引用本文： 常靖濤, 王崴然, 賈寶凇, 劉靜. cN0多灶甲狀腺微小乳頭狀癌與中央區淋巴結轉移關系的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(3): 382-388. doi: 10.7507/1007-9424.202105034 復制
隨著敏感診斷工具如高分辨率彩超以及細針穿刺活檢(fine needle aspiration biopsy，FNAB)的積極開展，甲狀腺腫瘤病灶的檢出率逐年增加[1-3]。在全球范圍內甲狀腺癌的發病率呈穩定增長趨勢，甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid，PTC）占所有確診甲狀腺癌的90%[4-7]。其發病率的增長很大程度是由于甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）發病率的上升[8-10] 。PTMC被世界衛生組織定義為最大腫瘤直徑≤1 cm的甲狀腺癌[11]。臨床上PTMC的表現具有明顯差異性，盡管多數PTMC生物學行為良好，預后好于非PTMC患者，有的患者甚至終身與腫瘤并存[9,12-13]，但仍有部分PTMC早期就出現局部侵犯、淋巴結轉移、遠處轉移甚至死亡[13-14]，其中15.3%～49.2%臨床淋巴結陰性（cN0）的PTMC患者術后證實有中央區淋巴結轉移（central lymph node metastasis，CLNM) [15-16]。多項研究[1,17-19]證實：CLNM是PTC局部復發和遠處轉移的獨立高風險因素。目前對于cN0的PTMC是否應行預防性中央區淋巴結清掃(prophylactic central lymph node dissection，pCLND) 國內外指南存在爭議。2015年美國甲狀腺協會(ATA)指南[20]不推薦對非侵襲性、cN0的PTMC行pCLND，至今還沒有壓倒性的證據表明pCLND對改善局部復發或疾病特異性生存有積極的意義[21-22]。而在國內，甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識（2016版）[23]中建議在有技術保證的前提下，行甲狀腺手術的同時可行pCLND，日本在新版指南中對于CLND的態度與我國指南一致[24]。
因此確定cN0的 PTMC患者CLNM的預測因素對于指導手術方式、范圍，以及減少不必要的手術風險具有重要意義。在幾項大樣本的回顧性研究[15, 25-28]中已證實：男性、年齡<45歲、多灶以及被膜及腺外侵犯是CLNM的重要危險因素，其中多灶被證明是PTMC發生CLNM的獨立影響因子。多灶指甲狀腺腺葉內有≥2個的腫瘤病灶，占PTMC的26.8%～33.6%[19, 27, 29-30]。多灶性PTMC同時兼備微小和多灶的特征，微小意味著腫瘤分期早，預后好，而多灶性與更高的淋巴結轉移和更高的復發風險相關[30-31]，目前它的生物學行為尚未明確。為進一步明確多灶PTMC與CLNM的關系，一些研究[32-36]將多灶量化為癌灶的數目、最大腫瘤直徑、總腫瘤直徑(total tumor diameter，TTD)、腫瘤直徑比（tumor diameter ratio，TDR）、總表面積(total surface area，TSA)、腫瘤體積、腫瘤分布等參數，探討了這些參數與CLNM的關系，發現預測CLNM潛在參數，這可能有助于我們進一步認識多灶PTMC的生物學行為，以確定可能受益于pCLND的PTMC患者亞群。筆者現就這些量化參數與CLNM關系的研究進展作如下綜述。
1 多灶PTMC的生物學特點及克隆起源
1.1 多灶PTMC的生物學行為研究
腫瘤多灶性在PTMC是一種常見狀態。其生物學行為和臨床意義仍存在爭議。一些研究[25, 30, 32]認為，多灶性PTMC相比單灶PTMC具有明顯的侵襲性。Tam等[32]回顧性分析了2007–2014年共912例PTC（包含PTMC）患者的數據，結果顯示: 多灶PTMC比單灶PTMC在包膜侵犯、甲狀腺外侵犯和淋巴結轉移方面的發生率更高，而多灶PTMC與單灶非PTMC相比，兩者侵襲性病理學行為相似。 同樣在韓國學者Pyo等[30]的一項薈萃分析中顯示，腫瘤多灶性與PTMC復發顯著相關 ［OR=2.002，95%CI為（1.475，2.719），P<0.001］，特別是淋巴結轉移率多灶PTMC明顯高于單灶PTMC。在近年的一項研究[33]中也報道： 多灶尤其是TTD≥1 cm的PTMC臨床病理特征近似于單灶PTC甚至是多灶PTC，研究者建議多灶PTMC應和PTC治療相同。 但是目前國內外指南分期系統并未將多灶視為高風險特征或決定手術范圍的參數。一些研究[29, 37-38]報道了多灶不是PTMC患者的重要預后因素，似乎印證了指南的合理性。Kim等[37]的報道也有類似觀點：多灶性本身不是疾病持續和復發的獨立預后因素。類似研究[29,38]也證明多灶性與病死率之間沒有關聯，雖然在單因素分析中觀察到多灶與復發有相關性，但是作者認為這是受到多灶與淋巴結轉移關系的連鎖影響。
1.2 多灶PTMC的克隆起源學說
PTMC是一種早期PTC，而不是一種保持靜止生長的惰性腫瘤[13]。目前關于多灶PTC的克隆起源有3種假說：① 多克隆起源學說。一項證據[39]表明，多病灶來自獨立克隆的多個同步性原發腫瘤，因為不同的腫瘤病灶有不同的RET/PTC基因重組；Shattuck等[39]通過研究17例多灶PTC多個病灶的X染色體失活模式得出：每個病灶以獨立克隆形式存在。② 單克隆起源學說（單個惡性腫瘤在腺體內播散的結果）。 一項基于全基因組的研究[40]發現，PTMC中83%的多灶有一致的基因變異，同時甲狀腺內豐富的淋巴交通網絡可能在單克隆多灶轉移中發揮重要作用。③ 兩種起源都有的混合傳播。Bansal等[41]通過分析60例多病灶PTC患者分子譜（BRAF、RAS及RET）和組織學特征，發現60%的多灶PTC通過不同的突變機制發展而來，通常位于不同腺葉，而同一腺葉內的多灶性傾向于共享相同的突變狀態。
2 量化參數的定義
① 最大腫瘤直徑：也被稱為原發腫瘤直徑，多灶腫瘤中最大腫瘤的最大直徑。② TTD：多灶腫瘤中每個腫瘤的最大直徑之和。③ TSA：多灶腫瘤中每個腫瘤的表面積之和。④ TDR: 原發腫瘤直徑與腫瘤總直徑之比。⑤ 雙側腫瘤：存在于2個甲狀腺葉的腫瘤,分為雙側腺葉內各有一病灶和雙側腺葉內有多個病灶。⑥ 單側多灶腫瘤：出現在1個葉和（或）峽部的多個腫瘤，如果對側葉沒有同時受累，則認為是單側的。
3 多灶PTMC與CLNM的內在聯系
3.1 腫瘤數目與CLNM之間的關系
為明確腫瘤數目與CLNM之間的關系，2016年，在Tam等[32]的回顧性研究中根據PTC（包含PTMC）腫瘤病灶數將患者分為4組：N1組（1個病灶）、N2 組(2個病灶)、N3組（3個病灶）和N4組（≥4個病灶），與N1組發生淋巴結轉移風險相比，N3組和N4組發生淋巴結轉移風險分別是它的2.287倍（P=0.036）和3.449倍（P=0.001），該結果提示：隨著腫瘤數目的增加，淋巴結轉移風險也隨之遞增；但是該研究數據來源還包含腫瘤直徑>1 cm的PTC患者,這可能會導致我們高估腫瘤數目在CLNM方面的價值。同樣，2016年年嚴麗等[42]的研究也有相似的結論：多灶PTMC腫瘤數目與CLNM風險呈正相關。但何杰等[43]的研究結果顯示：病灶≥3個的多灶PTMC發生CLNM的概率與2個病灶的PTMC相比差異無統計學意義（P>0.05）。在近年的一項研究[33]中也發現PTMC的腫瘤數目遞增并不是CLNM的預測因素。對此，筆者認為目前相關研究較少，而且在這些研究中也存在幾方面問題：① 納入PTMC的病例數較少，有些研究還混雜著PTC數據。② 一些研究中的患者未常規行CLND，這可能妨礙對淋巴結的狀態進行準確評估。 ③ 病灶數目組間的CLNM比較不充分。目前有研究[32, 44]已經證實，腫瘤數目越多的PTC其侵襲性越強，CLNM發生率越高，但是PTMC是否也有相似的生物學行為目前存在很大爭議，還需要更多的研究進一步探討。
3.2 原發腫瘤直徑與CLNM之間的關系
我們普遍認為大腫瘤往往更具有侵襲性，有研究[45-46]表明，腫瘤大小與CLNM密切相關。但原發腫瘤直徑預測CLNM的理想分界點仍未確定。目前多數研究[26, 47-48]將腫瘤直徑>5 mm作為多灶PTMC 伴CLNM的預測因子。Liu等[26]報道：相比腫瘤直徑≤5 mm的患者，直徑>5 mm的腫瘤發生淋巴結轉移和高容量淋巴結轉移率明顯增高（24.2%比37.7%，P<0.05；1.0% 比4.5%，P<0.05），多因素分析也顯示腫瘤直徑>5 mm組發生淋巴結轉移風險顯著增高。然而其他研究[21,25,27,46,49]認為5 mm不是一個嚴格的截斷值。Zheng等[50]回顧性分析了1 587例PTMC病例的資料，其中多灶PTMC 573例（占36.1%）， 通過ROC曲線評估后發現腫瘤直徑>6 mm與CLNM顯著相關。在Gong等[46]的研究中采用箱形圖法排除極端值后用ROC曲線分析，其結果顯示： 最佳截斷值為8.5 mm（曲線下面積為0.706），腫瘤直徑>8.5 mm的PTMC更容易發生CLNM。也有研究[49]發現，原發腫瘤直徑>7 mm與侵襲性特征相關，是發生CLNM的獨立危險因素，認為截斷值可以提高到7 mm，但是研究者認為僅通過最佳直徑截斷值來決定手術范圍為時過早。
筆者認為，上述研究結果的差異可能與清掃范圍不同、多數研究未將CLNM和側頸LNM分開和此參數未必是CLNM預測因子有關。同時筆者認為此參數過度關注優勢腫瘤大小，忽視多灶其余腫瘤對于CLNM的影響，一味尋找其最大直徑的最佳臨界值，可能對于預測多灶腫瘤的生物學行為本身意義并不大。
3.3 TTD和TDR與CLNM之間的關系
對于多灶性PTMC，有學者[33-35, 51]認為原發腫瘤直徑不能作為預測淋巴結轉移、甲狀腺包膜侵犯等侵襲性風險及預后的有效指標，評估最大腫瘤直徑作為多灶的T分期，可能會低估額外腫瘤（除優勢腫瘤外的其余腫瘤）的行為，降低腫瘤負荷。Zhao等[52]的研究首次提出了TTD這一概念，就多灶TTD與淋巴結轉移關系進行探討，結果顯示：1 cm<TTD≤2 cm的多灶PTMC與單灶直徑≤2 cm的PTC的淋巴結轉移率相似（54.8% 比64.9%，P=0.330）；TTD>1 cm的多灶PTMC的淋巴結轉移率明顯高于單灶直徑≤1 cm 的PTMC（60.4% 比30.0%，P<0.001），認為這類患者從pCLND受益更多。 同樣在Liu[51]和Feng等[33]的研究也證實這一新參數的價值，發現TTD>1 cm的多灶PTMC較單灶PTMC或TTD≤1cm的多灶PTMC更具侵襲性，它的生物學行為趨向于PTC，TTD可能是衡量多灶PTMC癌灶大小的更準確的指標。但是反對者[34, 53]認為，TTD評估不良生物學行為是不充分且是有限的，他們發現在多灶PTMC中，TTD>1 cm與TTD≤1 cm的淋巴結轉移率差異無統計學意義(P=0.325)；考慮到腫瘤本身近似球形或者橢球形的立體結構，反對者認為TTD或許不能像腫瘤體積或者腫瘤TSA那樣準確的反映其真實大小，TTD的評估價值需要重新認識。
TDR的概念是Tam等[35] 于2017年首次提出，在308例患者的統計數據中顯示：TDR每下降1%，淋巴結轉移的概率就增加1.247，這一比率在預測多灶PTC（包含PTMC）淋巴結轉移的敏感度（100%）和特異度（86.2%）均高，并將TDR預測最佳臨界值定為0.56。但是目前關于此參數的研究很少，TDR是否是一個很有前途的參數，還需要多中心研究來證實。
筆者認為多數研究對于TTD的預測價值給予認可，TTD可能是預測多灶PTMC患者CLNM的一個有效指標，但是多數研究將CLNM和側頸淋巴結轉移混雜在一起研究，數據存在偏差，這是之后研究需要細化的部分。而TDR這一新參數的價值也應該引起我們的關注，可能是未來研究的一個方向。
3.4 腫瘤TSA和腫瘤體積與CLNM之間的關系
為了進一步提高多灶PTMC預測發生CLNM風險的敏感度，一些學者引入了TSA和腫瘤體積的概念。 Pyo等[34]發現，TSA>3.14 cm2的多灶PTMC的淋巴結轉移率高于TSA≤3.14 cm2的多灶PTMC（P=0.038），相比單灶PTMC其更容易發生淋巴結轉移，認為TSA有助于區分侵襲性多灶PTMC。 但是如果腫瘤有明顯浸潤邊界，估計的TSA可能比腫瘤實際TSA小。 在Andea等[54]關于多灶乳腺癌研究中，將TSA作為評估指標，并肯定了TSA在預測淋巴結轉移方面的有效作用，而不是TTD。
Zhu等[36]通過三維超聲測量PTMC腫瘤的最大橫向直徑、前后直徑和縱向直徑，按球體體積公式計算腫瘤體積，多因素分析結果顯示：腫瘤體積>90 mm3者發生CLNM的風險是腫瘤體積≤90 mm3的1.90倍，這對CLNM更具預測性。有研究[55]也顯示腫瘤體積比腫瘤最大直徑更敏感，體積更能追蹤腫瘤大小的變化。但Zhu等[36]的研究并沒有將腫瘤體積和腫瘤最大直徑與CLNM關系進行相互比較。此外，有學者[56]提出用橢球公式來計算腫瘤體積，因為甲狀腺腫瘤超聲常顯示縱橫比>1，用球形計算體積存在較大的測量誤差。
筆者認為，有關這兩項參數評估CLNM的研究還很少，它們與CLNM的關系還不確定，它們的預測價值還需要進一步挖掘，作為預測參數的最佳臨界點后續需要更多研究來驗證和補充。
3.5 多灶腫瘤分布與CLNM之間的關系
單側多灶和雙側性通常被認為是無差別的多灶。但是有研究[19, 48]指出，單側多灶和雙側性腫瘤可能是兩種不同的腫瘤亞型。并將多灶分布分3種形式來研究，即單側葉內多灶、雙側葉內各有一單灶和雙側葉內多灶。Cai等[48]將多灶PTMC分為雙葉各有一單灶（Ⅱ組）、單葉多灶（Ⅲ組）和雙葉多灶（Ⅳ組）3組，多變量分析結果顯示：與Ⅱ組相比，Ⅲ組PTMC患者發生CLNM風險高，而Ⅳ組患者發生CLNM概率顯著高于其他組（P=0.032）。該研究建議：相比雙葉各有一灶的PTMC患者，單葉多灶發生CLNM風險更高；當單側多灶與雙側同時存在時，CLNM風險可能大大增加，這種情況下pCLND就顯得尤為重要。同樣Yan等[29]通過傾向評分匹配分析發現：相比單側多灶和單灶PTMC，雙側多灶PTMC患者表現出更強的侵襲性病理特征。Wang等[19]的研究結果也顯示：雙側PTC的淋巴結轉移相比單側多灶和單灶更常見，且雙側PTC伴有淋巴結轉移的患者預后更差； 同時該研究還意外發現單側多灶PTC與單灶PTC生物學行為有更為密切的關系，而不是多灶性。但在上述Yan和Wang等人的報道中，未將雙葉內各一灶和兩側腺葉均多灶進行單獨研究，而是視作無差別的雙側多灶來分析，這可能會高估雙葉各一灶發生CLNM的風險，忽略雙葉各一灶的PTMC特殊的生物學行為。
筆者認為，在研究多灶PTMC腫瘤分布與CLNM關系的報道中，爭議主要存在于單側多灶和雙側各一灶的CLNM和生物學行為上，兩者誰具有更強的侵襲性、更差的生物學行為尚存在分歧。但是目前的研究[29,48,57]具有一致結論：雙側葉內多灶發生CLNM風險明顯高于其他形式的多灶。因此筆者認為雙側葉內多灶的患者行pCLNM是非常必要的。雙側內多灶是一個有價值的內在參數。
4 問題與展望
對于cN0多灶PTMC患者與CLNM關系的研究在臨床上具有非常重要的意義，但是目前研究存在以下幾方面的局限性：① 綜合評估各種參數對于CLNM的敏感度和特異度的對比研究很少。② 大多是單中心回顧性研究，且這些研究主要集中在亞洲人群中進行。③ 研究納入的樣本量少，有些研究存在PTC和PTMC 數據混雜的情況。④ 有些研究機構未常規清掃中央區淋巴結，導致患者淋巴結狀況可能沒有得到充分評估。在倡導權衡手術益處與風險、為患者制定最佳治療方案的醫療環境下，臨床醫生對使用評分系統或分層標準來更精準化預測淋巴結轉移的風險可能更感興趣，而非經驗性的主觀治療。筆者認為將這些有價值的參數組合成一個評分系統，通過對多灶PTMC進行危險因素評分，為患者選擇個性化治療方案，以減少淋巴結清掃帶來的不必要的風險。目前我們對于多灶PTMC的評估參數還沒有完全了解。這些參數未來仍需要不斷接受臨床試驗的重新審視，研究多灶各參數與CLNM的關系還需要大樣本、多中心的前瞻性試驗證實它們的價值，這將為制定精準化的臨床評分體系提供參考。
5 結論
綜合目前國內外的研究，TTD >1 cm、腫瘤數量增加、TSA >3.14 cm2、TDR <0.56、腫瘤體積>90 mm3和雙側多灶這些參數被初步認為是預測多灶PTMC發生CLNM風險的有效指標。尤其是雙側葉均多灶似乎比其他參數更具指向性意義，發生CLNM的風險比其他多灶形式更高。當多灶PTMC患者有多項危險因素累加時，尤其兼具雙葉內多灶特點時，我們更傾向為患者實施pCLND。隨著新型手術器械如超聲刀、雙極電凝和術中喉返神經監護的引入，手術風險及并發癥均在降低或減少[58-59]。未來在有技術保證的前提下，結合多灶PTMC淋巴結轉移風險評分系統，可為每個患者制定最佳的治療方案。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：常靖濤負責文獻查閱及文章的撰寫；劉靜負責文章內容的審閱及提出修改意見；王崴然和賈寶凇負責文獻的補充查閱。
隨著敏感診斷工具如高分辨率彩超以及細針穿刺活檢(fine needle aspiration biopsy，FNAB)的積極開展，甲狀腺腫瘤病灶的檢出率逐年增加[1-3]。在全球范圍內甲狀腺癌的發病率呈穩定增長趨勢，甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid，PTC）占所有確診甲狀腺癌的90%[4-7]。其發病率的增長很大程度是由于甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）發病率的上升[8-10] 。PTMC被世界衛生組織定義為最大腫瘤直徑≤1 cm的甲狀腺癌[11]。臨床上PTMC的表現具有明顯差異性，盡管多數PTMC生物學行為良好，預后好于非PTMC患者，有的患者甚至終身與腫瘤并存[9,12-13]，但仍有部分PTMC早期就出現局部侵犯、淋巴結轉移、遠處轉移甚至死亡[13-14]，其中15.3%～49.2%臨床淋巴結陰性（cN0）的PTMC患者術后證實有中央區淋巴結轉移（central lymph node metastasis，CLNM) [15-16]。多項研究[1,17-19]證實：CLNM是PTC局部復發和遠處轉移的獨立高風險因素。目前對于cN0的PTMC是否應行預防性中央區淋巴結清掃(prophylactic central lymph node dissection，pCLND) 國內外指南存在爭議。2015年美國甲狀腺協會(ATA)指南[20]不推薦對非侵襲性、cN0的PTMC行pCLND，至今還沒有壓倒性的證據表明pCLND對改善局部復發或疾病特異性生存有積極的意義[21-22]。而在國內，甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識（2016版）[23]中建議在有技術保證的前提下，行甲狀腺手術的同時可行pCLND，日本在新版指南中對于CLND的態度與我國指南一致[24]。
因此確定cN0的 PTMC患者CLNM的預測因素對于指導手術方式、范圍，以及減少不必要的手術風險具有重要意義。在幾項大樣本的回顧性研究[15, 25-28]中已證實：男性、年齡<45歲、多灶以及被膜及腺外侵犯是CLNM的重要危險因素，其中多灶被證明是PTMC發生CLNM的獨立影響因子。多灶指甲狀腺腺葉內有≥2個的腫瘤病灶，占PTMC的26.8%～33.6%[19, 27, 29-30]。多灶性PTMC同時兼備微小和多灶的特征，微小意味著腫瘤分期早，預后好，而多灶性與更高的淋巴結轉移和更高的復發風險相關[30-31]，目前它的生物學行為尚未明確。為進一步明確多灶PTMC與CLNM的關系，一些研究[32-36]將多灶量化為癌灶的數目、最大腫瘤直徑、總腫瘤直徑(total tumor diameter，TTD)、腫瘤直徑比（tumor diameter ratio，TDR）、總表面積(total surface area，TSA)、腫瘤體積、腫瘤分布等參數，探討了這些參數與CLNM的關系，發現預測CLNM潛在參數，這可能有助于我們進一步認識多灶PTMC的生物學行為，以確定可能受益于pCLND的PTMC患者亞群。筆者現就這些量化參數與CLNM關系的研究進展作如下綜述。
1 多灶PTMC的生物學特點及克隆起源
1.1 多灶PTMC的生物學行為研究
腫瘤多灶性在PTMC是一種常見狀態。其生物學行為和臨床意義仍存在爭議。一些研究[25, 30, 32]認為，多灶性PTMC相比單灶PTMC具有明顯的侵襲性。Tam等[32]回顧性分析了2007–2014年共912例PTC（包含PTMC）患者的數據，結果顯示: 多灶PTMC比單灶PTMC在包膜侵犯、甲狀腺外侵犯和淋巴結轉移方面的發生率更高，而多灶PTMC與單灶非PTMC相比，兩者侵襲性病理學行為相似。 同樣在韓國學者Pyo等[30]的一項薈萃分析中顯示，腫瘤多灶性與PTMC復發顯著相關 ［OR=2.002，95%CI為（1.475，2.719），P<0.001］，特別是淋巴結轉移率多灶PTMC明顯高于單灶PTMC。在近年的一項研究[33]中也報道： 多灶尤其是TTD≥1 cm的PTMC臨床病理特征近似于單灶PTC甚至是多灶PTC，研究者建議多灶PTMC應和PTC治療相同。 但是目前國內外指南分期系統并未將多灶視為高風險特征或決定手術范圍的參數。一些研究[29, 37-38]報道了多灶不是PTMC患者的重要預后因素，似乎印證了指南的合理性。Kim等[37]的報道也有類似觀點：多灶性本身不是疾病持續和復發的獨立預后因素。類似研究[29,38]也證明多灶性與病死率之間沒有關聯，雖然在單因素分析中觀察到多灶與復發有相關性，但是作者認為這是受到多灶與淋巴結轉移關系的連鎖影響。
1.2 多灶PTMC的克隆起源學說
PTMC是一種早期PTC，而不是一種保持靜止生長的惰性腫瘤[13]。目前關于多灶PTC的克隆起源有3種假說：① 多克隆起源學說。一項證據[39]表明，多病灶來自獨立克隆的多個同步性原發腫瘤，因為不同的腫瘤病灶有不同的RET/PTC基因重組；Shattuck等[39]通過研究17例多灶PTC多個病灶的X染色體失活模式得出：每個病灶以獨立克隆形式存在。② 單克隆起源學說（單個惡性腫瘤在腺體內播散的結果）。 一項基于全基因組的研究[40]發現，PTMC中83%的多灶有一致的基因變異，同時甲狀腺內豐富的淋巴交通網絡可能在單克隆多灶轉移中發揮重要作用。③ 兩種起源都有的混合傳播。Bansal等[41]通過分析60例多病灶PTC患者分子譜（BRAF、RAS及RET）和組織學特征，發現60%的多灶PTC通過不同的突變機制發展而來，通常位于不同腺葉，而同一腺葉內的多灶性傾向于共享相同的突變狀態。
2 量化參數的定義
① 最大腫瘤直徑：也被稱為原發腫瘤直徑，多灶腫瘤中最大腫瘤的最大直徑。② TTD：多灶腫瘤中每個腫瘤的最大直徑之和。③ TSA：多灶腫瘤中每個腫瘤的表面積之和。④ TDR: 原發腫瘤直徑與腫瘤總直徑之比。⑤ 雙側腫瘤：存在于2個甲狀腺葉的腫瘤,分為雙側腺葉內各有一病灶和雙側腺葉內有多個病灶。⑥ 單側多灶腫瘤：出現在1個葉和（或）峽部的多個腫瘤，如果對側葉沒有同時受累，則認為是單側的。
3 多灶PTMC與CLNM的內在聯系
3.1 腫瘤數目與CLNM之間的關系
為明確腫瘤數目與CLNM之間的關系，2016年，在Tam等[32]的回顧性研究中根據PTC（包含PTMC）腫瘤病灶數將患者分為4組：N1組（1個病灶）、N2 組(2個病灶)、N3組（3個病灶）和N4組（≥4個病灶），與N1組發生淋巴結轉移風險相比，N3組和N4組發生淋巴結轉移風險分別是它的2.287倍（P=0.036）和3.449倍（P=0.001），該結果提示：隨著腫瘤數目的增加，淋巴結轉移風險也隨之遞增；但是該研究數據來源還包含腫瘤直徑>1 cm的PTC患者,這可能會導致我們高估腫瘤數目在CLNM方面的價值。同樣，2016年年嚴麗等[42]的研究也有相似的結論：多灶PTMC腫瘤數目與CLNM風險呈正相關。但何杰等[43]的研究結果顯示：病灶≥3個的多灶PTMC發生CLNM的概率與2個病灶的PTMC相比差異無統計學意義（P>0.05）。在近年的一項研究[33]中也發現PTMC的腫瘤數目遞增并不是CLNM的預測因素。對此，筆者認為目前相關研究較少，而且在這些研究中也存在幾方面問題：① 納入PTMC的病例數較少，有些研究還混雜著PTC數據。② 一些研究中的患者未常規行CLND，這可能妨礙對淋巴結的狀態進行準確評估。 ③ 病灶數目組間的CLNM比較不充分。目前有研究[32, 44]已經證實，腫瘤數目越多的PTC其侵襲性越強，CLNM發生率越高，但是PTMC是否也有相似的生物學行為目前存在很大爭議，還需要更多的研究進一步探討。
3.2 原發腫瘤直徑與CLNM之間的關系
我們普遍認為大腫瘤往往更具有侵襲性，有研究[45-46]表明，腫瘤大小與CLNM密切相關。但原發腫瘤直徑預測CLNM的理想分界點仍未確定。目前多數研究[26, 47-48]將腫瘤直徑>5 mm作為多灶PTMC 伴CLNM的預測因子。Liu等[26]報道：相比腫瘤直徑≤5 mm的患者，直徑>5 mm的腫瘤發生淋巴結轉移和高容量淋巴結轉移率明顯增高（24.2%比37.7%，P<0.05；1.0% 比4.5%，P<0.05），多因素分析也顯示腫瘤直徑>5 mm組發生淋巴結轉移風險顯著增高。然而其他研究[21,25,27,46,49]認為5 mm不是一個嚴格的截斷值。Zheng等[50]回顧性分析了1 587例PTMC病例的資料，其中多灶PTMC 573例（占36.1%）， 通過ROC曲線評估后發現腫瘤直徑>6 mm與CLNM顯著相關。在Gong等[46]的研究中采用箱形圖法排除極端值后用ROC曲線分析，其結果顯示： 最佳截斷值為8.5 mm（曲線下面積為0.706），腫瘤直徑>8.5 mm的PTMC更容易發生CLNM。也有研究[49]發現，原發腫瘤直徑>7 mm與侵襲性特征相關，是發生CLNM的獨立危險因素，認為截斷值可以提高到7 mm，但是研究者認為僅通過最佳直徑截斷值來決定手術范圍為時過早。
筆者認為，上述研究結果的差異可能與清掃范圍不同、多數研究未將CLNM和側頸LNM分開和此參數未必是CLNM預測因子有關。同時筆者認為此參數過度關注優勢腫瘤大小，忽視多灶其余腫瘤對于CLNM的影響，一味尋找其最大直徑的最佳臨界值，可能對于預測多灶腫瘤的生物學行為本身意義并不大。
3.3 TTD和TDR與CLNM之間的關系
對于多灶性PTMC，有學者[33-35, 51]認為原發腫瘤直徑不能作為預測淋巴結轉移、甲狀腺包膜侵犯等侵襲性風險及預后的有效指標，評估最大腫瘤直徑作為多灶的T分期，可能會低估額外腫瘤（除優勢腫瘤外的其余腫瘤）的行為，降低腫瘤負荷。Zhao等[52]的研究首次提出了TTD這一概念，就多灶TTD與淋巴結轉移關系進行探討，結果顯示：1 cm<TTD≤2 cm的多灶PTMC與單灶直徑≤2 cm的PTC的淋巴結轉移率相似（54.8% 比64.9%，P=0.330）；TTD>1 cm的多灶PTMC的淋巴結轉移率明顯高于單灶直徑≤1 cm 的PTMC（60.4% 比30.0%，P<0.001），認為這類患者從pCLND受益更多。 同樣在Liu[51]和Feng等[33]的研究也證實這一新參數的價值，發現TTD>1 cm的多灶PTMC較單灶PTMC或TTD≤1cm的多灶PTMC更具侵襲性，它的生物學行為趨向于PTC，TTD可能是衡量多灶PTMC癌灶大小的更準確的指標。但是反對者[34, 53]認為，TTD評估不良生物學行為是不充分且是有限的，他們發現在多灶PTMC中，TTD>1 cm與TTD≤1 cm的淋巴結轉移率差異無統計學意義(P=0.325)；考慮到腫瘤本身近似球形或者橢球形的立體結構，反對者認為TTD或許不能像腫瘤體積或者腫瘤TSA那樣準確的反映其真實大小，TTD的評估價值需要重新認識。
TDR的概念是Tam等[35] 于2017年首次提出，在308例患者的統計數據中顯示：TDR每下降1%，淋巴結轉移的概率就增加1.247，這一比率在預測多灶PTC（包含PTMC）淋巴結轉移的敏感度（100%）和特異度（86.2%）均高，并將TDR預測最佳臨界值定為0.56。但是目前關于此參數的研究很少，TDR是否是一個很有前途的參數，還需要多中心研究來證實。
筆者認為多數研究對于TTD的預測價值給予認可，TTD可能是預測多灶PTMC患者CLNM的一個有效指標，但是多數研究將CLNM和側頸淋巴結轉移混雜在一起研究，數據存在偏差，這是之后研究需要細化的部分。而TDR這一新參數的價值也應該引起我們的關注，可能是未來研究的一個方向。
3.4 腫瘤TSA和腫瘤體積與CLNM之間的關系
為了進一步提高多灶PTMC預測發生CLNM風險的敏感度，一些學者引入了TSA和腫瘤體積的概念。 Pyo等[34]發現，TSA>3.14 cm2的多灶PTMC的淋巴結轉移率高于TSA≤3.14 cm2的多灶PTMC（P=0.038），相比單灶PTMC其更容易發生淋巴結轉移，認為TSA有助于區分侵襲性多灶PTMC。 但是如果腫瘤有明顯浸潤邊界，估計的TSA可能比腫瘤實際TSA小。 在Andea等[54]關于多灶乳腺癌研究中，將TSA作為評估指標，并肯定了TSA在預測淋巴結轉移方面的有效作用，而不是TTD。
Zhu等[36]通過三維超聲測量PTMC腫瘤的最大橫向直徑、前后直徑和縱向直徑，按球體體積公式計算腫瘤體積，多因素分析結果顯示：腫瘤體積>90 mm3者發生CLNM的風險是腫瘤體積≤90 mm3的1.90倍，這對CLNM更具預測性。有研究[55]也顯示腫瘤體積比腫瘤最大直徑更敏感，體積更能追蹤腫瘤大小的變化。但Zhu等[36]的研究并沒有將腫瘤體積和腫瘤最大直徑與CLNM關系進行相互比較。此外，有學者[56]提出用橢球公式來計算腫瘤體積，因為甲狀腺腫瘤超聲常顯示縱橫比>1，用球形計算體積存在較大的測量誤差。
筆者認為，有關這兩項參數評估CLNM的研究還很少，它們與CLNM的關系還不確定，它們的預測價值還需要進一步挖掘，作為預測參數的最佳臨界點后續需要更多研究來驗證和補充。
3.5 多灶腫瘤分布與CLNM之間的關系
單側多灶和雙側性通常被認為是無差別的多灶。但是有研究[19, 48]指出，單側多灶和雙側性腫瘤可能是兩種不同的腫瘤亞型。并將多灶分布分3種形式來研究，即單側葉內多灶、雙側葉內各有一單灶和雙側葉內多灶。Cai等[48]將多灶PTMC分為雙葉各有一單灶（Ⅱ組）、單葉多灶（Ⅲ組）和雙葉多灶（Ⅳ組）3組，多變量分析結果顯示：與Ⅱ組相比，Ⅲ組PTMC患者發生CLNM風險高，而Ⅳ組患者發生CLNM概率顯著高于其他組（P=0.032）。該研究建議：相比雙葉各有一灶的PTMC患者，單葉多灶發生CLNM風險更高；當單側多灶與雙側同時存在時，CLNM風險可能大大增加，這種情況下pCLND就顯得尤為重要。同樣Yan等[29]通過傾向評分匹配分析發現：相比單側多灶和單灶PTMC，雙側多灶PTMC患者表現出更強的侵襲性病理特征。Wang等[19]的研究結果也顯示：雙側PTC的淋巴結轉移相比單側多灶和單灶更常見，且雙側PTC伴有淋巴結轉移的患者預后更差； 同時該研究還意外發現單側多灶PTC與單灶PTC生物學行為有更為密切的關系，而不是多灶性。但在上述Yan和Wang等人的報道中，未將雙葉內各一灶和兩側腺葉均多灶進行單獨研究，而是視作無差別的雙側多灶來分析，這可能會高估雙葉各一灶發生CLNM的風險，忽略雙葉各一灶的PTMC特殊的生物學行為。
筆者認為，在研究多灶PTMC腫瘤分布與CLNM關系的報道中，爭議主要存在于單側多灶和雙側各一灶的CLNM和生物學行為上，兩者誰具有更強的侵襲性、更差的生物學行為尚存在分歧。但是目前的研究[29,48,57]具有一致結論：雙側葉內多灶發生CLNM風險明顯高于其他形式的多灶。因此筆者認為雙側葉內多灶的患者行pCLNM是非常必要的。雙側內多灶是一個有價值的內在參數。
4 問題與展望
對于cN0多灶PTMC患者與CLNM關系的研究在臨床上具有非常重要的意義，但是目前研究存在以下幾方面的局限性：① 綜合評估各種參數對于CLNM的敏感度和特異度的對比研究很少。② 大多是單中心回顧性研究，且這些研究主要集中在亞洲人群中進行。③ 研究納入的樣本量少，有些研究存在PTC和PTMC 數據混雜的情況。④ 有些研究機構未常規清掃中央區淋巴結，導致患者淋巴結狀況可能沒有得到充分評估。在倡導權衡手術益處與風險、為患者制定最佳治療方案的醫療環境下，臨床醫生對使用評分系統或分層標準來更精準化預測淋巴結轉移的風險可能更感興趣，而非經驗性的主觀治療。筆者認為將這些有價值的參數組合成一個評分系統，通過對多灶PTMC進行危險因素評分，為患者選擇個性化治療方案，以減少淋巴結清掃帶來的不必要的風險。目前我們對于多灶PTMC的評估參數還沒有完全了解。這些參數未來仍需要不斷接受臨床試驗的重新審視，研究多灶各參數與CLNM的關系還需要大樣本、多中心的前瞻性試驗證實它們的價值，這將為制定精準化的臨床評分體系提供參考。
5 結論
綜合目前國內外的研究，TTD >1 cm、腫瘤數量增加、TSA >3.14 cm2、TDR <0.56、腫瘤體積>90 mm3和雙側多灶這些參數被初步認為是預測多灶PTMC發生CLNM風險的有效指標。尤其是雙側葉均多灶似乎比其他參數更具指向性意義，發生CLNM的風險比其他多灶形式更高。當多灶PTMC患者有多項危險因素累加時，尤其兼具雙葉內多灶特點時，我們更傾向為患者實施pCLND。隨著新型手術器械如超聲刀、雙極電凝和術中喉返神經監護的引入，手術風險及并發癥均在降低或減少[58-59]。未來在有技術保證的前提下，結合多灶PTMC淋巴結轉移風險評分系統，可為每個患者制定最佳的治療方案。
重要聲明
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