引用本文： 陳小彬, 高帥, 梅學鵬, 許召君, 王志鑫, 徐賀, 王海久, 樊海寧. 代謝綜合征與肝細胞癌的關系及機制研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(7): 969-973. doi: 10.7507/1007-9424.202009091 復制
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的惡性腫瘤之一，也是全球惡性腫瘤死亡的第三大原因，其病死率僅次于肺癌和胃癌，每年約有 84.1 萬例新發病例和 78.2 萬例死亡病例，且有逐年上升的趨勢[1-2]。2012 年，HCC 患者共計約 1 400 萬例，并預計在未來 20 年將增至 2 200 萬，5 年平均生存率<15%[3]。HCC 的疾病進展復雜，關于 HCC 相關危險因素的探索已開展多年，也證實了肝炎、吸煙、飲酒等與 HCC 密切相關，但其具體發病機制尚不完全清楚。近年來有研究者[4]認為，代謝綜合征為 HCC 的高危險因素，增加了 HCC 發生的危險程度。因此，筆者現就代謝綜合征中的肥胖、高血糖、高血壓、脂代謝異常與 HCC 的關系及相關機制的研究進行綜述，為臨床 HCC 的篩查、診斷、治療及預防提供指導依據。
1 代謝綜合征的概述
代謝綜合征于 1988 年由 Reaven首次描述[5]，世界衛生組織于 1999 年對其特點進行整理和總結，以此確定了代謝綜合征的定義，即主要是指以肥胖、脂代謝紊亂、高血壓及高血糖為主要臨床表現的癥候群[6]。因代謝綜合征導致的臨床問題較為復雜，已有研究結果表明，代謝綜合征與胃癌[7]、胰腺癌[8]、前列腺癌[9]等的發生及發展密切相關，現越來越受到重視。代謝綜合征的病因及發病機制尚未明確。目前比較公認的代謝綜合征是由環境、遺傳、免疫等多種因素相互作用的結果，主要是基于肥胖基礎上產生的胰島素抵抗，結合脂肪因子、炎癥介質、游離脂肪酸（FFA）等相互作用發展而成，其中胰島素抵抗是核心環節，遺傳因素是內因，環境因素是促進代謝綜合征發展的因素[10]。根據國際糖尿病聯合會[11]的診斷標準，具有中心型肥胖（具有特定種族的腰圍值）的患者同時合并以下 4 個指標中的任何 2 個則符合代謝綜合征的診斷標準：① 低的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）血癥：男性<40 mg/dL（1.03 mmol/L）、女性<50 mg/dL（1.29 mmol/L）或已接受相應的調脂治療；② 甘油三酯（TG）水平升高：>150 mg/dL（1.7 mmol/L）或針對這種脂質異常的特殊治療；③ 空腹血糖水平升高：>100 mg/dL（5.6 mmol/L）或先前診斷為 2 型糖尿病；④ 高血壓：收縮壓> 130 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓> 85 mm Hg 或治療前先診斷出高血壓。
2 代謝綜合征與 HCC
通過分析代謝綜合征中肥胖、高血糖、高血壓以及脂代謝異常與 HCC 的相關性及其機制研究進行探討代謝綜合征與 HCC 的關系。
2.1 肥胖與 HCC
肥胖是指體質量指數（BMI）≥28 kg/m2，與體內積聚較多的 TG 有關。近年來，隨著經濟的快速發展、人民生活水平的提高以及飲食結構的改變（以高脂蛋白為主），肥胖的發生率明顯升高。肥胖已被證實是惡性腫瘤發生的危險因素，與其生存率和病死率密切相關。BMI 在正常值上每增加 5 kg/m2，膽囊癌、腎癌、宮頸癌及肺癌患病風險分別增加 31%、25%、10% 和 9%[12]。另有相關研究[13]表明，肥胖與 HCC 的發生及發展有關，因肥胖和肥胖相關疾病導致 HCC 占全世界 HCC 病例的 9%。肥胖是一種代謝紊亂性疾病，可引起內分泌系統功能紊亂，通過促進 FFA 在肝臟的堆積，導致非酒精性脂肪性肝病和 HCC 的發生風險明顯提高。非酒精性脂肪性肝病在一定程度上導致肥胖和肥胖相關疾病的發展，而肥胖和肥胖相關疾病反過來又增加了 HCC 的風險[14]。謝銳等[15]通過對 441 例行 HCC 手術治療患者的臨床資料分析發現，BMI 與 HCC 血管侵犯有關（P<0.05），是影響 HCC 患者預后的獨立危險因素。林偉寅等[16]通過對 2 701 例患者隨訪 3 年發現，HCC 累積總發病率為 2.08%，BMI≥25 kg/m2 的 HCC 累積發病率為 3.5%，BMI<25 kg/m2 的 HCC 累積發病率為 1.6%，BMI 是 HCC 發生的危險因素 ［HR=1.09，95%CI（1.00，1.19）］。另有研究[17]發現，肥胖是酒精性肝硬化 ［OR=3.2，95%CI（1.5，6.6）］和隱源性肝硬化［OR=11.1，95%CI（1.5，87.4）］基礎上的 HCC 患者進行肝移植術后的獨立預測因素。
肥胖與 HCC 發病風險之間的確切機制尚不清楚。最近有研究揭示了肥胖導致 HCC 的幾種相關分子途徑，包括胰島素抵抗導致胰島素和類胰島素生長因子水平升高、脂肪組織重塑、促炎細胞因子和脂肪因子分泌、慢性炎癥、腸道菌群改變[18-19]。肥胖導致 HCC 的可能機制主要考慮有以下幾點：① 脂肪組織中出現白細胞介素（IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的促炎性因子的表達，而這些因子參與腫瘤的進展[20-21]。② 脂肪組織通過分泌含有 miR-27a 的外泌體抑制分泌型卷曲相關蛋白 1（SFRP1）的方式激活 Wnt/β-連環蛋白（Wnt/β-catenin）信號通路，從而促進 HCC 的侵襲和轉移[22]。③ 脂肪細胞因子的分泌。瘦素通過介導酪氨酸激酶 2（JAK2）/信號傳導與轉錄激活因子 3（STAT3）信號通路及磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（Akt）信號轉導通路參與腫瘤的進展[23]；脂聯素屬于胰島素增敏激素，主要通過參與腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、PI3K/Akt、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、STAT3、核因子（NF）-κB 等信號通路來參與腫瘤的進展[24-25]。④ 肥胖引起的腸道菌群失調與腫瘤的發生、發展密切相關。Loo 等[26]通過研究發現，肥胖通過上調環氧合酶-2（COX-2）進而抑制腫瘤免疫；此外，肥胖也可通過腸道細菌吸收促炎因子如細菌脂多糖（LPS）促進炎癥反應，進而參與腫瘤的進展[27]。⑤ 脂質沉積可導致肝細胞表面胰島素受體數量減少，從而引起胰島素抵抗。胰島素抵抗引起的高胰島素通過激活胰島素樣生長因子（IGF）受體，啟動 MAPK 和 PI3K/Akt 信號通路，從而促進細胞增殖與分化，抑制細胞凋亡，在 HCC 的發生及發展中起重要作用[28-29]。
2.2 高血糖與 HCC
自 Wideroff 等[30]于 1986 年首次提出糖尿病是 HCC 發生的潛在因素以來，大量研究都證實了糖尿病是 HCC 的獨立危險因素。一項前瞻性研究[31]通過對 11 萬例男性進行調查發現，糖尿病患者較正常人罹患 HCC 的風險為 58%。Simon 等[32]對糖尿病患者進行前瞻性隊列研究的結果表明，2 型糖尿病與患 HCC 風險的增加密切相關，且隨著糖尿病病程的延長，HCC 發病率隨之增高，糖尿病患者發展成 HCC 的 HR 值在 0～2 年為 2.96、2～10 年則升至 6.08、10 年以上則高達 7.52，同時顯著降低 HCC 患者術后生存率及增加復發率。一項對 344 例射頻消融術后 HCC 患者的隨訪研究[33]中發現，糖尿病患者中血糖控制不佳的患者與血糖控制良好的患者 1、2、3 年的術后復發率分別為 50.6% 和 26.8%、83.5% 和 54.4%、93.8% 和 73.0%，提示血糖控制不穩定是 HCC 術后復發的獨立危險因素［RR=1.97，95%CI（1.33，2.91）］。Li 等[34]發現，糖尿病可使乙型肝炎病毒（HBV）感染患者的 HCC 患病風險增加 2～3 倍；隨后另一項研究[35]分析提示糖尿病與 HBV 感染可能對 HCC 疾病的發展具有協同作用，需要進一步研究證實。
糖尿病導致 HCC 的可能機制主要考慮以下幾點：① 高血糖在一定程度上可以促進多種腫瘤細胞的生長，糖尿病患者的糖基化反應活躍，MAPK 及 NF-κB 的活化可能在糖基化與腫瘤的直接聯系中發揮重要作用[36]。② 相關研究[37]表明，活化的 PI3K/Akt 可導致葡萄糖攝取和糖酵解增加，而 PI3K/Akt 信號通路與腫瘤密切相關；Wang 等[38]通過動物實驗證實了抑制 Akt 可促進 HCC 的發生，筆者考慮高血糖可能通過該途徑參與 HCC。③ 高血糖環境下可顯著降低中性粒細胞的吞噬能力[39]，高血糖通過降低中性粒細胞遷徙力[40-41]、單核細胞殺傷力[42-43]、下調自然殺傷細胞表面受體（NKG2D、NKP46）表達等方式導致 HCC 疾病的進展。④ 高血糖通過誘發持續性、慢性炎癥反應（如誘導 TNF-α、IL-6、C-反應蛋白的表達；微血管病變、局部循環障礙導致全身感染）來降低基因的穩定性和增加 HCC 的發生風險[44]。⑤ 胰島素抵抗可引起高胰島素血癥，高胰島素通過激活細胞外調節蛋白激酶（ERK）和 PI3K 通路促進有絲分裂和抑制細胞凋亡，提高 IGF 的表達間接促進細胞增殖、抗凋亡及細胞的遷移[45]，借此參與腫瘤的發生、發展。⑥ 高血糖也可通過提高 IGF 受體的表達間接促進腫瘤細胞的表達[46]。
2.3 高血壓與 HCC
高血壓是代謝綜合征的一個參數，相關研究[47-48]已證實，高血壓與腫瘤密切相關，高血壓患者較血壓正常人群中發生腫瘤的風險高出 1 倍，且隨著血壓升高其風險隨之增加。盡管高血壓與許多疾病（腎病、心血管病等）相關，但關于高血壓與 HCC 的研究較少。Welzel 等[49]基于 SEER 數據庫分析 1993–2005 年期間 HCC 患者的臨床資料發現，高血壓是 HCC 發生的潛在危險因素 ［OR=2.22，95%CI（2.04，2.42）］。另一項對 17 498 例患者臨床資料[50]分析發現，高血壓與 HCC 導致的死亡率呈正相關。而一項來自印度的研究[51]通過對比 185 例 HCC 患者與 404 例對照組研究提示，高血壓與 HCC 無關 ［OR=1.13，95%CI（0.61，2.09）］。總之，目前相關研究較少，高血壓與 HCC 關系還需進一步探討。
因高血壓對 HCC 影響涉及的相關機制研究較少，其原因尚不清楚，考慮以下幾個方面：① Koene 等[52]通過臨床研究發現，腫瘤患者血漿中血管內皮生長因子（VEGF）表達水平明顯高于正常人；有研究者[53]認為，VEGF 能協助腫瘤細胞入侵血管獲取滿足自我增殖所需的營養物質，參與腫瘤的進展；另一方面血管緊張素Ⅱ可刺激 VEGF 的生成與分泌、血管的收縮從而導致高血壓的形成。結合高血壓患者血中高水平的 VEGF，推測高血壓可能通過該途徑參與 HCC 的進展[54]。② 高血壓可誘發、加重動脈管壁的氧化應激與炎癥反應，而氧化應激與炎癥反應在腫瘤的增殖、分化以及轉移中發揮重要作用[55-56]，因此，推測高血壓也可能通過此途徑參與 HCC 的發生。具體機制還需進一步研究探討。
2.4 脂代謝紊亂與 HCC
脂代謝紊亂主要表現為血中 TG、總膽固醇（TC）、HDL-C 及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）異常。脂代謝紊亂是代謝綜合征重要組成部分，很少有專門針對其與 HCC 的相關研究。有研究[57]發現，HCC 組 TG、TC、HDL-C 水平健康組明顯降低（P<0.01），2 組的 LDL-C 比較差異無統計學意義（P>0.05）。Li 等[58]通過對 HCC 組織與鄰近癌旁組織進行研究發現，HCC 組織中 TG 含量與其所含雙鍵有關，>2 個雙鍵的 TG 表達下降，相反≤2 個雙鍵的 TG 表達明顯上升。有研究[59]報道，HCC 患者中膽固醇代謝異常，TC 含量升高。Krautbauer 等[60]發現膽固醇酯在 HCC 中高表達，而游離膽固醇無明顯變化，膽固醇酯與游離膽固醇比值可作為 HCC 的診斷指標。Kitahara 等[61]通過研究發現，HCC 患者的患病風險隨著血清膽固醇水平的升高而降低，高密度脂蛋白降低是 HCC 發生的獨立危險因素。另外，張俊國等[62]在研究膽固醇在 HCC 分級和轉移中作用的研究中發現，HDL-C 水平與 HCC 分化程度呈正相關，低濃度 HDL-C 與 HCC 轉移相關，而高濃度 TC、LDL-C 與 HCC 轉移相關。結果提示，血脂在一定程度上反映肝功能，臨床上可以通過對血脂水平的檢測來評估 HCC 患者的預后。
因血脂代謝對 HCC 影響涉及的相關機制目前研究較少，其原因尚不清楚，有可能通過氧化應激、胰島素抵抗、炎癥通路等方式在脂代謝異常與 HCC 發生之間起到橋梁作用[63-65]。Liu 等[66]發現，HCC 癌組織中甘油一酯（DAG）和 FFA 含量也高于其癌旁組織（P<0.001），考慮長鏈非編碼 RNA 核旁組裝轉錄子 1 通過 miR-124-3p/ATGL/DAG+FFA/PPARα 信號軸來調控 HCC 的生長。Che 等[67]通過研究證實了異常膽固醇合成聯合脂肪酸合成共同參與 HCC 的致癌作用。總之，脂代謝異常與 HCC 發生、發展有關，具體機制還需進一步探討。
3 小結與展望
原發性肝癌以 HCC 為主，因其惡性程度高、疾病臨床轉歸較差以及因早期癥狀不明顯在診斷時多為晚期，因而治療效果差，始終威脅著人類的生命健康安全。隨著對 HCC 研究的不斷深入，目前導致其發生的相關獨立危險因素較多，工作應集中在改善早期檢測導致腫瘤發生的相關高危因素和提供治愈性治療方面，以降低 HCC 的發生率。隨著人民生活水平的提高，代謝綜合征的發病率逐年上升，有研究[68]已證實代謝綜合征 ［OR=1.77，95%CI（1.23，2.54），P=0.002］是 HCC 的危險因素。但是目前代謝綜合征導致 HCC 的相關機制尚不明確。筆者通過對代謝綜合征以及代謝綜合征中的肥胖、高血糖、高血壓、脂代謝異常與 HCC 的關系及涉及的相關機制研究的文獻綜述的結果提示，代謝綜合征與 HCC 的發病風險密切相關，肥胖和高血糖是導致 HCC 發病的高危因素，而脂質代謝異常與高血壓對 HCC 的影響因目前相關研究較少，還需大量臨床試驗進行驗證。深入了解代謝綜合征導致 HCC 發生的機制及其決定因素，評估 HCC 患者是否合并代謝綜合征，定期評估體質量、血糖、血脂等，結合多學科（肝病、消化系統疾病、內分泌學、營養學、康復醫學）共同制定合適的治療方案。過量的葡萄糖和脂類產生的代謝物可能通過組蛋白修飾、DNA 甲基化和 RNA 干擾改變表觀基因調控，導致促炎信號的激活和代謝途徑的失調，代謝途徑紊亂可啟動并加速 HCC 的發展，了解其潛在的機制、結合健康的飲食和生活方式等是降低 HCC 發生率的必要步驟。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：陳小彬選題并撰寫和修改文章；高帥、梅學鵬、許召君對論文提出了批判性的修改意見；王志鑫、徐賀、王海久查閱文獻；樊海寧負責最終定稿。
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的惡性腫瘤之一，也是全球惡性腫瘤死亡的第三大原因，其病死率僅次于肺癌和胃癌，每年約有 84.1 萬例新發病例和 78.2 萬例死亡病例，且有逐年上升的趨勢[1-2]。2012 年，HCC 患者共計約 1 400 萬例，并預計在未來 20 年將增至 2 200 萬，5 年平均生存率<15%[3]。HCC 的疾病進展復雜，關于 HCC 相關危險因素的探索已開展多年，也證實了肝炎、吸煙、飲酒等與 HCC 密切相關，但其具體發病機制尚不完全清楚。近年來有研究者[4]認為，代謝綜合征為 HCC 的高危險因素，增加了 HCC 發生的危險程度。因此，筆者現就代謝綜合征中的肥胖、高血糖、高血壓、脂代謝異常與 HCC 的關系及相關機制的研究進行綜述，為臨床 HCC 的篩查、診斷、治療及預防提供指導依據。
1 代謝綜合征的概述
代謝綜合征于 1988 年由 Reaven首次描述[5]，世界衛生組織于 1999 年對其特點進行整理和總結，以此確定了代謝綜合征的定義，即主要是指以肥胖、脂代謝紊亂、高血壓及高血糖為主要臨床表現的癥候群[6]。因代謝綜合征導致的臨床問題較為復雜，已有研究結果表明，代謝綜合征與胃癌[7]、胰腺癌[8]、前列腺癌[9]等的發生及發展密切相關，現越來越受到重視。代謝綜合征的病因及發病機制尚未明確。目前比較公認的代謝綜合征是由環境、遺傳、免疫等多種因素相互作用的結果，主要是基于肥胖基礎上產生的胰島素抵抗，結合脂肪因子、炎癥介質、游離脂肪酸（FFA）等相互作用發展而成，其中胰島素抵抗是核心環節，遺傳因素是內因，環境因素是促進代謝綜合征發展的因素[10]。根據國際糖尿病聯合會[11]的診斷標準，具有中心型肥胖（具有特定種族的腰圍值）的患者同時合并以下 4 個指標中的任何 2 個則符合代謝綜合征的診斷標準：① 低的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）血癥：男性<40 mg/dL（1.03 mmol/L）、女性<50 mg/dL（1.29 mmol/L）或已接受相應的調脂治療；② 甘油三酯（TG）水平升高：>150 mg/dL（1.7 mmol/L）或針對這種脂質異常的特殊治療；③ 空腹血糖水平升高：>100 mg/dL（5.6 mmol/L）或先前診斷為 2 型糖尿病；④ 高血壓：收縮壓> 130 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓> 85 mm Hg 或治療前先診斷出高血壓。
2 代謝綜合征與 HCC
通過分析代謝綜合征中肥胖、高血糖、高血壓以及脂代謝異常與 HCC 的相關性及其機制研究進行探討代謝綜合征與 HCC 的關系。
2.1 肥胖與 HCC
肥胖是指體質量指數（BMI）≥28 kg/m2，與體內積聚較多的 TG 有關。近年來，隨著經濟的快速發展、人民生活水平的提高以及飲食結構的改變（以高脂蛋白為主），肥胖的發生率明顯升高。肥胖已被證實是惡性腫瘤發生的危險因素，與其生存率和病死率密切相關。BMI 在正常值上每增加 5 kg/m2，膽囊癌、腎癌、宮頸癌及肺癌患病風險分別增加 31%、25%、10% 和 9%[12]。另有相關研究[13]表明，肥胖與 HCC 的發生及發展有關，因肥胖和肥胖相關疾病導致 HCC 占全世界 HCC 病例的 9%。肥胖是一種代謝紊亂性疾病，可引起內分泌系統功能紊亂，通過促進 FFA 在肝臟的堆積，導致非酒精性脂肪性肝病和 HCC 的發生風險明顯提高。非酒精性脂肪性肝病在一定程度上導致肥胖和肥胖相關疾病的發展，而肥胖和肥胖相關疾病反過來又增加了 HCC 的風險[14]。謝銳等[15]通過對 441 例行 HCC 手術治療患者的臨床資料分析發現，BMI 與 HCC 血管侵犯有關（P<0.05），是影響 HCC 患者預后的獨立危險因素。林偉寅等[16]通過對 2 701 例患者隨訪 3 年發現，HCC 累積總發病率為 2.08%，BMI≥25 kg/m2 的 HCC 累積發病率為 3.5%，BMI<25 kg/m2 的 HCC 累積發病率為 1.6%，BMI 是 HCC 發生的危險因素 ［HR=1.09，95%CI（1.00，1.19）］。另有研究[17]發現，肥胖是酒精性肝硬化 ［OR=3.2，95%CI（1.5，6.6）］和隱源性肝硬化［OR=11.1，95%CI（1.5，87.4）］基礎上的 HCC 患者進行肝移植術后的獨立預測因素。
肥胖與 HCC 發病風險之間的確切機制尚不清楚。最近有研究揭示了肥胖導致 HCC 的幾種相關分子途徑，包括胰島素抵抗導致胰島素和類胰島素生長因子水平升高、脂肪組織重塑、促炎細胞因子和脂肪因子分泌、慢性炎癥、腸道菌群改變[18-19]。肥胖導致 HCC 的可能機制主要考慮有以下幾點：① 脂肪組織中出現白細胞介素（IL）-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的促炎性因子的表達，而這些因子參與腫瘤的進展[20-21]。② 脂肪組織通過分泌含有 miR-27a 的外泌體抑制分泌型卷曲相關蛋白 1（SFRP1）的方式激活 Wnt/β-連環蛋白（Wnt/β-catenin）信號通路，從而促進 HCC 的侵襲和轉移[22]。③ 脂肪細胞因子的分泌。瘦素通過介導酪氨酸激酶 2（JAK2）/信號傳導與轉錄激活因子 3（STAT3）信號通路及磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（Akt）信號轉導通路參與腫瘤的進展[23]；脂聯素屬于胰島素增敏激素，主要通過參與腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、PI3K/Akt、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、STAT3、核因子（NF）-κB 等信號通路來參與腫瘤的進展[24-25]。④ 肥胖引起的腸道菌群失調與腫瘤的發生、發展密切相關。Loo 等[26]通過研究發現，肥胖通過上調環氧合酶-2（COX-2）進而抑制腫瘤免疫；此外，肥胖也可通過腸道細菌吸收促炎因子如細菌脂多糖（LPS）促進炎癥反應，進而參與腫瘤的進展[27]。⑤ 脂質沉積可導致肝細胞表面胰島素受體數量減少，從而引起胰島素抵抗。胰島素抵抗引起的高胰島素通過激活胰島素樣生長因子（IGF）受體，啟動 MAPK 和 PI3K/Akt 信號通路，從而促進細胞增殖與分化，抑制細胞凋亡，在 HCC 的發生及發展中起重要作用[28-29]。
2.2 高血糖與 HCC
自 Wideroff 等[30]于 1986 年首次提出糖尿病是 HCC 發生的潛在因素以來，大量研究都證實了糖尿病是 HCC 的獨立危險因素。一項前瞻性研究[31]通過對 11 萬例男性進行調查發現，糖尿病患者較正常人罹患 HCC 的風險為 58%。Simon 等[32]對糖尿病患者進行前瞻性隊列研究的結果表明，2 型糖尿病與患 HCC 風險的增加密切相關，且隨著糖尿病病程的延長，HCC 發病率隨之增高，糖尿病患者發展成 HCC 的 HR 值在 0～2 年為 2.96、2～10 年則升至 6.08、10 年以上則高達 7.52，同時顯著降低 HCC 患者術后生存率及增加復發率。一項對 344 例射頻消融術后 HCC 患者的隨訪研究[33]中發現，糖尿病患者中血糖控制不佳的患者與血糖控制良好的患者 1、2、3 年的術后復發率分別為 50.6% 和 26.8%、83.5% 和 54.4%、93.8% 和 73.0%，提示血糖控制不穩定是 HCC 術后復發的獨立危險因素［RR=1.97，95%CI（1.33，2.91）］。Li 等[34]發現，糖尿病可使乙型肝炎病毒（HBV）感染患者的 HCC 患病風險增加 2～3 倍；隨后另一項研究[35]分析提示糖尿病與 HBV 感染可能對 HCC 疾病的發展具有協同作用，需要進一步研究證實。
糖尿病導致 HCC 的可能機制主要考慮以下幾點：① 高血糖在一定程度上可以促進多種腫瘤細胞的生長，糖尿病患者的糖基化反應活躍，MAPK 及 NF-κB 的活化可能在糖基化與腫瘤的直接聯系中發揮重要作用[36]。② 相關研究[37]表明，活化的 PI3K/Akt 可導致葡萄糖攝取和糖酵解增加，而 PI3K/Akt 信號通路與腫瘤密切相關；Wang 等[38]通過動物實驗證實了抑制 Akt 可促進 HCC 的發生，筆者考慮高血糖可能通過該途徑參與 HCC。③ 高血糖環境下可顯著降低中性粒細胞的吞噬能力[39]，高血糖通過降低中性粒細胞遷徙力[40-41]、單核細胞殺傷力[42-43]、下調自然殺傷細胞表面受體（NKG2D、NKP46）表達等方式導致 HCC 疾病的進展。④ 高血糖通過誘發持續性、慢性炎癥反應（如誘導 TNF-α、IL-6、C-反應蛋白的表達；微血管病變、局部循環障礙導致全身感染）來降低基因的穩定性和增加 HCC 的發生風險[44]。⑤ 胰島素抵抗可引起高胰島素血癥，高胰島素通過激活細胞外調節蛋白激酶（ERK）和 PI3K 通路促進有絲分裂和抑制細胞凋亡，提高 IGF 的表達間接促進細胞增殖、抗凋亡及細胞的遷移[45]，借此參與腫瘤的發生、發展。⑥ 高血糖也可通過提高 IGF 受體的表達間接促進腫瘤細胞的表達[46]。
2.3 高血壓與 HCC
高血壓是代謝綜合征的一個參數，相關研究[47-48]已證實，高血壓與腫瘤密切相關，高血壓患者較血壓正常人群中發生腫瘤的風險高出 1 倍，且隨著血壓升高其風險隨之增加。盡管高血壓與許多疾病（腎病、心血管病等）相關，但關于高血壓與 HCC 的研究較少。Welzel 等[49]基于 SEER 數據庫分析 1993–2005 年期間 HCC 患者的臨床資料發現，高血壓是 HCC 發生的潛在危險因素 ［OR=2.22，95%CI（2.04，2.42）］。另一項對 17 498 例患者臨床資料[50]分析發現，高血壓與 HCC 導致的死亡率呈正相關。而一項來自印度的研究[51]通過對比 185 例 HCC 患者與 404 例對照組研究提示，高血壓與 HCC 無關 ［OR=1.13，95%CI（0.61，2.09）］。總之，目前相關研究較少，高血壓與 HCC 關系還需進一步探討。
因高血壓對 HCC 影響涉及的相關機制研究較少，其原因尚不清楚，考慮以下幾個方面：① Koene 等[52]通過臨床研究發現，腫瘤患者血漿中血管內皮生長因子（VEGF）表達水平明顯高于正常人；有研究者[53]認為，VEGF 能協助腫瘤細胞入侵血管獲取滿足自我增殖所需的營養物質，參與腫瘤的進展；另一方面血管緊張素Ⅱ可刺激 VEGF 的生成與分泌、血管的收縮從而導致高血壓的形成。結合高血壓患者血中高水平的 VEGF，推測高血壓可能通過該途徑參與 HCC 的進展[54]。② 高血壓可誘發、加重動脈管壁的氧化應激與炎癥反應，而氧化應激與炎癥反應在腫瘤的增殖、分化以及轉移中發揮重要作用[55-56]，因此，推測高血壓也可能通過此途徑參與 HCC 的發生。具體機制還需進一步研究探討。
2.4 脂代謝紊亂與 HCC
脂代謝紊亂主要表現為血中 TG、總膽固醇（TC）、HDL-C 及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）異常。脂代謝紊亂是代謝綜合征重要組成部分，很少有專門針對其與 HCC 的相關研究。有研究[57]發現，HCC 組 TG、TC、HDL-C 水平健康組明顯降低（P<0.01），2 組的 LDL-C 比較差異無統計學意義（P>0.05）。Li 等[58]通過對 HCC 組織與鄰近癌旁組織進行研究發現，HCC 組織中 TG 含量與其所含雙鍵有關，>2 個雙鍵的 TG 表達下降，相反≤2 個雙鍵的 TG 表達明顯上升。有研究[59]報道，HCC 患者中膽固醇代謝異常，TC 含量升高。Krautbauer 等[60]發現膽固醇酯在 HCC 中高表達，而游離膽固醇無明顯變化，膽固醇酯與游離膽固醇比值可作為 HCC 的診斷指標。Kitahara 等[61]通過研究發現，HCC 患者的患病風險隨著血清膽固醇水平的升高而降低，高密度脂蛋白降低是 HCC 發生的獨立危險因素。另外，張俊國等[62]在研究膽固醇在 HCC 分級和轉移中作用的研究中發現，HDL-C 水平與 HCC 分化程度呈正相關，低濃度 HDL-C 與 HCC 轉移相關，而高濃度 TC、LDL-C 與 HCC 轉移相關。結果提示，血脂在一定程度上反映肝功能，臨床上可以通過對血脂水平的檢測來評估 HCC 患者的預后。
因血脂代謝對 HCC 影響涉及的相關機制目前研究較少，其原因尚不清楚，有可能通過氧化應激、胰島素抵抗、炎癥通路等方式在脂代謝異常與 HCC 發生之間起到橋梁作用[63-65]。Liu 等[66]發現，HCC 癌組織中甘油一酯（DAG）和 FFA 含量也高于其癌旁組織（P<0.001），考慮長鏈非編碼 RNA 核旁組裝轉錄子 1 通過 miR-124-3p/ATGL/DAG+FFA/PPARα 信號軸來調控 HCC 的生長。Che 等[67]通過研究證實了異常膽固醇合成聯合脂肪酸合成共同參與 HCC 的致癌作用。總之，脂代謝異常與 HCC 發生、發展有關，具體機制還需進一步探討。
3 小結與展望
原發性肝癌以 HCC 為主，因其惡性程度高、疾病臨床轉歸較差以及因早期癥狀不明顯在診斷時多為晚期，因而治療效果差，始終威脅著人類的生命健康安全。隨著對 HCC 研究的不斷深入，目前導致其發生的相關獨立危險因素較多，工作應集中在改善早期檢測導致腫瘤發生的相關高危因素和提供治愈性治療方面，以降低 HCC 的發生率。隨著人民生活水平的提高，代謝綜合征的發病率逐年上升，有研究[68]已證實代謝綜合征 ［OR=1.77，95%CI（1.23，2.54），P=0.002］是 HCC 的危險因素。但是目前代謝綜合征導致 HCC 的相關機制尚不明確。筆者通過對代謝綜合征以及代謝綜合征中的肥胖、高血糖、高血壓、脂代謝異常與 HCC 的關系及涉及的相關機制研究的文獻綜述的結果提示，代謝綜合征與 HCC 的發病風險密切相關，肥胖和高血糖是導致 HCC 發病的高危因素，而脂質代謝異常與高血壓對 HCC 的影響因目前相關研究較少，還需大量臨床試驗進行驗證。深入了解代謝綜合征導致 HCC 發生的機制及其決定因素，評估 HCC 患者是否合并代謝綜合征，定期評估體質量、血糖、血脂等，結合多學科（肝病、消化系統疾病、內分泌學、營養學、康復醫學）共同制定合適的治療方案。過量的葡萄糖和脂類產生的代謝物可能通過組蛋白修飾、DNA 甲基化和 RNA 干擾改變表觀基因調控，導致促炎信號的激活和代謝途徑的失調，代謝途徑紊亂可啟動并加速 HCC 的發展，了解其潛在的機制、結合健康的飲食和生活方式等是降低 HCC 發生率的必要步驟。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：陳小彬選題并撰寫和修改文章；高帥、梅學鵬、許召君對論文提出了批判性的修改意見；王志鑫、徐賀、王海久查閱文獻；樊海寧負責最終定稿。