引用本文： 葉長春, 李穎, 陳子璐, 林文浩, 屈超, 邊杰, 高根旺, 麻春宏, 馬學乾, 黃家莉, 余鈞輝, 孫學軍, 鄭見寶. 飲食中有機磷酸酯暴露現狀及其對消化系統影響的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(5): 677-682. doi: 10.7507/1007-9424.202107082 復制
有機磷酸酯（organophosphate esters，OPEs）是一種廣泛應用于塑料、涂料、家居、建材、電子、建筑等生產生活中各種合成和天然高分子材料中的，以防止或減緩易燃物質燃燒的功能性添加劑[1]。相較于上一代溴代阻燃劑，其具有高阻燃性、增塑、熱穩定等優點，因而近年來作為替代品在全球范圍內廣泛使用[2-3]。目前，中國已經成為OPEs生產和使用的大國，其產量和使用量還在逐年增長[4]。OPEs以物理結合而非化學鍵形式結合到產品上，使其易淋溶和揮發到各種環境介質中。因此，人類可通過空氣吸入、灰塵攝入、皮膚吸收、飲水及食物攝入等途徑暴露于OPEs[1]。盡管相關研究很少，但既往調查已經發現OPEs具有內分泌干擾、神經毒性、肝毒性等多種生物學效應[5]。隨著OPEs的廣泛生產和使用，其將作為新一代污染物進入到環境中，對生態環境和人體健康造成危害。
OPEs在環境介質中的廣泛存在引起了人們對其生物潛在毒性和對人類健康影響的擔憂。消化道被認為是人類接觸OPEs的主要途徑之一，也越來越受到國內外研究者們的重視[6]。人體消化系統主要通過兩條途徑暴露于OPEs。首先，江河湖泊等地表水是OPEs暴露常見的環境介質，污染物蓄積后進入飲用水系統直接暴露于人類消化系統[7-8]。其次，OPEs在食物鏈中生物富集，食物在生產、加工和儲存過程中受OPEs污染，最終流向人體消化系統[9]。值得注意的是，既往研究大多集中在空氣、粉塵中OPEs的流行病學調查，對消化系統關注不足，尤其是對其與消化疾病發生發展的關系未做深入的研究與探討。因此，了解OPEs在消化系統暴露的現狀及其對疾病的影響，有助于更加全面、客觀地認識OPEs的潛在健康風險，科學、準確地制定環境相關疾病防控措施及健康促進基本策略。筆者綜述了飲食中OPEs暴露的現狀、對人體健康的影響以及其在消化系統疾病中的作用，旨在為更進一步的研究提供新的方向。
1 飲用水及食物中OPEs暴露的現狀
1.1 飲用水中OPEs暴露
飲用水是最重要的生活用品，在人類健康中起著至關重要的作用。通過飲水攝入的OPEs水平雖然遠低于食物攝入，但與粉塵攝入、吸入和皮膚吸收相當[10]。在韓國主要城市的自來水、純凈水和瓶裝水中收集的127個飲用水樣品中，檢測到了中位濃度為48.7 ng/L的OPEs，其中最主要的化合物是磷酸三（2-氯乙基）酯（TCEP，表1）、TCPP和TBEP[11]。另一項調查了韓國8個城區44個自來水樣品的研究得出了類似的結論，此外研究者們還發現工業園區內的自來水有著更高濃度的OPEs[12]。美國紐約州90%的自來水樣品中發現了TBOEP和TCIPP，14種常見的OPEs濃度在3.02 ng/L至366 ng/L之間，自來水中的PBDPP的濃度更是比湖水和河水中的PBDPP濃度高約10倍[13]。在對中國飲用水中的9種OPEs的全面調查中，OPEs的總濃度在85.1 ng/L至325 ng/L之間，其中以TBEP、TPP和TCPP最為常見[14]。在對中國東部瓶裝、桶裝、直飲、井水和自來水中的9種OPEs濃度的調查中，自來水中OPEs的中位濃度為192 ng/L，呈現出最高的OPEs暴露水平[15]。幾項研究之間自來水中的OPEs濃度可能因時間或空間差異以及分析方法的差異表現出不同，但考慮到中國和世界上OPEs消費量的年增長率，其環境威脅及健康影響應該引起足夠重視。
表1
文中出現的OPEs全稱及基本信息
1.2 食物中OPEs暴露
食物被認為是人類OPEs暴露的重要途徑之一。在澳大利亞昆士蘭州87個食品樣品的檢測中發現，膳食攝入是TCEP ［4.1 ng/（kg.bw·d），bw為體質量］、TCIPP ［25 ng/（kg.bw·d）］和TBP［6.7 ng/（kg.bw·d）］最重要的暴露途徑，占總攝入量的75%以上[6]。在比利時，谷物和脂肪/油類食物是受污染最嚴重的[16]；而在瑞典，脂肪/油和甜點是主要的污染產品[17]。在中國，人群膳食攝入的OPEs總量與其他國家大致相同，但污染產品以谷類食物為主[18]。隨大米攝入的OPEs約占總攝入量的60%，其中TCEP的含量最高，平均24.6 ng/（g.dw·d），其中dw為干重[19]。值得注意的是，雖然不同地點或食品類別的樣本之間OPEs水平存在著差異，但加工處理的食物有著更高的暴露水平[16-18]。食物的暴露一方面是由于在食物鏈中的生物放大；另一方面，食品在生產、加工、包裝和儲存過程中，均有機會受到有機污染物的污染[20]。盡管以往報道在食品樣本中測得的OPEs濃度較低，但人類食物的平均消費量遠遠高于其他攝入途徑，因此消化道OPEs暴露的重要性不容小覷[17, 21]，尤其是在中國這樣一個使用和消費大量OPEs阻燃劑的人口大國[9]。
2 OPEs暴露的健康風險
接觸OPEs會對人體健康造成潛在影響。盡管近幾年有關OPEs的研究取得了進展，人們仍未能完全了解這種新興污染物的環境行為和健康風險[22]。先前研究的結果表明，暴露于OPEs可以引起內分泌干擾、心臟毒性、肝毒性、神經毒性、生殖和發育毒性等[23]。某些OPEs還可能和癌癥相關，例如歐盟已將TCEP歸類為第3類致癌物（潛在的人類致癌物），而根據歐盟化學品管理局EC 1272/2008法規，TDCIPP被歸類為第2類致癌物（懷疑會致癌）[24]。雖然環境流行病學調查及風險評估顯示特定場所的OPEs暴露風險水平均在可接受范圍內[25-27]，但既往研究局限在空氣粉塵中的OPEs接觸。考慮到人群廣泛長期多途徑持續的暴露，研究者們認為其潛在健康影響不容忽視。
目前關于OPEs潛在健康影響的人類數據仍然有限。有研究調查了中國深圳初產婦尿樣中的OPEs代謝物，累積風險評估表明深圳市初產婦暴露于OPEs具有較高的健康風險[28]。另一項研究調查了華北渤海灣人血清中的OPEs水平，提供了關于OPEs在人體中積累潛力的重要信息，并建議進一步研究了解其潛在的人類健康風險[29]。既往研究也確實發現了OPEs暴露對人類健康的不利影響，例如甲狀腺激素的調控異常[30-31]、孕婦早產及新生兒低出生體質量概率增加[32-33]、慢性腎臟病分級的改變[34]等。隨著人們對OPEs認識的不斷提高，更多潛在的生物毒性將逐漸被發現。然而，既往研究中關于OPEs毒性效應的機制、閾值等許多信息都是十分有限的，更加深入的研究顯得尤為重要。
3 OPEs暴露對消化系統的影響
OPEs是一類新興的環境化學污染物，其通過對細胞功能、分子表達造成影響，進而改變機體內各組織的結構與功能狀態，最終產生生物學效應損害機體健康狀態[3]。肝臟是人體最大的消化腺，胃腸道是飲食消化的主要場所，鑒于既往關于OPEs消化系統暴露的研究有限，下文僅從肝臟及胃腸道兩部分進行詳細綜述。
3.1 肝臟
肝臟在人體內有著獨特的解剖學定位和生理功能，因此肝細胞往往是全身毒性的主要靶標[35]。OPEs暴露與肝臟損傷、炎癥及腫瘤的進展可能存在著潛在聯系。
3.1.1 OPEs暴露與肝臟炎癥及損傷
OPEs暴露會引起肝臟炎癥及損傷[1, 3]。例如，研究者在小鼠的體內實驗中發現，THP可引起肝組織中肝細胞的氣球樣變性，隨著劑量的增加還可引起急性肝損傷，并伴有丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平的顯著升高[36]；另一項實驗則觀察到胎兒期暴露于TPHP可導致小鼠肝臟細胞脂肪樣變性和肝細胞膨脹，并伴有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）評分和肝臟甘油三酯（TG）含量的增加[37]。
值得注意的是，OPEs暴露引起肝臟炎癥及損傷的可能機制仍在探究中，既往研究對其可能的途徑進行了初步探索。一項體外實驗表明，大鼠肝臟H4IIE細胞系暴露于TBP和TBOEP后可上調谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）和谷胱甘肽還原酶（GR）基因mRNA的表達，而TCEP能上調過氧化氫酶（CAT）基因mRNA的表達，從而引起細胞氧化應激增加[38]。基于轉錄組、蛋白組和代謝組的多組學研究發現TPP可誘導人正常肝細胞（L02）凋亡，損傷細胞超微結構，升高活性氧（ROS）水平，同時對細胞的代謝途徑也產生明顯干擾[39]。在人肝細胞（LO2）和小鼠肝細胞（AML12）的實驗中，研究者發現THP通過改變內質網（ER）應激、細胞凋亡、細胞周期和糖酵解信號通路4條信號通路在體外引發肝毒性[36]。而在以斑馬魚為模型的實驗中，研究者們發現暴露于TDCIPP會通過ER應激和Toll-like受體途徑引起斑馬魚肝炎[40]。另一項研究則發現，TDCIPP暴露后，大鼠肝臟出現局灶性炎癥浸潤并伴有肝臟中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）的顯著增加，轉錄組分析表明，TDCIPP暴露顯著改變了膽汁酸代謝、氧化磷酸化等促炎途徑[41]。因此，OPEs暴露引起肝臟炎癥及損傷，可能與氧化應激、ER應激、細胞代謝等多種途徑相關，進一步研究應著重于其具體通路的解析。
3.1.2 OPEs暴露與肝癌
OPEs暴露激活了肝癌發生的相關基因。在細胞實驗中，研究者觀察到了TPP暴露后人正常肝細胞（L02）癌基因的激活，如p53信號傳導途徑中的hsa04115的激活、與表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑耐藥性相關的hsa01521的激活[39]等。眾所周知，p53與酪氨酸激酶在腫瘤的發生發展中起著至關重要的作用[42]。在動物實驗中，對大鼠肝組織的mRNA-Seq分析發現，大鼠亞慢性TDCIPP暴露后可引起某些致癌相關途徑基因的顯著改變，如Gst家族（Gstm3、Gsta1、Gstp1）、Cyp家族（Cyp1a2、Cyp3a2）、Ugt（Ugt2a1、Ugtm2b35）家族、Mgst家族（Mgst1、Mgst2）相關基因，提示TDCIPP可能對肝臟具有潛在的致癌作用[41]。在另一項研究中，研究者們評估了TDCIPP暴露后的雞胚肝臟組織中整體mRNA的表達，在異常表達的47個基因中有20個參與了癌癥發生相關途徑，其中白細胞色素P450 2C9（CYP2C9）、蛋白酪氨酸磷酸酶4A3（PTP4A3）等均被認為和肝癌的發生相關，而白細胞衍生趨化因子2（LECT2）則被認為是肝細胞癌的生物標志物[43]。之后以HepG2肝癌細胞為模型的研究[44]發現，多種OPEs暴露均可導致癌細胞氧化應激、DNA損傷及乳酸脫氫酶（LDH）泄漏的增加。最近的一項研究有著相似的結論，用TCEP處理人肝細胞（HepG2）3 d后，qPCR陣列數據顯示多種肝細胞癌通路的關鍵基因高度上調，包括細胞周期途徑中的微管不穩定蛋白1（STMN1）基因、細胞代謝途徑中的絲裂原活化蛋白激酶14（MAPK14）基因、肝磷酸果糖激酶（PFKL）基因以及上皮到間質轉化（EMT）途徑中的閉合蛋白（OCLN）基因[45]。然而，關于OPEs如何誘導與肝細胞癌途徑有關的轉錄組改變仍然缺乏證據，這也是未來我們需嘗試解決的關鍵問題。
3.2 胃和腸道
消化道攝入是OPEs暴露的一個重要途徑，但目前關于其對胃腸道的影響研究仍十分有限。OPEs進入胃腸道后會引起胃腸道功能的改變，導致一系列胃腸道健康損害。
3.2.1 OPEs暴露與胃腸道損傷及代謝紊亂
OPEs暴露會引起胃腸道損傷及代謝紊亂。Yang等[46]將蚯蚓暴露于不同濃度的TCEP，其消化道組織行HE染色后觀察到了腸道退化、黏膜脫落及縱向肌層斷裂，導致消化系統功能減弱，并且存在著劑量-反應關系。此外，研究者們還發現了胃腸道功能的調節基因過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）在暴露過程中會發生差異表達，這一過程與脂質代謝障礙和肥胖癥存在聯系[47]。
然而，關于OPEs暴露引起胃腸炎癥及代謝紊亂的機制鮮有研究，腸道微生物的改變則可能是某些炎癥及代謝紊亂的原因[48]。一項利用大鼠為模型進行的研究[49]表明，低劑量接觸環境化學物質如鄰苯二甲酸二乙酯（DEP）、對羥基苯甲酸甲酯（MPB）會對腸道微生物群的組成產生影響。OPEs作為新興的環境化學物質，與DEP及MPB有著相似的結構和功用。例如，在一項以小鼠為模型的研究[37]中，研究者們發現TPHP暴露改變了小鼠腸道微生物群落組成，包括厚壁菌門豐度的增加和類桿菌豐度的降低，進而擾亂了脂肪酸、膽汁酸等諸多宿主代謝活動。最新的一項關于TDCIPP對腸道微生物區系影響的研究[50]證實了TDCIPP可通過調節代謝相關微生物基因的相對水平，引起腸道厚壁菌門/類桿菌門的比率顯著增加，導致腸道菌群氨基酸代謝、戊糖和葡萄糖醛酸的相互轉化、丁酸代謝等過程發生紊亂，從而可能影響宿主的生理過程，促進疾病的發展。除此之外，研究者們借助斑馬魚這一常用毒理學模型，發現暴露于有機酯類環境化學物后腸道微生物區系可能通過改變輔助性T細胞相關的基因網絡進而影響細胞間緊密連接、縫隙連接及跨膜轉運蛋白，導致腸道完整性和功能受損[51]。有研究者認為環境污染物會對腸道微生物組產生影響，腸道菌群的改變引起了代謝功能的改變，并促進了包括炎癥性腸病在內的腸道疾病的發生和發展[52]。因此，腸道菌群的改變在OPEs暴露后引起的胃腸道損傷及代謝紊亂中可能發揮著至關重要的作用，這為我們對OPEs暴露引起胃腸道疾病發生的機理探究提供了新的思路。
3.2.2 OPEs暴露與胃腸道腫瘤
OPEs暴露與胃腸道腫瘤的發生發展存在潛在聯系。一項基于武漢市胃腸道腫瘤患者和非胃腸道腫瘤患者血液中OPEs的濃度的對照研究[53]顯示，OPEs暴露與胃癌及結直腸癌的發病風險存在著正相關關系。既往的實驗研究發現，TDCIPP暴露后可引起早期生長反應基因1（EGR1）的表達上調，從而導致EMT途徑調控異常[43]。EMT與腫瘤的發生、侵襲、轉移和對治療的抵抗力有關[54]，這一點在胃腸道腫瘤中也得到了證實[55]。另一項研究以Caco-2 細胞為人體腸道細胞模型，發現暴露于多種OPEs后，雖然敏感性不同，但均會引起氧化應激、DNA損傷和LDH漏出的增加[44]。氧化應激、DNA損傷是OPEs引起生物毒性的重要機制[3]，它們和腫瘤發生發展有著密切的關系[56]。因此，我們有理由懷疑OPEs暴露與胃腸道腫瘤息息相關。實際上，環境污染可能與胃腸道腫瘤的發生有關已經得到了人們的初步認識，但有關OPEs對胃腸道腫瘤發生發展的機制仍然亟待我們去更進一步地探究。
4 小結與展望
隨著傳統溴代阻燃劑的逐漸禁用，OPEs的生產及使用將會愈加廣泛，其作為新興環境污染物在環境中的蓄積將日益增加，對生態環境和人體健康帶來潛在危害。與粉塵攝入和吸入相比，飲食攝入是重要的暴露途徑。筆者對既往研究中飲水及食物中的OPEs暴露及其對消化系統健康影響的相關文獻資料的綜述結果表明，OPEs在飲食中的暴露現狀不容忽視，其與消化系統疾病的發生發展存在著潛在聯系。然而，目前OPEs的環境暴露對消化系統的影響及機制的研究十分有限，機制探究不夠深入。因此，OPEs與消化系統疾病的研究應針對既往不足，著力于將環境污染與消化疾病的發生緊密聯合，從以下幾個方面進一步加強：① 調查監測飲食中的OPEs污染情況，以客觀、全面、準確反映人群的實際暴露水平；② 探究OPEs暴露與消化系統疾病發生的關系，發現消化系統疾病的新型環境危險因素；③ 研究OPEs暴露引起消化系統疾病的分子機制；④ 發現OPEs消化系統暴露的生物學標志物、解析毒性通路并闡明有害結局路徑，以更好地指導人群健康防護和進行環境健康風險評價。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，無相互競爭及利益沖突。
作者貢獻聲明：葉長春結合自身課題，負責選題、撰寫和修改文章；李穎、陳子璐、林文浩協助完成文獻資料的分析整理工作；屈超、邊杰、高根旺、麻春宏、馬學乾、黃家莉查閱文獻；余鈞輝、孫學軍對論文提出了修改意見；鄭見寶負責最終定稿。
有機磷酸酯（organophosphate esters，OPEs）是一種廣泛應用于塑料、涂料、家居、建材、電子、建筑等生產生活中各種合成和天然高分子材料中的，以防止或減緩易燃物質燃燒的功能性添加劑[1]。相較于上一代溴代阻燃劑，其具有高阻燃性、增塑、熱穩定等優點，因而近年來作為替代品在全球范圍內廣泛使用[2-3]。目前，中國已經成為OPEs生產和使用的大國，其產量和使用量還在逐年增長[4]。OPEs以物理結合而非化學鍵形式結合到產品上，使其易淋溶和揮發到各種環境介質中。因此，人類可通過空氣吸入、灰塵攝入、皮膚吸收、飲水及食物攝入等途徑暴露于OPEs[1]。盡管相關研究很少，但既往調查已經發現OPEs具有內分泌干擾、神經毒性、肝毒性等多種生物學效應[5]。隨著OPEs的廣泛生產和使用，其將作為新一代污染物進入到環境中，對生態環境和人體健康造成危害。
OPEs在環境介質中的廣泛存在引起了人們對其生物潛在毒性和對人類健康影響的擔憂。消化道被認為是人類接觸OPEs的主要途徑之一，也越來越受到國內外研究者們的重視[6]。人體消化系統主要通過兩條途徑暴露于OPEs。首先，江河湖泊等地表水是OPEs暴露常見的環境介質，污染物蓄積后進入飲用水系統直接暴露于人類消化系統[7-8]。其次，OPEs在食物鏈中生物富集，食物在生產、加工和儲存過程中受OPEs污染，最終流向人體消化系統[9]。值得注意的是，既往研究大多集中在空氣、粉塵中OPEs的流行病學調查，對消化系統關注不足，尤其是對其與消化疾病發生發展的關系未做深入的研究與探討。因此，了解OPEs在消化系統暴露的現狀及其對疾病的影響，有助于更加全面、客觀地認識OPEs的潛在健康風險，科學、準確地制定環境相關疾病防控措施及健康促進基本策略。筆者綜述了飲食中OPEs暴露的現狀、對人體健康的影響以及其在消化系統疾病中的作用，旨在為更進一步的研究提供新的方向。
1 飲用水及食物中OPEs暴露的現狀
1.1 飲用水中OPEs暴露
飲用水是最重要的生活用品，在人類健康中起著至關重要的作用。通過飲水攝入的OPEs水平雖然遠低于食物攝入，但與粉塵攝入、吸入和皮膚吸收相當[10]。在韓國主要城市的自來水、純凈水和瓶裝水中收集的127個飲用水樣品中，檢測到了中位濃度為48.7 ng/L的OPEs，其中最主要的化合物是磷酸三（2-氯乙基）酯（TCEP，表1）、TCPP和TBEP[11]。另一項調查了韓國8個城區44個自來水樣品的研究得出了類似的結論，此外研究者們還發現工業園區內的自來水有著更高濃度的OPEs[12]。美國紐約州90%的自來水樣品中發現了TBOEP和TCIPP，14種常見的OPEs濃度在3.02 ng/L至366 ng/L之間，自來水中的PBDPP的濃度更是比湖水和河水中的PBDPP濃度高約10倍[13]。在對中國飲用水中的9種OPEs的全面調查中，OPEs的總濃度在85.1 ng/L至325 ng/L之間，其中以TBEP、TPP和TCPP最為常見[14]。在對中國東部瓶裝、桶裝、直飲、井水和自來水中的9種OPEs濃度的調查中，自來水中OPEs的中位濃度為192 ng/L，呈現出最高的OPEs暴露水平[15]。幾項研究之間自來水中的OPEs濃度可能因時間或空間差異以及分析方法的差異表現出不同，但考慮到中國和世界上OPEs消費量的年增長率，其環境威脅及健康影響應該引起足夠重視。
表1
文中出現的OPEs全稱及基本信息
1.2 食物中OPEs暴露
食物被認為是人類OPEs暴露的重要途徑之一。在澳大利亞昆士蘭州87個食品樣品的檢測中發現，膳食攝入是TCEP ［4.1 ng/（kg.bw·d），bw為體質量］、TCIPP ［25 ng/（kg.bw·d）］和TBP［6.7 ng/（kg.bw·d）］最重要的暴露途徑，占總攝入量的75%以上[6]。在比利時，谷物和脂肪/油類食物是受污染最嚴重的[16]；而在瑞典，脂肪/油和甜點是主要的污染產品[17]。在中國，人群膳食攝入的OPEs總量與其他國家大致相同，但污染產品以谷類食物為主[18]。隨大米攝入的OPEs約占總攝入量的60%，其中TCEP的含量最高，平均24.6 ng/（g.dw·d），其中dw為干重[19]。值得注意的是，雖然不同地點或食品類別的樣本之間OPEs水平存在著差異，但加工處理的食物有著更高的暴露水平[16-18]。食物的暴露一方面是由于在食物鏈中的生物放大；另一方面，食品在生產、加工、包裝和儲存過程中，均有機會受到有機污染物的污染[20]。盡管以往報道在食品樣本中測得的OPEs濃度較低，但人類食物的平均消費量遠遠高于其他攝入途徑，因此消化道OPEs暴露的重要性不容小覷[17, 21]，尤其是在中國這樣一個使用和消費大量OPEs阻燃劑的人口大國[9]。
2 OPEs暴露的健康風險
接觸OPEs會對人體健康造成潛在影響。盡管近幾年有關OPEs的研究取得了進展，人們仍未能完全了解這種新興污染物的環境行為和健康風險[22]。先前研究的結果表明，暴露于OPEs可以引起內分泌干擾、心臟毒性、肝毒性、神經毒性、生殖和發育毒性等[23]。某些OPEs還可能和癌癥相關，例如歐盟已將TCEP歸類為第3類致癌物（潛在的人類致癌物），而根據歐盟化學品管理局EC 1272/2008法規，TDCIPP被歸類為第2類致癌物（懷疑會致癌）[24]。雖然環境流行病學調查及風險評估顯示特定場所的OPEs暴露風險水平均在可接受范圍內[25-27]，但既往研究局限在空氣粉塵中的OPEs接觸。考慮到人群廣泛長期多途徑持續的暴露，研究者們認為其潛在健康影響不容忽視。
目前關于OPEs潛在健康影響的人類數據仍然有限。有研究調查了中國深圳初產婦尿樣中的OPEs代謝物，累積風險評估表明深圳市初產婦暴露于OPEs具有較高的健康風險[28]。另一項研究調查了華北渤海灣人血清中的OPEs水平，提供了關于OPEs在人體中積累潛力的重要信息，并建議進一步研究了解其潛在的人類健康風險[29]。既往研究也確實發現了OPEs暴露對人類健康的不利影響，例如甲狀腺激素的調控異常[30-31]、孕婦早產及新生兒低出生體質量概率增加[32-33]、慢性腎臟病分級的改變[34]等。隨著人們對OPEs認識的不斷提高，更多潛在的生物毒性將逐漸被發現。然而，既往研究中關于OPEs毒性效應的機制、閾值等許多信息都是十分有限的，更加深入的研究顯得尤為重要。
3 OPEs暴露對消化系統的影響
OPEs是一類新興的環境化學污染物，其通過對細胞功能、分子表達造成影響，進而改變機體內各組織的結構與功能狀態，最終產生生物學效應損害機體健康狀態[3]。肝臟是人體最大的消化腺，胃腸道是飲食消化的主要場所，鑒于既往關于OPEs消化系統暴露的研究有限，下文僅從肝臟及胃腸道兩部分進行詳細綜述。
3.1 肝臟
肝臟在人體內有著獨特的解剖學定位和生理功能，因此肝細胞往往是全身毒性的主要靶標[35]。OPEs暴露與肝臟損傷、炎癥及腫瘤的進展可能存在著潛在聯系。
3.1.1 OPEs暴露與肝臟炎癥及損傷
OPEs暴露會引起肝臟炎癥及損傷[1, 3]。例如，研究者在小鼠的體內實驗中發現，THP可引起肝組織中肝細胞的氣球樣變性，隨著劑量的增加還可引起急性肝損傷，并伴有丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平的顯著升高[36]；另一項實驗則觀察到胎兒期暴露于TPHP可導致小鼠肝臟細胞脂肪樣變性和肝細胞膨脹，并伴有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）評分和肝臟甘油三酯（TG）含量的增加[37]。
值得注意的是，OPEs暴露引起肝臟炎癥及損傷的可能機制仍在探究中，既往研究對其可能的途徑進行了初步探索。一項體外實驗表明，大鼠肝臟H4IIE細胞系暴露于TBP和TBOEP后可上調谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）和谷胱甘肽還原酶（GR）基因mRNA的表達，而TCEP能上調過氧化氫酶（CAT）基因mRNA的表達，從而引起細胞氧化應激增加[38]。基于轉錄組、蛋白組和代謝組的多組學研究發現TPP可誘導人正常肝細胞（L02）凋亡，損傷細胞超微結構，升高活性氧（ROS）水平，同時對細胞的代謝途徑也產生明顯干擾[39]。在人肝細胞（LO2）和小鼠肝細胞（AML12）的實驗中，研究者發現THP通過改變內質網（ER）應激、細胞凋亡、細胞周期和糖酵解信號通路4條信號通路在體外引發肝毒性[36]。而在以斑馬魚為模型的實驗中，研究者們發現暴露于TDCIPP會通過ER應激和Toll-like受體途徑引起斑馬魚肝炎[40]。另一項研究則發現，TDCIPP暴露后，大鼠肝臟出現局灶性炎癥浸潤并伴有肝臟中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）的顯著增加，轉錄組分析表明，TDCIPP暴露顯著改變了膽汁酸代謝、氧化磷酸化等促炎途徑[41]。因此，OPEs暴露引起肝臟炎癥及損傷，可能與氧化應激、ER應激、細胞代謝等多種途徑相關，進一步研究應著重于其具體通路的解析。
3.1.2 OPEs暴露與肝癌
OPEs暴露激活了肝癌發生的相關基因。在細胞實驗中，研究者觀察到了TPP暴露后人正常肝細胞（L02）癌基因的激活，如p53信號傳導途徑中的hsa04115的激活、與表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑耐藥性相關的hsa01521的激活[39]等。眾所周知，p53與酪氨酸激酶在腫瘤的發生發展中起著至關重要的作用[42]。在動物實驗中，對大鼠肝組織的mRNA-Seq分析發現，大鼠亞慢性TDCIPP暴露后可引起某些致癌相關途徑基因的顯著改變，如Gst家族（Gstm3、Gsta1、Gstp1）、Cyp家族（Cyp1a2、Cyp3a2）、Ugt（Ugt2a1、Ugtm2b35）家族、Mgst家族（Mgst1、Mgst2）相關基因，提示TDCIPP可能對肝臟具有潛在的致癌作用[41]。在另一項研究中，研究者們評估了TDCIPP暴露后的雞胚肝臟組織中整體mRNA的表達，在異常表達的47個基因中有20個參與了癌癥發生相關途徑，其中白細胞色素P450 2C9（CYP2C9）、蛋白酪氨酸磷酸酶4A3（PTP4A3）等均被認為和肝癌的發生相關，而白細胞衍生趨化因子2（LECT2）則被認為是肝細胞癌的生物標志物[43]。之后以HepG2肝癌細胞為模型的研究[44]發現，多種OPEs暴露均可導致癌細胞氧化應激、DNA損傷及乳酸脫氫酶（LDH）泄漏的增加。最近的一項研究有著相似的結論，用TCEP處理人肝細胞（HepG2）3 d后，qPCR陣列數據顯示多種肝細胞癌通路的關鍵基因高度上調，包括細胞周期途徑中的微管不穩定蛋白1（STMN1）基因、細胞代謝途徑中的絲裂原活化蛋白激酶14（MAPK14）基因、肝磷酸果糖激酶（PFKL）基因以及上皮到間質轉化（EMT）途徑中的閉合蛋白（OCLN）基因[45]。然而，關于OPEs如何誘導與肝細胞癌途徑有關的轉錄組改變仍然缺乏證據，這也是未來我們需嘗試解決的關鍵問題。
3.2 胃和腸道
消化道攝入是OPEs暴露的一個重要途徑，但目前關于其對胃腸道的影響研究仍十分有限。OPEs進入胃腸道后會引起胃腸道功能的改變，導致一系列胃腸道健康損害。
3.2.1 OPEs暴露與胃腸道損傷及代謝紊亂
OPEs暴露會引起胃腸道損傷及代謝紊亂。Yang等[46]將蚯蚓暴露于不同濃度的TCEP，其消化道組織行HE染色后觀察到了腸道退化、黏膜脫落及縱向肌層斷裂，導致消化系統功能減弱，并且存在著劑量-反應關系。此外，研究者們還發現了胃腸道功能的調節基因過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）在暴露過程中會發生差異表達，這一過程與脂質代謝障礙和肥胖癥存在聯系[47]。
然而，關于OPEs暴露引起胃腸炎癥及代謝紊亂的機制鮮有研究，腸道微生物的改變則可能是某些炎癥及代謝紊亂的原因[48]。一項利用大鼠為模型進行的研究[49]表明，低劑量接觸環境化學物質如鄰苯二甲酸二乙酯（DEP）、對羥基苯甲酸甲酯（MPB）會對腸道微生物群的組成產生影響。OPEs作為新興的環境化學物質，與DEP及MPB有著相似的結構和功用。例如，在一項以小鼠為模型的研究[37]中，研究者們發現TPHP暴露改變了小鼠腸道微生物群落組成，包括厚壁菌門豐度的增加和類桿菌豐度的降低，進而擾亂了脂肪酸、膽汁酸等諸多宿主代謝活動。最新的一項關于TDCIPP對腸道微生物區系影響的研究[50]證實了TDCIPP可通過調節代謝相關微生物基因的相對水平，引起腸道厚壁菌門/類桿菌門的比率顯著增加，導致腸道菌群氨基酸代謝、戊糖和葡萄糖醛酸的相互轉化、丁酸代謝等過程發生紊亂，從而可能影響宿主的生理過程，促進疾病的發展。除此之外，研究者們借助斑馬魚這一常用毒理學模型，發現暴露于有機酯類環境化學物后腸道微生物區系可能通過改變輔助性T細胞相關的基因網絡進而影響細胞間緊密連接、縫隙連接及跨膜轉運蛋白，導致腸道完整性和功能受損[51]。有研究者認為環境污染物會對腸道微生物組產生影響，腸道菌群的改變引起了代謝功能的改變，并促進了包括炎癥性腸病在內的腸道疾病的發生和發展[52]。因此，腸道菌群的改變在OPEs暴露后引起的胃腸道損傷及代謝紊亂中可能發揮著至關重要的作用，這為我們對OPEs暴露引起胃腸道疾病發生的機理探究提供了新的思路。
3.2.2 OPEs暴露與胃腸道腫瘤
OPEs暴露與胃腸道腫瘤的發生發展存在潛在聯系。一項基于武漢市胃腸道腫瘤患者和非胃腸道腫瘤患者血液中OPEs的濃度的對照研究[53]顯示，OPEs暴露與胃癌及結直腸癌的發病風險存在著正相關關系。既往的實驗研究發現，TDCIPP暴露后可引起早期生長反應基因1（EGR1）的表達上調，從而導致EMT途徑調控異常[43]。EMT與腫瘤的發生、侵襲、轉移和對治療的抵抗力有關[54]，這一點在胃腸道腫瘤中也得到了證實[55]。另一項研究以Caco-2 細胞為人體腸道細胞模型，發現暴露于多種OPEs后，雖然敏感性不同，但均會引起氧化應激、DNA損傷和LDH漏出的增加[44]。氧化應激、DNA損傷是OPEs引起生物毒性的重要機制[3]，它們和腫瘤發生發展有著密切的關系[56]。因此，我們有理由懷疑OPEs暴露與胃腸道腫瘤息息相關。實際上，環境污染可能與胃腸道腫瘤的發生有關已經得到了人們的初步認識，但有關OPEs對胃腸道腫瘤發生發展的機制仍然亟待我們去更進一步地探究。
4 小結與展望
隨著傳統溴代阻燃劑的逐漸禁用，OPEs的生產及使用將會愈加廣泛，其作為新興環境污染物在環境中的蓄積將日益增加，對生態環境和人體健康帶來潛在危害。與粉塵攝入和吸入相比，飲食攝入是重要的暴露途徑。筆者對既往研究中飲水及食物中的OPEs暴露及其對消化系統健康影響的相關文獻資料的綜述結果表明，OPEs在飲食中的暴露現狀不容忽視，其與消化系統疾病的發生發展存在著潛在聯系。然而，目前OPEs的環境暴露對消化系統的影響及機制的研究十分有限，機制探究不夠深入。因此，OPEs與消化系統疾病的研究應針對既往不足，著力于將環境污染與消化疾病的發生緊密聯合，從以下幾個方面進一步加強：① 調查監測飲食中的OPEs污染情況，以客觀、全面、準確反映人群的實際暴露水平；② 探究OPEs暴露與消化系統疾病發生的關系，發現消化系統疾病的新型環境危險因素；③ 研究OPEs暴露引起消化系統疾病的分子機制；④ 發現OPEs消化系統暴露的生物學標志物、解析毒性通路并闡明有害結局路徑，以更好地指導人群健康防護和進行環境健康風險評價。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，無相互競爭及利益沖突。
作者貢獻聲明：葉長春結合自身課題，負責選題、撰寫和修改文章；李穎、陳子璐、林文浩協助完成文獻資料的分析整理工作；屈超、邊杰、高根旺、麻春宏、馬學乾、黃家莉查閱文獻；余鈞輝、孫學軍對論文提出了修改意見；鄭見寶負責最終定稿。
