則稱之為毛細血管化，處于去分化狀態，HSCs激活，肝臟發生纖維化。
1.2 參與維持LSECs窗口結構的信號通路
窗口的維持需要旁分泌和自分泌細胞信號。 血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）來源于鄰近的肝細胞和星狀細胞，在這一調節中起關鍵作用，其主要表現在兩方面：其一，通過一氧化氮（nitric oxide，NO）依賴和NO非依賴性途徑發揮作用[8-10]，詳細機制見后面第4部分內容；其二，VEGF可能會阻止LSECs發生毛細血管化[8, 11-12]。 研究[13]表明，從細胞培養液中去除VEGF會導致窗孔的丟失，這可以通過重新補充VEGF來恢復。 類似地通過有條件地刪除VEGF受體1（VEGF receptor 1，VEGFR1）而破壞小鼠的VEGF信號會導致窗孔的丟失，而VEGFR1的恢復則會導致重新開窗。除VEGF外，許多生長因子也調節LSECs的表型，其中大多數是受體酪氨酸激酶的激活劑，包括血管生成素、腎上腺素和成纖維細胞生長因子。故VEGF可調控LSECs維持分化狀態，誘導其促肝臟再生。
2 LSECs在肝再生的病理生理過程中具有重要作用
目前主流意見認為肝再生分為兩個階段，即肝再生早期（肝切除后1～3 d）和肝再生晚期（4～7 d），LSECs通過動態調節肝細胞增殖與血管增殖之間的平衡，在肝再生中發揮核心作用。
2.1 肝再生早期LSECs通過旁分泌作用促進肝細胞再生
急性肝損傷或肝部分切除后，肝細胞與LSECs增殖之間存在異步性。在早期（肝切除后1～3 d），非增殖性LSECs通過兩種互補機制激活肝細胞增殖。 首先，通過下調肝細胞生長抑制因子轉化生長因子-β（transforming growth factor beta，TGF-β），啟動肝再生程序，同時下調酪氨酸蛋白激酶-2受體拮抗劑血管生成素-2（angiopoietin-2，Ang2）；其次，通過VEGF/VEGFR2途徑上調轉錄因子分化抑制因子或DNA結合抑制因子1（inhibitor of DNA binding/differentiation 1，Id1），分泌Wnt2和HGF[3]。HGF是培養的肝細胞DNA合成的有效誘導劑，也改變了細胞的形態和運動。與許多生長因子一樣，HGF對多種促有絲分裂信號通路具有多效性作用。HGF激活受體酪氨酸激酶間質-表皮轉化因子（cellular-mesenchymal epithelial transition factor，c-Met）及其下游通路，包括磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）、胞外信號調節激酶、核糖體S6蛋白激酶和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB or AKT）[14]。HGF作用于肝細胞，促進TGF-α等具有絲裂原作用的細胞因子的釋放，HGF和下游調節因子TGF-α在肝臟的有絲分裂反應中發揮作用，從而啟動肝細胞再生。Zhang等[15]研究證實，在LSECs特異性敲除HGF基因的小鼠中，肝大部分切除后，與對照組相比，術后小鼠死亡率明顯升高，肝細胞增殖減少、壞死明顯增加，肝再生能力明顯受損。
2.2 肝再生早期LSECs調控肝竇微環境促進肝再生
肝大部分切除術后的肝再生是在缺氧狀態下進行的，因為門靜脈血供分布的改變，從而降低了肝血氧分壓，同時由于肝細胞增殖的非同步性，使得首先增殖形成的肝細胞島壓迫肝竇，導致肝竇內瘀血及局部缺氧，而LSECs對缺氧尤為敏感，這加劇了LSECs的缺氧和損傷，從而抑制了肝再生進程。因此肝再生初期，殘肝組織會上調某些基因的表達，如類泛素SUMO特異性蛋白酶1（SUMO-specific protease 1，SENP1）和缺氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）以適應缺氧狀態，繼而HIF-1α激活下游信號通路，如上調血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）及VEGF表達，進而促使肝竇微環境的肝細胞及LSECs損傷減輕，甚至轉變為增殖狀態，促進肝臟再生。筆者所在的研究團隊前期研究發現：在低氧狀態下，SENP1可以促進LSECs增殖及維持其窗口結構[16]；HO-1能減輕LSECs的缺氧復氧損傷，從而可促進肝缺血再灌注后的肝再生[17]。 因此，增強LSECs對缺氧損傷的耐受、促進其早期增殖和維護其正常功能對肝再生和預防肝衰竭極為重要。
此外，肝切除后，殘余肝組織的門靜脈血流量立即增加，增加了LSECs的剪切應力[18-19]。作為對這種增加的剪切應力的反應，LSECs釋放NO，使肝細胞對HGF敏感。因此，剪切應力是肝臟再生的關鍵誘因。然而，當肝臟被過度切除時，過大的剪切應力會損傷LSECs并導致出血性壞死[19-20]。門體分流、脾切除或脾動脈栓塞在小鼠模型和大部分肝切除患者中的有益效果表明，極限剪切應力可能是預防肝切除后小肝綜合征發生的潛在策略[19, 21-22]；在多種促肝再生因子作用下，肝部分切除術后36～72 h，肝臟非實質細胞逐漸增多，尤其是LSECs，數量增多的LSECs 逐漸長入肝板，肝竇結構得以重建，為正常肝小葉結構的形成作出鋪墊，同時由于LSECs 特有的窗孔結構使其構成的血竇促進了再生肝細胞間的物質交換，使再生肝細胞功能逐漸完善。因此在肝再生的第一階段，LSECs扮演重要角色，意義重大。
2.3 肝再生晚期（又稱血管生成期）LSECs分泌促血管生成因子促進血管生成
在肝切除后的第2階段（肝切除術后第4天），血管開始生成，即從已有的血管床形成新血管的過程，在各種促血管因子的作用下，增殖的LSECs逐漸長入新生的肝細胞島，逐漸形成新的肝竇結構，這不僅可以為增殖的肝細胞及時提供營養物質及氧氣，同時亦能通過LSECs的窗口結構排出代謝廢物，保持肝竇微環境的穩態，為肝再生提供適宜的環境。
研究[23-24]表明，在毒性損傷和肝部分切除后，肝內VEGF升高，肝內VEGF已被證明參與調節骨髓來源的內皮祖細胞（bone marrow progenitor cells，BM SPC）向肝臟募集的每一步：BM SPC的增殖，動員BM SPC到血循環中，BM SPC植入肝臟，以及將BM SPC分化為排列在肝竇內的有窗的LSECs。然后LSECs通過分泌Ang2和上調VEGFR2/VEGFA通路[24]，進而繼續激活下游的Wnt2、Id1等促再生因子。Hu等[23]研究發現，LSECs來源的Ang2需要在時空上協調肝細胞和LSECs的增殖，以有效地恢復肝切除術后的肝臟結構和功能；肝切除術后Ang2的快速下調，并通過下調LSECs 中TGF-β的產生，以旁分泌的方式調節肝細胞的增殖，消除了內源性生長抑制機制。
在肝再生的第二階段（血管生成階段），LSECs的Ang2表達的恢復，并通過自分泌的方式調節VEGFR2的表達來控制LSECs的增殖[24]。VEGFR2是VEGF促有絲分裂和促血管生成作用的經典介質。研究[3]發現，在Ang2缺陷的小鼠中，LSECs中VEGFR的表達降低了60%，在沒有Ang2的情況下，作用于VEGFR2下游的轉錄因子Id1的表達并沒有變化； 然而，Wnt2，一種受VEGFR2信號調控的促肝血管分泌因子，在血管生成階段，在Ang2缺陷的LSECs中的表達明顯減少，這說明LSECs可通過VEGFR2途徑調節Wnt2，從而調控肝再生后期的血管生成。VEGF/VEGFR1途徑的作用比VEGFR2途徑更具爭議性。LeCouter等[25]闡述了肝損傷后LSECs中VEGFR1的激活，可以在肝旁誘導肝細胞增殖，而不引起LSECs增殖，保護實質細胞免受損傷。此外， Wang等[26]發現，老年鼠的肝再生能力減弱，可能是因為VEGF/VEGFR2信號通路及其通路基因Id1、Wnt2和HGF的表達異常所致。總之，VEGF/VEGFR2信號通路在肝再生過程中的血管形成方面扮演不可替代的角色。
3 急性肝損傷后LSECs的促肝再生作用
急性肝損傷包括肝切除及各種因素對肝臟所造成的急性損害。為了重建受損的肝臟，多種類型的細胞（包含肝細胞和非實質細胞）在精確調控下協同再生，故這一過程非常復雜。LSECs是僅次于肝細胞的數量最多的肝臟非實質細胞，在再生過程中通過自分泌和旁分泌各種促增殖的細胞因子以及形成新的血管為增殖的肝細胞提供營養物質和氧氣，其通過維持肝竇內環境的相對穩態及營造利于肝臟再生的環境，故其對肝再生的作用是至關重要。肝切除后的肝再生過程已在上面第2部分進行了詳細論述，此處不再贅述。下面主要論述肝移植及肝臟缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）后LSECs在肝再生中的作用。
3.1 肝移植術后及IRI后LSECs在肝再生中的作用
肝移植術后及IRI 后LSECs通過自噬以減輕損傷、維持肝竇內環境穩態，從而保障肝再生啟動。LSECs是任何一種肝損傷后最先受到影響的肝細胞類型[27]。在損傷過程中，通過協調肝臟微環境的反應，它們獨特表型的喪失，有助于肝臟損傷的恢復。肝移植術后，肝臟經歷IRI， LSECs首當其沖，其中損害發生在兩個不同的階段[28]：在缺血期，流向肝臟的血流中斷，導致組織缺氧，缺氧時首先損害線粒體的正常功能；由于線粒體呼吸鏈末端電子載體的氧氣的缺乏，立即中斷了電子流動，導致呼吸鏈減少。因線粒體不再接受來自底物的電子，吡啶核苷酸減少，導致細胞內還原型輔酶Ⅰ［還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）］/氧化型輔酶Ⅰ［煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）］ 比值增加，NADH與NAD+是細胞中的一對氧化還原對，NADH是NAD的還原形式，NAD+是其氧化形式，NADH作為氫和電子的供體，NAD+作為氫和電子的受體。氧化磷酸化的中斷迅速導致細胞三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）耗竭、糖酵解加速、乳酸生成增加，H+、Ca2+穩態改變，從而對LSECs、肝細胞等產生嚴重的有害影響。在再灌注階段，雖然恢復了流向肝臟的血流，但伴隨而來的是炎癥細胞、促炎癥介質及活性氧的增加，從而加重了肝臟損傷[29]。眾所周知，IRI靶向并損傷肝細胞和LSECs。 早期IRI首先對LSECs造成損傷和導致其功能障礙，畢竟LSECs是肝臟與外界接觸的“守門者” [30]。事實上，近年的研究[28, 31]表明，LSECs在協調肝臟對損傷的反應的同時，也在介導肝臟損傷的恢復方面起著關鍵作用，LSECs發生自噬，可降低IRI對其影響，從而保障其正常功能，具有正常功能的LSECs是保證移植術后肝再生及肝功能恢復的前提。
3.2 許多機制可能調節LSECs的自噬激活
細胞ATP的減少或生長因子可獲得性的降低會導致腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）的激活。一旦激活，AMPK可以抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），導致自噬調節蛋白UNC-51樣激酶1（UNC-51 like kinase 1，ULK1）的激活，從而激活自噬[32-33]。在LSECs中，鈣調蛋白依賴的蛋白激酶-β介導的AMPK激活抑制mTOR，導致ULK1上調和自噬激活。 因此，在LSECs中，自噬的激活是AMPK、細胞內鈣、mTOR和ULK-1之間的動態相互作用[34-35]。但若是損傷過大，導致LSECs功能障礙，則肝竇微環境缺血缺氧加重，炎癥介質和活性氧聚集，LSECs和肝細胞壞死或凋亡，再生功能障礙，則很可能出現肝功能衰竭。因此，減少IRI對LSECs的損傷，則有益于肝移植術后肝功能的恢復及提高移植成功率。筆者所在團隊發現HO-1的表達上調可以減輕LSECs的缺氧-復氧損傷[17]。另有研究[36]發現，缺血預處理可以使肝臟免受IRI，HO-1的激動劑如鈷（Ⅲ）原卟啉Ⅸ可保護肝臟免受熱IRI，其機制均為上調HO-1的表達，減輕氧化應激損傷，與筆者所在團隊的發現符合。
4 慢性肝損傷中LSEC參與調控肝再生與肝纖維化
分化的具有正常窗口結構的LSECs是維持慢性肝損傷過程中肝細胞再生的重要前提[37]。慢性肝損傷主要是肝細胞的損傷和肝細胞的疾病，而不是非實質細胞的疾病，但是肝臟非實質細胞參與調節其病理變化。慢性肝細胞損傷導致凋亡小體的形成、反應性氧化應激和炎癥均與HSCs活化有關。而LSECs可以維持HSCs的靜息狀態，起著看門人的作用，防止激活HSCs。然而，一旦LSECs毛細血管化，它就不再阻止HSCs的激活，而是允許或可能促進HSCs的激活。Xie 等[10]的研究發現，當分化的LSECs加入培養激活的HSCs中，并用可溶性鳥苷酸環化酶（soluble guanylyl cyclase，sGC）激活劑維持LSECs的分化時，激活的HSCs回復到靜止狀態；LSECs對HSCs激活的旁分泌作用的旁分泌介體尚未確定，但NO并不促進激活的HSCs回復到靜止狀態；當分化的LSECs被添加到激活的HSCs并且沒有采取任何措施來維持LSECs分化時，LSECs發生毛細血管化，而HSCs則保持激活。 因此，分化的LSECs促進活化的HSCs回復到靜止狀態，而毛細血管化的LSECs則不起作用。毛細血管化是指LSECs 失去窗口，形成有組織的基底膜，是纖維化的前奏。正如前述，肝細胞及HSCs來源的VEGF可以維持LSECs的分化狀態，其可能機制目前主流觀點有兩種，其一是NO 依賴途徑，另一條是NO非依賴途徑[9]。 VEGF刺激LSECs內皮NO合酶（endothelial NO synthase， eNOS）釋放NO。 NO反過來通過sGC作用，將三磷酸鳥苷轉化為環磷鳥嘌呤核苷，并刺激蛋白激酶G，然后PKG可以磷酸化蛋白質靶標，作用于下游蛋白，維持LSECs的窗口結構，即分化狀態。
因此，在慢性肝損傷過程中，LSECs先于肝纖維化，發生去分化改變，失去其正常功能，從而導致HSCs激活，肝纖維化啟動，若能在此階段干預其進展，如設法恢復LSECs的分化狀態，將其轉變為正常的肝再生代償狀態，則可能終止或逆轉肝纖維化，預防肝硬化的發生[38-39]。 例如，Di Pascoli等[40]發現，白藜蘆醇可減輕LSECs的功能障礙，抑制HSCs激活和肝纖維化，從而減輕肝硬化大鼠的門靜脈壓力，表明它可能是治療肝硬化門靜脈高壓癥的有效膳食補充劑。
綜上所述，LSECs是微血管環境的“保護性守門人”，保持LSECs處于健康狀態是開發新的保肝藥物或者抗纖維化藥物的重要策略。此外，研究[41-42]發現，肝細胞和LSECs在纖維化形成過程中也通過VEGF-A/VEGFR2途徑相互溝通。CD147是一種與肝纖維化相關的跨膜糖蛋白，它通過PI3K/AKT信號通路促進肝細胞VEGF-A的表達和分泌，并上調LSECs中VEGFR2的表達，促進其增殖和遷移。有趣的是，抗CD147抗體抑制了VEGF-A/VEGFR-2介導的血管生成，從而延緩了肝纖維化的進展。總之，在慢性肝損傷的過程中，LSECs在肝再生與肝纖維化中扮演雙面角色，若其能保持分化狀態，則可以抑制肝纖維化，促進肝再生；但若是其發生毛細血管化改變，失去其正常表型，則會激活HSCs，促進肝纖維化發生。
5 作用于LSECs參與調控肝再生的因素
目前，LSECs在肝再生中的特別作用已經得到共識，其具體的一些促肝再生機制也得到學者們的認同。但由于其作用復雜，與肝細胞、HSCs和庫否細胞之間相互作用，各信號通路之間的交互作用等是錯綜復雜的，還有待進一步研究。
5.1 遠端缺血預處理通過LSECs促進肝再生
遠端缺血預處理作為一種新型缺血預處理方式，可以減輕器官IRI及促肝臟再生的作用；與缺血預處理不同，它是遠端器官做短暫的、非致命的缺血預處理，如四肢的缺血預處理，可以作用于遠隔的靶器官（如心臟、肝臟、腎臟等），使其抗損傷能力增加，促進器官功能恢復，預防器官功能衰竭。Kambakamba等[43]發現，遠端缺血預處理對68%肝切除后的再生無影響，但可促進86%肝切除后的肝增重和肝細胞的有絲分裂。更重要的是，遠端缺血預處理可以將86%肝切除術后的小鼠的存活率從40%提高到80%，這表明遠端缺血預處理很可能促進了肝臟功能的恢復。繼而該團隊探究其機制發現，遠端缺血預處理可能通過上調循環中VEGF水平，然后作用于LSECs，上調Id1、Wnt2及β-連環蛋白，激活其與肝細胞之間的旁分泌及自分泌通路，促進殘肝再生，從而減少小肝綜合征的發生，最終提高了86%肝切除術后的小鼠的存活率，而在68%肝切除小鼠組中，該作用極其微弱。
5.2 P物質作用于LSECs 促進肝再生
Piao等[44]發現，在非損傷條件下，P物質處理后，可促進LSECs的細胞增殖和HGF及NO分泌；此外，在腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α誘導的炎癥應激中， P物質可阻斷TNF-α誘導的內皮功能障礙并伴隨細胞存活率升高和NO及HGF分泌的增加，有趣的是，P物質誘導的LSECs條件培養液加速了肝細胞的再增殖而沒有引起形態改變，而eNOS抑制劑或HGF/c-Met抑制劑可逆轉P物質的原始效應，進一步說明NO/HGF結合在肝再生中的重要作用。綜上所述，P物質可能通過NO/HGF調節促進LSECs介導的肝再生。
5.3 他汀類藥物有助于LSECs改善急慢性肝損傷的肝再生能力
Bravo等[45]研究發現，他汀類藥物治療非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）可以顯著降低門靜脈壓力，NASH組織學恢復，LSECs分化明顯恢復，HSCs活化恢復為更靜態的表型。在沒有肝部分切除的纖維化的早期NASH模型中，通過他汀類藥物治療可恢復LSECs向毛細血管化和HSCs活化的轉變，從而引起門靜脈壓力降低和NASH功能改善。Guixé-Muntet等[46]發現，由辛伐他汀誘導的轉錄因子Krüppel樣因子2可誘導LSECs自噬，二者之間相互增強，可以調節LSECs的表型和增加其在急性損傷時的存活率，最后有助于恢復急性損傷時的肝再生能力，預防肝衰竭的發生。
5.4 血小板與LSECs相互作用促肝再生
Meyer等[47]發現血小板通過與LSECs相互作用促進肝再生，在該研究中，首先將小鼠原代LSECs分別與增殖的靜息狀態血小板、活化血小板和血小板分泌物共同孵育，然后測定生長因子分泌的變化，同時對血小板釋放物的活性組分進行了表征并對其對肝細胞增殖的影響進行了評估，結果發現，增殖下的靜息血小板與LSECs共同孵育時可促進LSECs分泌白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6），而這種作用是由血小板釋放物所介導的，其主要成分為一種相對分子質量超過100×103的不耐熱的可溶性因子；然后將暴露于血小板的LSECs的條件培養液加入原代HSCs，檢測HGF分泌和肝細胞增殖情況，結果證實，LSECs條件培養液與LSECs單獨作用相比，不能促進原代肝細胞的增殖，但能刺激HSCs分泌HGF，從而導致肝細胞增殖，提示血小板是通過接觸刺激LSECs釋放IL-6，進而刺激HSCs分泌HGF，HGF促進肝細胞增殖；最后通過動物實驗進一步驗證了該研究結論，將小鼠肝部分切除后，用共聚焦顯微鏡觀察血小板與LSECs的相互作用，并測定IL-6和HGF水平，最終發現，肝部分切除后，與假手術組小鼠相比，血小板與LSECs的黏附作用顯著增加，而氯吡格雷可抑制肝部分切除后HGF的分泌，因此該團隊得出結論：肝部分切除后，血小板與LSECs相互作用，這種接觸刺激LSECs釋放IL-6，進而刺激HSCs 分泌HGF，HGF促進肝細胞增殖，提示血小板也參與了促進肝臟再生的作用。總的來說，越來越多的研究證據表明，LSECs通過了眾多復雜的機制參與調控肝臟再生。
6 總結與展望
LSECs在肝臟病理生理過程中，功能眾多而且復雜，其主要功能包括：① 清除血液中的大分子和小顆粒；② 具有免疫學作用；③ LSECs與腫瘤轉移的相互作用；④ LSECs是肝纖維化的決定因素；⑤ LSECs可作為肝再生的驅動力。本綜述主要綜述了其在肝再生方面的重要作用，目前對于LSECs具有促進肝再生的作用已毋庸置疑，綜述結果顯示，LSECs通過其獨特窗口結構，自分泌和旁分泌各種促增殖的細胞因子以及形成新的血管，為增殖的肝細胞提供營養物質和氧氣，從而維持肝竇內環境的相對穩態以及營造利于肝臟再生的環境，因此成為肝再生的關鍵一環， 但是其中的具體機制以及如何有效長久地維持其窗口結構，仍然有待進一步研究予以明確，若能厘清LSECs與二者的關系，則可更好地指導臨床，治療并預防肝功能衰竭的發生。
重要聲明
利益沖突聲明：本文所有作者聲明無利益沖突。
作者貢獻聲明：卿哲負責檢索文獻并撰寫論文，曾仲負責文章的審校。
肝竇內皮細胞（liver sinusoidal endothelial cells，LSECs）占肝臟非實質細胞的70%，是肝臟微環境中復雜的細胞相互作用網絡的重要組成部分，它們協同維持肝臟的正常功能[1]。LSECs不僅可以促進和調節底物在血液和肝實質之間的雙向轉移，形成血-肝細胞屏障[2]；還能旁分泌和自分泌各種細胞因子如肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）、分泌型糖蛋白無翅類型的小鼠乳腺癌病毒整合位點家族成員2（wingless-type mouse mammary cancer virus integration site family member 2，Wnt2），以調控肝細胞增殖、分化、凋亡；再者， LSECs 參與肝臟新生血管形成，同時能分泌各種促血管生成因子和調節血管收縮及舒張的因子[3-4]。因此 LSECs 在肝再生中發揮重要作用，通過調控肝竇微環境的穩態，參與調控急、慢性肝損傷后肝再生的全過程。筆者在此將詳細闡述在各種急、慢性肝損傷后的LSECs參與調控肝竇微環境，從而促進肝再生的重要作用。
1 LSECs的獨特結構：窗口結構
1.1 LSECs的窗口結構對肝再生的意義
為了最大限度地在血液和肝細胞之間轉移底物，LSECs表現出一種獨特的形態，即具有非常薄的細胞質延伸和穿孔，稱之為窗孔或窗口[5]。窗孔或窗口是一種特殊的質膜微域，表現為直徑50～200 nm的圓形不連續的孔[6-7]。LSECs表面大約有3～20個窗口/μm2，將它們定義為超濾系統[5]。在體內和體外，窗孔的分布密度和直徑隨著大量刺激的響應而動態變化，故又稱之為開窗。有窗口的LSECs缺乏典型的基底膜細胞外基質成分和結構，通過Disse間隙調節乳糜微粒和脂蛋白以及各種溶質（如生長因子、激素和蛋白酶）在血液和肝細胞之間的攝取。窗口被認為通過調節整個竇壁的孔隙率來調節這些介質的流動。因此，窗口不是被動篩子，而很可能是非常動態的結構，其大小和密度很可能受到物理因素的影響，如門靜脈壓力和剪切應力。窗口的微小變化對通過LSECs的分子的大小和數量都有著深遠的影響。LSECs具有正常窗孔時，稱之為分化狀態，此時的LSECs能維持肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSCs）保持靜息狀態，具有促肝再生作用；若其窗口減少或丟失，則稱之為毛細血管化，處于去分化狀態，HSCs激活，肝臟發生纖維化。
1.2 參與維持LSECs窗口結構的信號通路
窗口的維持需要旁分泌和自分泌細胞信號。 血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）來源于鄰近的肝細胞和星狀細胞，在這一調節中起關鍵作用，其主要表現在兩方面：其一，通過一氧化氮（nitric oxide，NO）依賴和NO非依賴性途徑發揮作用[8-10]，詳細機制見后面第4部分內容；其二，VEGF可能會阻止LSECs發生毛細血管化[8, 11-12]。 研究[13]表明，從細胞培養液中去除VEGF會導致窗孔的丟失，這可以通過重新補充VEGF來恢復。 類似地通過有條件地刪除VEGF受體1（VEGF receptor 1，VEGFR1）而破壞小鼠的VEGF信號會導致窗孔的丟失，而VEGFR1的恢復則會導致重新開窗。除VEGF外，許多生長因子也調節LSECs的表型，其中大多數是受體酪氨酸激酶的激活劑，包括血管生成素、腎上腺素和成纖維細胞生長因子。故VEGF可調控LSECs維持分化狀態，誘導其促肝臟再生。
2 LSECs在肝再生的病理生理過程中具有重要作用
目前主流意見認為肝再生分為兩個階段，即肝再生早期（肝切除后1～3 d）和肝再生晚期（4～7 d），LSECs通過動態調節肝細胞增殖與血管增殖之間的平衡，在肝再生中發揮核心作用。
2.1 肝再生早期LSECs通過旁分泌作用促進肝細胞再生
急性肝損傷或肝部分切除后，肝細胞與LSECs增殖之間存在異步性。在早期（肝切除后1～3 d），非增殖性LSECs通過兩種互補機制激活肝細胞增殖。 首先，通過下調肝細胞生長抑制因子轉化生長因子-β（transforming growth factor beta，TGF-β），啟動肝再生程序，同時下調酪氨酸蛋白激酶-2受體拮抗劑血管生成素-2（angiopoietin-2，Ang2）；其次，通過VEGF/VEGFR2途徑上調轉錄因子分化抑制因子或DNA結合抑制因子1（inhibitor of DNA binding/differentiation 1，Id1），分泌Wnt2和HGF[3]。HGF是培養的肝細胞DNA合成的有效誘導劑，也改變了細胞的形態和運動。與許多生長因子一樣，HGF對多種促有絲分裂信號通路具有多效性作用。HGF激活受體酪氨酸激酶間質-表皮轉化因子（cellular-mesenchymal epithelial transition factor，c-Met）及其下游通路，包括磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）、胞外信號調節激酶、核糖體S6蛋白激酶和蛋白激酶B（protein kinase B，PKB or AKT）[14]。HGF作用于肝細胞，促進TGF-α等具有絲裂原作用的細胞因子的釋放，HGF和下游調節因子TGF-α在肝臟的有絲分裂反應中發揮作用，從而啟動肝細胞再生。Zhang等[15]研究證實，在LSECs特異性敲除HGF基因的小鼠中，肝大部分切除后，與對照組相比，術后小鼠死亡率明顯升高，肝細胞增殖減少、壞死明顯增加，肝再生能力明顯受損。
2.2 肝再生早期LSECs調控肝竇微環境促進肝再生
肝大部分切除術后的肝再生是在缺氧狀態下進行的，因為門靜脈血供分布的改變，從而降低了肝血氧分壓，同時由于肝細胞增殖的非同步性，使得首先增殖形成的肝細胞島壓迫肝竇，導致肝竇內瘀血及局部缺氧，而LSECs對缺氧尤為敏感，這加劇了LSECs的缺氧和損傷，從而抑制了肝再生進程。因此肝再生初期，殘肝組織會上調某些基因的表達，如類泛素SUMO特異性蛋白酶1（SUMO-specific protease 1，SENP1）和缺氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）以適應缺氧狀態，繼而HIF-1α激活下游信號通路，如上調血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）及VEGF表達，進而促使肝竇微環境的肝細胞及LSECs損傷減輕，甚至轉變為增殖狀態，促進肝臟再生。筆者所在的研究團隊前期研究發現：在低氧狀態下，SENP1可以促進LSECs增殖及維持其窗口結構[16]；HO-1能減輕LSECs的缺氧復氧損傷，從而可促進肝缺血再灌注后的肝再生[17]。 因此，增強LSECs對缺氧損傷的耐受、促進其早期增殖和維護其正常功能對肝再生和預防肝衰竭極為重要。
此外，肝切除后，殘余肝組織的門靜脈血流量立即增加，增加了LSECs的剪切應力[18-19]。作為對這種增加的剪切應力的反應，LSECs釋放NO，使肝細胞對HGF敏感。因此，剪切應力是肝臟再生的關鍵誘因。然而，當肝臟被過度切除時，過大的剪切應力會損傷LSECs并導致出血性壞死[19-20]。門體分流、脾切除或脾動脈栓塞在小鼠模型和大部分肝切除患者中的有益效果表明，極限剪切應力可能是預防肝切除后小肝綜合征發生的潛在策略[19, 21-22]；在多種促肝再生因子作用下，肝部分切除術后36～72 h，肝臟非實質細胞逐漸增多，尤其是LSECs，數量增多的LSECs 逐漸長入肝板，肝竇結構得以重建，為正常肝小葉結構的形成作出鋪墊，同時由于LSECs 特有的窗孔結構使其構成的血竇促進了再生肝細胞間的物質交換，使再生肝細胞功能逐漸完善。因此在肝再生的第一階段，LSECs扮演重要角色，意義重大。
2.3 肝再生晚期（又稱血管生成期）LSECs分泌促血管生成因子促進血管生成
在肝切除后的第2階段（肝切除術后第4天），血管開始生成，即從已有的血管床形成新血管的過程，在各種促血管因子的作用下，增殖的LSECs逐漸長入新生的肝細胞島，逐漸形成新的肝竇結構，這不僅可以為增殖的肝細胞及時提供營養物質及氧氣，同時亦能通過LSECs的窗口結構排出代謝廢物，保持肝竇微環境的穩態，為肝再生提供適宜的環境。
研究[23-24]表明，在毒性損傷和肝部分切除后，肝內VEGF升高，肝內VEGF已被證明參與調節骨髓來源的內皮祖細胞（bone marrow progenitor cells，BM SPC）向肝臟募集的每一步：BM SPC的增殖，動員BM SPC到血循環中，BM SPC植入肝臟，以及將BM SPC分化為排列在肝竇內的有窗的LSECs。然后LSECs通過分泌Ang2和上調VEGFR2/VEGFA通路[24]，進而繼續激活下游的Wnt2、Id1等促再生因子。Hu等[23]研究發現，LSECs來源的Ang2需要在時空上協調肝細胞和LSECs的增殖，以有效地恢復肝切除術后的肝臟結構和功能；肝切除術后Ang2的快速下調，并通過下調LSECs 中TGF-β的產生，以旁分泌的方式調節肝細胞的增殖，消除了內源性生長抑制機制。
在肝再生的第二階段（血管生成階段），LSECs的Ang2表達的恢復，并通過自分泌的方式調節VEGFR2的表達來控制LSECs的增殖[24]。VEGFR2是VEGF促有絲分裂和促血管生成作用的經典介質。研究[3]發現，在Ang2缺陷的小鼠中，LSECs中VEGFR的表達降低了60%，在沒有Ang2的情況下，作用于VEGFR2下游的轉錄因子Id1的表達并沒有變化； 然而，Wnt2，一種受VEGFR2信號調控的促肝血管分泌因子，在血管生成階段，在Ang2缺陷的LSECs中的表達明顯減少，這說明LSECs可通過VEGFR2途徑調節Wnt2，從而調控肝再生后期的血管生成。VEGF/VEGFR1途徑的作用比VEGFR2途徑更具爭議性。LeCouter等[25]闡述了肝損傷后LSECs中VEGFR1的激活，可以在肝旁誘導肝細胞增殖，而不引起LSECs增殖，保護實質細胞免受損傷。此外， Wang等[26]發現，老年鼠的肝再生能力減弱，可能是因為VEGF/VEGFR2信號通路及其通路基因Id1、Wnt2和HGF的表達異常所致。總之，VEGF/VEGFR2信號通路在肝再生過程中的血管形成方面扮演不可替代的角色。
3 急性肝損傷后LSECs的促肝再生作用
急性肝損傷包括肝切除及各種因素對肝臟所造成的急性損害。為了重建受損的肝臟，多種類型的細胞（包含肝細胞和非實質細胞）在精確調控下協同再生，故這一過程非常復雜。LSECs是僅次于肝細胞的數量最多的肝臟非實質細胞，在再生過程中通過自分泌和旁分泌各種促增殖的細胞因子以及形成新的血管為增殖的肝細胞提供營養物質和氧氣，其通過維持肝竇內環境的相對穩態及營造利于肝臟再生的環境，故其對肝再生的作用是至關重要。肝切除后的肝再生過程已在上面第2部分進行了詳細論述，此處不再贅述。下面主要論述肝移植及肝臟缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）后LSECs在肝再生中的作用。
3.1 肝移植術后及IRI后LSECs在肝再生中的作用
肝移植術后及IRI 后LSECs通過自噬以減輕損傷、維持肝竇內環境穩態，從而保障肝再生啟動。LSECs是任何一種肝損傷后最先受到影響的肝細胞類型[27]。在損傷過程中，通過協調肝臟微環境的反應，它們獨特表型的喪失，有助于肝臟損傷的恢復。肝移植術后，肝臟經歷IRI， LSECs首當其沖，其中損害發生在兩個不同的階段[28]：在缺血期，流向肝臟的血流中斷，導致組織缺氧，缺氧時首先損害線粒體的正常功能；由于線粒體呼吸鏈末端電子載體的氧氣的缺乏，立即中斷了電子流動，導致呼吸鏈減少。因線粒體不再接受來自底物的電子，吡啶核苷酸減少，導致細胞內還原型輔酶Ⅰ［還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）］/氧化型輔酶Ⅰ［煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）］ 比值增加，NADH與NAD+是細胞中的一對氧化還原對，NADH是NAD的還原形式，NAD+是其氧化形式，NADH作為氫和電子的供體，NAD+作為氫和電子的受體。氧化磷酸化的中斷迅速導致細胞三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）耗竭、糖酵解加速、乳酸生成增加，H+、Ca2+穩態改變，從而對LSECs、肝細胞等產生嚴重的有害影響。在再灌注階段，雖然恢復了流向肝臟的血流，但伴隨而來的是炎癥細胞、促炎癥介質及活性氧的增加，從而加重了肝臟損傷[29]。眾所周知，IRI靶向并損傷肝細胞和LSECs。 早期IRI首先對LSECs造成損傷和導致其功能障礙，畢竟LSECs是肝臟與外界接觸的“守門者” [30]。事實上，近年的研究[28, 31]表明，LSECs在協調肝臟對損傷的反應的同時，也在介導肝臟損傷的恢復方面起著關鍵作用，LSECs發生自噬，可降低IRI對其影響，從而保障其正常功能，具有正常功能的LSECs是保證移植術后肝再生及肝功能恢復的前提。
3.2 許多機制可能調節LSECs的自噬激活
細胞ATP的減少或生長因子可獲得性的降低會導致腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）的激活。一旦激活，AMPK可以抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），導致自噬調節蛋白UNC-51樣激酶1（UNC-51 like kinase 1，ULK1）的激活，從而激活自噬[32-33]。在LSECs中，鈣調蛋白依賴的蛋白激酶-β介導的AMPK激活抑制mTOR，導致ULK1上調和自噬激活。 因此，在LSECs中，自噬的激活是AMPK、細胞內鈣、mTOR和ULK-1之間的動態相互作用[34-35]。但若是損傷過大，導致LSECs功能障礙，則肝竇微環境缺血缺氧加重，炎癥介質和活性氧聚集，LSECs和肝細胞壞死或凋亡，再生功能障礙，則很可能出現肝功能衰竭。因此，減少IRI對LSECs的損傷，則有益于肝移植術后肝功能的恢復及提高移植成功率。筆者所在團隊發現HO-1的表達上調可以減輕LSECs的缺氧-復氧損傷[17]。另有研究[36]發現，缺血預處理可以使肝臟免受IRI，HO-1的激動劑如鈷（Ⅲ）原卟啉Ⅸ可保護肝臟免受熱IRI，其機制均為上調HO-1的表達，減輕氧化應激損傷，與筆者所在團隊的發現符合。
4 慢性肝損傷中LSEC參與調控肝再生與肝纖維化
分化的具有正常窗口結構的LSECs是維持慢性肝損傷過程中肝細胞再生的重要前提[37]。慢性肝損傷主要是肝細胞的損傷和肝細胞的疾病，而不是非實質細胞的疾病，但是肝臟非實質細胞參與調節其病理變化。慢性肝細胞損傷導致凋亡小體的形成、反應性氧化應激和炎癥均與HSCs活化有關。而LSECs可以維持HSCs的靜息狀態，起著看門人的作用，防止激活HSCs。然而，一旦LSECs毛細血管化，它就不再阻止HSCs的激活，而是允許或可能促進HSCs的激活。Xie 等[10]的研究發現，當分化的LSECs加入培養激活的HSCs中，并用可溶性鳥苷酸環化酶（soluble guanylyl cyclase，sGC）激活劑維持LSECs的分化時，激活的HSCs回復到靜止狀態；LSECs對HSCs激活的旁分泌作用的旁分泌介體尚未確定，但NO并不促進激活的HSCs回復到靜止狀態；當分化的LSECs被添加到激活的HSCs并且沒有采取任何措施來維持LSECs分化時，LSECs發生毛細血管化，而HSCs則保持激活。 因此，分化的LSECs促進活化的HSCs回復到靜止狀態，而毛細血管化的LSECs則不起作用。毛細血管化是指LSECs 失去窗口，形成有組織的基底膜，是纖維化的前奏。正如前述，肝細胞及HSCs來源的VEGF可以維持LSECs的分化狀態，其可能機制目前主流觀點有兩種，其一是NO 依賴途徑，另一條是NO非依賴途徑[9]。 VEGF刺激LSECs內皮NO合酶（endothelial NO synthase， eNOS）釋放NO。 NO反過來通過sGC作用，將三磷酸鳥苷轉化為環磷鳥嘌呤核苷，并刺激蛋白激酶G，然后PKG可以磷酸化蛋白質靶標，作用于下游蛋白，維持LSECs的窗口結構，即分化狀態。
因此，在慢性肝損傷過程中，LSECs先于肝纖維化，發生去分化改變，失去其正常功能，從而導致HSCs激活，肝纖維化啟動，若能在此階段干預其進展，如設法恢復LSECs的分化狀態，將其轉變為正常的肝再生代償狀態，則可能終止或逆轉肝纖維化，預防肝硬化的發生[38-39]。 例如，Di Pascoli等[40]發現，白藜蘆醇可減輕LSECs的功能障礙，抑制HSCs激活和肝纖維化，從而減輕肝硬化大鼠的門靜脈壓力，表明它可能是治療肝硬化門靜脈高壓癥的有效膳食補充劑。
綜上所述，LSECs是微血管環境的“保護性守門人”，保持LSECs處于健康狀態是開發新的保肝藥物或者抗纖維化藥物的重要策略。此外，研究[41-42]發現，肝細胞和LSECs在纖維化形成過程中也通過VEGF-A/VEGFR2途徑相互溝通。CD147是一種與肝纖維化相關的跨膜糖蛋白，它通過PI3K/AKT信號通路促進肝細胞VEGF-A的表達和分泌，并上調LSECs中VEGFR2的表達，促進其增殖和遷移。有趣的是，抗CD147抗體抑制了VEGF-A/VEGFR-2介導的血管生成，從而延緩了肝纖維化的進展。總之，在慢性肝損傷的過程中，LSECs在肝再生與肝纖維化中扮演雙面角色，若其能保持分化狀態，則可以抑制肝纖維化，促進肝再生；但若是其發生毛細血管化改變，失去其正常表型，則會激活HSCs，促進肝纖維化發生。
5 作用于LSECs參與調控肝再生的因素
目前，LSECs在肝再生中的特別作用已經得到共識，其具體的一些促肝再生機制也得到學者們的認同。但由于其作用復雜，與肝細胞、HSCs和庫否細胞之間相互作用，各信號通路之間的交互作用等是錯綜復雜的，還有待進一步研究。
5.1 遠端缺血預處理通過LSECs促進肝再生
遠端缺血預處理作為一種新型缺血預處理方式，可以減輕器官IRI及促肝臟再生的作用；與缺血預處理不同，它是遠端器官做短暫的、非致命的缺血預處理，如四肢的缺血預處理，可以作用于遠隔的靶器官（如心臟、肝臟、腎臟等），使其抗損傷能力增加，促進器官功能恢復，預防器官功能衰竭。Kambakamba等[43]發現，遠端缺血預處理對68%肝切除后的再生無影響，但可促進86%肝切除后的肝增重和肝細胞的有絲分裂。更重要的是，遠端缺血預處理可以將86%肝切除術后的小鼠的存活率從40%提高到80%，這表明遠端缺血預處理很可能促進了肝臟功能的恢復。繼而該團隊探究其機制發現，遠端缺血預處理可能通過上調循環中VEGF水平，然后作用于LSECs，上調Id1、Wnt2及β-連環蛋白，激活其與肝細胞之間的旁分泌及自分泌通路，促進殘肝再生，從而減少小肝綜合征的發生，最終提高了86%肝切除術后的小鼠的存活率，而在68%肝切除小鼠組中，該作用極其微弱。
5.2 P物質作用于LSECs 促進肝再生
Piao等[44]發現，在非損傷條件下，P物質處理后，可促進LSECs的細胞增殖和HGF及NO分泌；此外，在腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α誘導的炎癥應激中， P物質可阻斷TNF-α誘導的內皮功能障礙并伴隨細胞存活率升高和NO及HGF分泌的增加，有趣的是，P物質誘導的LSECs條件培養液加速了肝細胞的再增殖而沒有引起形態改變，而eNOS抑制劑或HGF/c-Met抑制劑可逆轉P物質的原始效應，進一步說明NO/HGF結合在肝再生中的重要作用。綜上所述，P物質可能通過NO/HGF調節促進LSECs介導的肝再生。
5.3 他汀類藥物有助于LSECs改善急慢性肝損傷的肝再生能力
Bravo等[45]研究發現，他汀類藥物治療非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）可以顯著降低門靜脈壓力，NASH組織學恢復，LSECs分化明顯恢復，HSCs活化恢復為更靜態的表型。在沒有肝部分切除的纖維化的早期NASH模型中，通過他汀類藥物治療可恢復LSECs向毛細血管化和HSCs活化的轉變，從而引起門靜脈壓力降低和NASH功能改善。Guixé-Muntet等[46]發現，由辛伐他汀誘導的轉錄因子Krüppel樣因子2可誘導LSECs自噬，二者之間相互增強，可以調節LSECs的表型和增加其在急性損傷時的存活率，最后有助于恢復急性損傷時的肝再生能力，預防肝衰竭的發生。
5.4 血小板與LSECs相互作用促肝再生
Meyer等[47]發現血小板通過與LSECs相互作用促進肝再生，在該研究中，首先將小鼠原代LSECs分別與增殖的靜息狀態血小板、活化血小板和血小板分泌物共同孵育，然后測定生長因子分泌的變化，同時對血小板釋放物的活性組分進行了表征并對其對肝細胞增殖的影響進行了評估，結果發現，增殖下的靜息血小板與LSECs共同孵育時可促進LSECs分泌白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6），而這種作用是由血小板釋放物所介導的，其主要成分為一種相對分子質量超過100×103的不耐熱的可溶性因子；然后將暴露于血小板的LSECs的條件培養液加入原代HSCs，檢測HGF分泌和肝細胞增殖情況，結果證實，LSECs條件培養液與LSECs單獨作用相比，不能促進原代肝細胞的增殖，但能刺激HSCs分泌HGF，從而導致肝細胞增殖，提示血小板是通過接觸刺激LSECs釋放IL-6，進而刺激HSCs分泌HGF，HGF促進肝細胞增殖；最后通過動物實驗進一步驗證了該研究結論，將小鼠肝部分切除后，用共聚焦顯微鏡觀察血小板與LSECs的相互作用，并測定IL-6和HGF水平，最終發現，肝部分切除后，與假手術組小鼠相比，血小板與LSECs的黏附作用顯著增加，而氯吡格雷可抑制肝部分切除后HGF的分泌，因此該團隊得出結論：肝部分切除后，血小板與LSECs相互作用，這種接觸刺激LSECs釋放IL-6，進而刺激HSCs 分泌HGF，HGF促進肝細胞增殖，提示血小板也參與了促進肝臟再生的作用。總的來說，越來越多的研究證據表明，LSECs通過了眾多復雜的機制參與調控肝臟再生。
6 總結與展望
LSECs在肝臟病理生理過程中，功能眾多而且復雜，其主要功能包括：① 清除血液中的大分子和小顆粒；② 具有免疫學作用；③ LSECs與腫瘤轉移的相互作用；④ LSECs是肝纖維化的決定因素；⑤ LSECs可作為肝再生的驅動力。本綜述主要綜述了其在肝再生方面的重要作用，目前對于LSECs具有促進肝再生的作用已毋庸置疑，綜述結果顯示，LSECs通過其獨特窗口結構，自分泌和旁分泌各種促增殖的細胞因子以及形成新的血管，為增殖的肝細胞提供營養物質和氧氣，從而維持肝竇內環境的相對穩態以及營造利于肝臟再生的環境，因此成為肝再生的關鍵一環， 但是其中的具體機制以及如何有效長久地維持其窗口結構，仍然有待進一步研究予以明確，若能厘清LSECs與二者的關系，則可更好地指導臨床，治療并預防肝功能衰竭的發生。
重要聲明
利益沖突聲明：本文所有作者聲明無利益沖突。
作者貢獻聲明：卿哲負責檢索文獻并撰寫論文，曾仲負責文章的審校。