引用本文： 李英華, 楊銳, 楊慶強, 韓云煒. 淋巴結轉移率在胃癌根治術后生存預測的研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(5): 595-600. doi: 10.7507/1007-9424.202007078 復制
胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤。2018 年全球胃癌發病率居世界第 5 位，死亡率居世界第 2 位[1]。2015 年中國胃癌發病率約 29.31/10 萬，死亡率約 21.16/10 萬，成為我國第 2 位常見的惡性腫瘤，中國胃癌形勢嚴峻，尤其在經濟不發達的地區。由于術后復發轉移嚴重影響患者的生存質量，因此，尋找一些胃癌預后預測因素是當前熱點問題[2]。近年來，淋巴結轉移率（metastatic lymph node ratio，MLNR）被認為是胃癌預后的重要因素，該比值是指陽性淋巴結轉移枚數與送檢淋巴結枚數的比值，不受清掃淋巴結數目的影響[3]。因此，相比 pN 分期，MLNR 可能能更準確地預測胃癌患者的預后。但目前 MLNR 對胃癌預后影響的研究參差不齊，大多數研究證實該比值越高，預后越差，但針對 MLNR 劃分的標準仍無共識。因此，明確 MLNR 劃分的標準是當前亟需解決的問題。本研究旨在評估 MLNR 對胃癌預后的預測價值以及為 MLNR 劃分標準提供思路，進一步指導胃癌根治術后輔助治療策略的制定及預后的預測。
1 資料與方法
1.1 患者納入和排除標準
回顧性收集 2014 年 1 月至 2017 年 12 月期間在西南醫科大學附屬醫院進行胃癌根治術的患者的臨床病理資料。患者納入標準：① 病理明確診斷為胃癌；② 確診時無遠處轉移；③ 術前未行輔助放化療；④ 行胃癌 D2 切除術；⑤ 行 R0 切除術；⑥ 臨床病理及隨訪資料完整。排除標準：① 行姑息性手術切除；② 行 D1 及 D1 以下手術切除術；③ 術中發現腹膜及遠處轉移；④ 術后隨訪不規律，隨訪資料不全者。本研究符合西南醫科大學附屬醫院人體臨床試驗委員會所制訂的倫理學標準，本研究中患者及家屬均同意并簽署知情同意書。
1.2 信息收集
收集患者的年齡（≤60 歲、>60 歲）、性別（男、女）、腫瘤部位（上 1/3、中 1/3、下 1/3）、腫瘤大小（最大直徑≤4 cm、>4 cm）、pT 分期（T1、T2、T3～T4）、pN 分期、脈管受侵、神經受侵、術后輔助化療、送檢淋巴結總數（<15 枚、≥15 枚）、MLNR。MLNR 按陽性淋巴結轉移數與送檢淋巴結總數比值計算，采用 X-tile 軟件算出本研究 MLNR 的最佳截取值為 0.5，然后將 MLNR 分為 MLNR0（MLNR=0）、MLNR1（0<MLNR≤0.5）及 MLNR2（MLNR>0.5）3 組。 病理分期按美國癌癥聯合委員會/國際抗癌聯合委員會（AJCC/UICC）第 8 版 TNM 分期標準分期。
1.3 隨訪方法
術后隨訪采用電話、門診等方式，術后第 1～2 年每 3～6 個月 1 次，術后第 3 年每 6～12 個月 1 次。隨訪內容包括患者復查實驗室檢查、影像學檢查、是否復發、是否有相關治療、是否出現其他疾病或腫瘤以外的事件。隨訪時間截至 2019 年 12 月 31 日。疾病特異性生存（disease specific survival，DSS）定義為胃癌確診日期至患者因胃癌死亡的時間間隔，截止到最后 1 次隨訪時間尚未明確發生胃癌相關死亡的患者作刪失病例處理。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 25.0 和 R 軟件（3.6.0）進行統計分析。利用 Spearman 秩相關分析 MLNR、pN 分期與送檢淋巴結總數之間的相關性。應用受試者工作特征（ROC）曲線及其曲線下面積（AUC）比較 MLNR 和 pN 分期評估預后的準確性。為了確定分別以 MLNR 和 pN 分期為協變量的兩種預測模型的精確度，分別計算兩種模型的 C 指數。采用 Cox 比例風險回歸模型分析影響預后的危險因素，然后將單因素 Cox 回歸分析中有統計學意義的研究變量納入多因素分析，最后將多因素分析結果中有統計學意義的研究變量納入胃癌根治術后生存預測列線圖模型。通過壽命表法分析總體研究人群及 MLNR 各亞組的 1、2、3 年累積生存率，然后采用 Kaplan-Meier 法繪制 MLNR 各亞組的生存曲線，組間比較采用 log-rank 檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況及總體生存情況
本研究共收集到符合研究標準的病例數共 262 例，其中男 180 例，女 82 例；中位年齡為 59 歲（12～87 歲） 。隨訪時間 1～72 個月，中位隨訪時間為 36.5 個月。隨訪期間胃癌相關死亡 94 例，存活 168 例。使用壽命表法得出總研究人群的 1、2、3 年累積生存率分別為 85.1%、71.0%、67.2%，其中 MLNR0 組分別為 93.1%、82.0%、80.1%，MLNR1 組分別為 85.3%、71.3%、64.4%，MLNR2 組分別為 59.4%、34.4%、30.5%。
2.2 MLNR、pN 分期與送檢淋巴結總數之間的相關性分析結果
Spearman 秩相關分析結果顯示，pN 分期與送檢淋巴結總數呈正相關（rs=0.251，P<0.001），MLNR 與送檢淋巴結總數無關（rs=0.037，P=0.547），MLNR 與 pN 分期間呈正相關（rs=0.909，P<0.001）。通過繪制 ROC 曲線，MLNR 評估預后的AUC為 0.672、靈敏度為 0.787、特異度為 0.482，pN 分期評估預后的AUC為 0.687、靈敏度為 0.638、特異度為 0.667。
2.3 影響胃癌根治術后預后的危險因素
單因素分析結果顯示，腫瘤大小、pT 分期、pN 分期、MLNR、術后輔助化療與胃癌根治術后預后有關（P<0.05），見表 1。由于 Spearman 秩相關分析顯示 MLNR 與 pN 分期間呈正相關，因此，以 pN 分期或 MLNR 為協變量進行了多因素 Cox 比例風險回歸分析，結果見表 2。從表 2可見，以 pN 分期為協變量的多因素 Cox 比例風險回歸分析表明，pT 分期（P=0.002）、pN 分 期（P=0.001）及術后輔助化療（P=0.019）是胃癌患者 DSS 的影響因素；以 MLNR 為協變量的多因素 Cox 比例風險回歸結果表明，pT 分期（P=0.003） 、MLNR（P<0.001）及術后輔助化療（P=0.025）是胃癌患者 DSS 的影響因素。將多因素 Cox 比例風險回歸分析中有統計學意義的 4 個研究變量納入列線圖模型（圖 1）。以 MLNR 和 pN 分期為協變量的兩種預測模型的 C 指數分別為 0.707 和 0.692，結果提示，使用以 MLNR 為協變量的模型具有更好的預測能力。
表1
影響胃癌根治術后預后的單因素分析結果
表2
以 pN 分期或 MLNR 為協變量的多因素 Cox 比例風險回歸分析結果
圖1
示胃癌根治術后 1、2 和 3 年 DSS 率的列線圖模型
2.4 DSS 分析結果
Kaplan-Meier 法分析結果見圖 2a–2c。從總體 262 例患者看，MLNR 各亞組間的 DSS 率比較差異有統計學意義，即 MLNR 值越高，患者預后越差（χ2=38.592，P<0.001）。從送檢淋巴結總數<15 枚的74例患者看，MLNR 各亞組的 DSS 率比較差異無統計學意義（χ2=2.951，P=0.229）；從送檢淋巴結總數≥15 枚的 188 例看，MLNR 各亞組間的 DSS 率比較差異有統計學意義（χ2=39.978，P<0.001），與總體 262 例患者的結論基本一致。
圖2
示胃癌根治術后總人群（a）、送檢淋巴結總數<15 枚（b）及送檢淋巴結總數≥15 枚（c）時不同 MLNR 患者的生存曲線
3 討論
胃癌是一種易發生淋巴結轉移的局部性疾病[4]。胃癌早期缺乏典型癥狀或體征，多數患者就診時已發展至進展期甚至晚期[5-6]。手術不能完全清除隱匿性病灶，有 50%～90% 的胃癌死于術后復發轉移[7]。準確的臨床分期是胃癌預后的重要因素[8]。由于進展期胃癌患者可能有局部浸潤、遠處擴散等風險，需要準確的臨床分期來指導術后輔助治療[9-10]。
目前，中國胃癌分期標準主要參照第 8 版 AJCC/UICC 的 TNM 分期，其 N 分期按照區域陽性淋巴結的枚數來劃分，為了保證 N 分期的準確性，要求送檢淋巴結數目至少 15 枚[11-13]。然而在實際臨床工作中，由于手術范圍、手術方式等因素影響，送檢淋巴結數目可能不足 15 枚，從而影響術后 N 分期的準確性，進而影響患者的生存[14]。有相關研究[15-16]分析發現，約 15% 的胃癌患者出現術后分期的偏差。準確的疾病分期是當代惡性腫瘤治療的重要組成部分，確定淋巴結轉移情況對于胃癌分期和預后至關重要。
目前淋巴結轉移主要依靠區域陽性淋巴結數目來明確，但有研究[17-19]認為，pN 分期仍存在分期遷移，不能準確評估胃癌患者淋巴結轉移的實際情況。近年來有文獻[20-22]報道，MLNR 在預測胃癌生存中起重要作用，送檢淋巴結總數對 MLNR 的影響無統計學意義，認為 MLNR 不受清掃淋巴結總數的影響或影響較小，進而推測 MLNR 較 pN 分期表現出更好的生存預測能力。周榮健等[23]回顧性分析了 995 例Ⅲ期胃癌患者，發現與 pN 分期比較，MLNR 的預后預測能力更為準確。一項韓國研究[24]指出，不論清掃淋巴結的數目是多少，MLNR 都能較好地預測胃癌患者的分期轉移，更好地指導患者術后輔助治療策略的制定。目前，MLNR 仍未被采納的原因可能是對于該比值的劃分還不夠明確。本研究通過對單一研究機構的病例進行分析，目的是驗證 MLNR 在胃癌生存預測中的臨床意義，進一步探索胃癌 MLNR 劃分的標準。
本研究回顧性分析了 262 例行胃癌 D2 根治性切除術的患者，結果發現，MLNR 與送檢淋巴結總數無關（rs=0.037，P=0.547）。MLNR/pT 分期、pN 分期及術后輔助化療均為胃癌預后的獨立預測因素，MLNR 比值越高，患者預后越差，這與周榮健等[23]的研究結果一致。pT 分期反映了腫瘤侵犯程度，按照目前胃癌診療指南，T3～T4 期患者術后推薦行輔助放化療，由于 T3 和 T4 期在臨床上處理原則相近，故將其納入同一個亞組進行分析。目前關于胃癌 MLNR 截取點的劃分還沒有一個統一合理的標準，目前有（0、0.15、0.40）[22]、（0、0.10、0.40）[23]、（0、0.20、0.50）[24-26]、（0、0.10、0.25）[27]、（0、0.20、0.45）[28]等。本研究依據 X-tile 統計學方法得出截取值，采納的截取點為（0、0.5）。目前針對 MLNR 劃分無統一標準，也限制了該比值在胃癌臨床研究中的應用，因此，選擇一個合理的 MLNR 截取點是當前亟需解決的問題，同時也為擴大 MLNR 的臨床應用奠定基礎。
本研究通過 Spearman 秩相關分析驗證了 pN 分期與送檢淋巴結總數間呈正相關（rs=0.251，P<0.001），而 MLNR 與送檢淋巴結總數無關（rs=0.037，P=0.547），同時 pN 分期與 MLNR 間呈正相關（rs=0.909，P<0.001）。因此，在做多因素 Cox 比例風險回歸分析時，將 pN 分期與 MLNR 分開進行，結果表明，pN 分期/MLNR、pT 分期均為胃癌預后的獨立預測因素。陳烽等[29]回顧性分析了 215 例胃癌根治術后患者，發現 MLNR 不受送檢淋巴結總數影響，且 MLNR 的HR高于 pN 分期的HR，認為 MLNR 是一個相對穩定的疾病分期的評估方式和生存預測工具。Liu 等[30]對胃食管癌患者的生存情況進行列線圖模型的構建，發現 MLNR 是重要的預后因素。馬志堅等[25]納入 255 例行胃癌根治術的患者，提出 MLNR 分期的預后模型較 pN 分期有著較高的HR值（1.756 比 1.610）。周榮健等[23]報道 MLNR 的預后預測價值較 pN 分期更大（AUC 值為0.706 比 0.619）。權峰濤等[31]回顧性分析了 415 例胃癌患者，發現 MLNR 分期預后預測價值高于 pN 分期（AUC 值為 0.756 比 0.707）。本研究 ROC 曲線分析顯示 MLNR 和 pN 分期的 AUC 值相差不大，與先前的研究結果有出入，可能是由于樣本量較少，結果還需要更大的樣本量來驗證。通過查閱文獻，還未發現將 pN 分期和 MLNR 同時納入胃癌預后的列線圖模型的研究。本研究將 pN 分期和 MLNR 同時納入列線圖模型的構建，以 MLNR 為協變量的預測模型的 C 指數（0.707）高于 pN 分期（0.692），結果提示，使用以 MLNR 為協變量的模型具有更好的預測能力。
本研究共 94 例患者在隨訪截止日期前出現死亡且均因胃癌死亡，無因其他原因出現死亡的病例，胃癌總研究人群的 3 年累積生存率不到 70%，與詹友慶等[32]的研究結果一致。本研究結果顯示，當送檢淋巴結總數≥15 枚時，MLNR 各組間隨 MLNR 值越高，患者預后越差，這與已報道的研究結果有出入，如李小寶等[33]報道 MLNR 分期受檢出淋巴結數目影響小；馬志堅等[25]報道當送檢淋巴結總數<15 枚時，MLNR 較 pN 分期在預后預測價值上更為準確。基于此，仍需大樣本數據來驗證。同時淋巴結轉移率陰性（MLNR0）患者的生存獲益明顯好于淋巴結轉移率陽性（MLNR1 和 MLNR2）患者，且 MLNR>0.5 的患者的預后較 MLNR≤0.5 的患者更差。因此推測，隨著 MLNR 值越高，患者預后越差，這些結果與王歡等[16]的結果一致。MLNR 為 0.5 可作為胃癌 MLNR 劃分的截取點參考。
總之，本研究發現 pT 分期、pN 分期、術后輔助化療及 MLNR 均為胃癌根治術后生存預測的獨立影響因素，且 MLNR 對胃癌生存預測的能力可能優于 pN 分期。因此，MLNR 可作為指導胃癌根治術后輔助治療策略制定及生存預測的一種重要參考指標。但是本研究也存在一定的局限性：是回顧性研究，病理取材標準及后續治療可能無法統一，研究對象來自單一中心機構，存在樣本量小、證據等級偏低等問題。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李英華主要參與初步研究設計、數據整理收集及文章撰寫；楊銳主要參與數據整理收集；楊慶強主要參與數據分析指導；韓云煒主要參與研究設計指導、數據分析指導及文章撰寫審核。
倫理聲明：本研究通過了西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會審批（批文編號：KY2020035）。
胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤。2018 年全球胃癌發病率居世界第 5 位，死亡率居世界第 2 位[1]。2015 年中國胃癌發病率約 29.31/10 萬，死亡率約 21.16/10 萬，成為我國第 2 位常見的惡性腫瘤，中國胃癌形勢嚴峻，尤其在經濟不發達的地區。由于術后復發轉移嚴重影響患者的生存質量，因此，尋找一些胃癌預后預測因素是當前熱點問題[2]。近年來，淋巴結轉移率（metastatic lymph node ratio，MLNR）被認為是胃癌預后的重要因素，該比值是指陽性淋巴結轉移枚數與送檢淋巴結枚數的比值，不受清掃淋巴結數目的影響[3]。因此，相比 pN 分期，MLNR 可能能更準確地預測胃癌患者的預后。但目前 MLNR 對胃癌預后影響的研究參差不齊，大多數研究證實該比值越高，預后越差，但針對 MLNR 劃分的標準仍無共識。因此，明確 MLNR 劃分的標準是當前亟需解決的問題。本研究旨在評估 MLNR 對胃癌預后的預測價值以及為 MLNR 劃分標準提供思路，進一步指導胃癌根治術后輔助治療策略的制定及預后的預測。
1 資料與方法
1.1 患者納入和排除標準
回顧性收集 2014 年 1 月至 2017 年 12 月期間在西南醫科大學附屬醫院進行胃癌根治術的患者的臨床病理資料。患者納入標準：① 病理明確診斷為胃癌；② 確診時無遠處轉移；③ 術前未行輔助放化療；④ 行胃癌 D2 切除術；⑤ 行 R0 切除術；⑥ 臨床病理及隨訪資料完整。排除標準：① 行姑息性手術切除；② 行 D1 及 D1 以下手術切除術；③ 術中發現腹膜及遠處轉移；④ 術后隨訪不規律，隨訪資料不全者。本研究符合西南醫科大學附屬醫院人體臨床試驗委員會所制訂的倫理學標準，本研究中患者及家屬均同意并簽署知情同意書。
1.2 信息收集
收集患者的年齡（≤60 歲、>60 歲）、性別（男、女）、腫瘤部位（上 1/3、中 1/3、下 1/3）、腫瘤大小（最大直徑≤4 cm、>4 cm）、pT 分期（T1、T2、T3～T4）、pN 分期、脈管受侵、神經受侵、術后輔助化療、送檢淋巴結總數（<15 枚、≥15 枚）、MLNR。MLNR 按陽性淋巴結轉移數與送檢淋巴結總數比值計算，采用 X-tile 軟件算出本研究 MLNR 的最佳截取值為 0.5，然后將 MLNR 分為 MLNR0（MLNR=0）、MLNR1（0<MLNR≤0.5）及 MLNR2（MLNR>0.5）3 組。 病理分期按美國癌癥聯合委員會/國際抗癌聯合委員會（AJCC/UICC）第 8 版 TNM 分期標準分期。
1.3 隨訪方法
術后隨訪采用電話、門診等方式，術后第 1～2 年每 3～6 個月 1 次，術后第 3 年每 6～12 個月 1 次。隨訪內容包括患者復查實驗室檢查、影像學檢查、是否復發、是否有相關治療、是否出現其他疾病或腫瘤以外的事件。隨訪時間截至 2019 年 12 月 31 日。疾病特異性生存（disease specific survival，DSS）定義為胃癌確診日期至患者因胃癌死亡的時間間隔，截止到最后 1 次隨訪時間尚未明確發生胃癌相關死亡的患者作刪失病例處理。
1.4 統計學方法
采用 SPSS 25.0 和 R 軟件（3.6.0）進行統計分析。利用 Spearman 秩相關分析 MLNR、pN 分期與送檢淋巴結總數之間的相關性。應用受試者工作特征（ROC）曲線及其曲線下面積（AUC）比較 MLNR 和 pN 分期評估預后的準確性。為了確定分別以 MLNR 和 pN 分期為協變量的兩種預測模型的精確度，分別計算兩種模型的 C 指數。采用 Cox 比例風險回歸模型分析影響預后的危險因素，然后將單因素 Cox 回歸分析中有統計學意義的研究變量納入多因素分析，最后將多因素分析結果中有統計學意義的研究變量納入胃癌根治術后生存預測列線圖模型。通過壽命表法分析總體研究人群及 MLNR 各亞組的 1、2、3 年累積生存率，然后采用 Kaplan-Meier 法繪制 MLNR 各亞組的生存曲線，組間比較采用 log-rank 檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況及總體生存情況
本研究共收集到符合研究標準的病例數共 262 例，其中男 180 例，女 82 例；中位年齡為 59 歲（12～87 歲） 。隨訪時間 1～72 個月，中位隨訪時間為 36.5 個月。隨訪期間胃癌相關死亡 94 例，存活 168 例。使用壽命表法得出總研究人群的 1、2、3 年累積生存率分別為 85.1%、71.0%、67.2%，其中 MLNR0 組分別為 93.1%、82.0%、80.1%，MLNR1 組分別為 85.3%、71.3%、64.4%，MLNR2 組分別為 59.4%、34.4%、30.5%。
2.2 MLNR、pN 分期與送檢淋巴結總數之間的相關性分析結果
Spearman 秩相關分析結果顯示，pN 分期與送檢淋巴結總數呈正相關（rs=0.251，P<0.001），MLNR 與送檢淋巴結總數無關（rs=0.037，P=0.547），MLNR 與 pN 分期間呈正相關（rs=0.909，P<0.001）。通過繪制 ROC 曲線，MLNR 評估預后的AUC為 0.672、靈敏度為 0.787、特異度為 0.482，pN 分期評估預后的AUC為 0.687、靈敏度為 0.638、特異度為 0.667。
2.3 影響胃癌根治術后預后的危險因素
單因素分析結果顯示，腫瘤大小、pT 分期、pN 分期、MLNR、術后輔助化療與胃癌根治術后預后有關（P<0.05），見表 1。由于 Spearman 秩相關分析顯示 MLNR 與 pN 分期間呈正相關，因此，以 pN 分期或 MLNR 為協變量進行了多因素 Cox 比例風險回歸分析，結果見表 2。從表 2可見，以 pN 分期為協變量的多因素 Cox 比例風險回歸分析表明，pT 分期（P=0.002）、pN 分 期（P=0.001）及術后輔助化療（P=0.019）是胃癌患者 DSS 的影響因素；以 MLNR 為協變量的多因素 Cox 比例風險回歸結果表明，pT 分期（P=0.003） 、MLNR（P<0.001）及術后輔助化療（P=0.025）是胃癌患者 DSS 的影響因素。將多因素 Cox 比例風險回歸分析中有統計學意義的 4 個研究變量納入列線圖模型（圖 1）。以 MLNR 和 pN 分期為協變量的兩種預測模型的 C 指數分別為 0.707 和 0.692，結果提示，使用以 MLNR 為協變量的模型具有更好的預測能力。
表1
影響胃癌根治術后預后的單因素分析結果
表2
以 pN 分期或 MLNR 為協變量的多因素 Cox 比例風險回歸分析結果
圖1
示胃癌根治術后 1、2 和 3 年 DSS 率的列線圖模型
2.4 DSS 分析結果
Kaplan-Meier 法分析結果見圖 2a–2c。從總體 262 例患者看，MLNR 各亞組間的 DSS 率比較差異有統計學意義，即 MLNR 值越高，患者預后越差（χ2=38.592，P<0.001）。從送檢淋巴結總數<15 枚的74例患者看，MLNR 各亞組的 DSS 率比較差異無統計學意義（χ2=2.951，P=0.229）；從送檢淋巴結總數≥15 枚的 188 例看，MLNR 各亞組間的 DSS 率比較差異有統計學意義（χ2=39.978，P<0.001），與總體 262 例患者的結論基本一致。
圖2
示胃癌根治術后總人群（a）、送檢淋巴結總數<15 枚（b）及送檢淋巴結總數≥15 枚（c）時不同 MLNR 患者的生存曲線
3 討論
胃癌是一種易發生淋巴結轉移的局部性疾病[4]。胃癌早期缺乏典型癥狀或體征，多數患者就診時已發展至進展期甚至晚期[5-6]。手術不能完全清除隱匿性病灶，有 50%～90% 的胃癌死于術后復發轉移[7]。準確的臨床分期是胃癌預后的重要因素[8]。由于進展期胃癌患者可能有局部浸潤、遠處擴散等風險，需要準確的臨床分期來指導術后輔助治療[9-10]。
目前，中國胃癌分期標準主要參照第 8 版 AJCC/UICC 的 TNM 分期，其 N 分期按照區域陽性淋巴結的枚數來劃分，為了保證 N 分期的準確性，要求送檢淋巴結數目至少 15 枚[11-13]。然而在實際臨床工作中，由于手術范圍、手術方式等因素影響，送檢淋巴結數目可能不足 15 枚，從而影響術后 N 分期的準確性，進而影響患者的生存[14]。有相關研究[15-16]分析發現，約 15% 的胃癌患者出現術后分期的偏差。準確的疾病分期是當代惡性腫瘤治療的重要組成部分，確定淋巴結轉移情況對于胃癌分期和預后至關重要。
目前淋巴結轉移主要依靠區域陽性淋巴結數目來明確，但有研究[17-19]認為，pN 分期仍存在分期遷移，不能準確評估胃癌患者淋巴結轉移的實際情況。近年來有文獻[20-22]報道，MLNR 在預測胃癌生存中起重要作用，送檢淋巴結總數對 MLNR 的影響無統計學意義，認為 MLNR 不受清掃淋巴結總數的影響或影響較小，進而推測 MLNR 較 pN 分期表現出更好的生存預測能力。周榮健等[23]回顧性分析了 995 例Ⅲ期胃癌患者，發現與 pN 分期比較，MLNR 的預后預測能力更為準確。一項韓國研究[24]指出，不論清掃淋巴結的數目是多少，MLNR 都能較好地預測胃癌患者的分期轉移，更好地指導患者術后輔助治療策略的制定。目前，MLNR 仍未被采納的原因可能是對于該比值的劃分還不夠明確。本研究通過對單一研究機構的病例進行分析，目的是驗證 MLNR 在胃癌生存預測中的臨床意義，進一步探索胃癌 MLNR 劃分的標準。
本研究回顧性分析了 262 例行胃癌 D2 根治性切除術的患者，結果發現，MLNR 與送檢淋巴結總數無關（rs=0.037，P=0.547）。MLNR/pT 分期、pN 分期及術后輔助化療均為胃癌預后的獨立預測因素，MLNR 比值越高，患者預后越差，這與周榮健等[23]的研究結果一致。pT 分期反映了腫瘤侵犯程度，按照目前胃癌診療指南，T3～T4 期患者術后推薦行輔助放化療，由于 T3 和 T4 期在臨床上處理原則相近，故將其納入同一個亞組進行分析。目前關于胃癌 MLNR 截取點的劃分還沒有一個統一合理的標準，目前有（0、0.15、0.40）[22]、（0、0.10、0.40）[23]、（0、0.20、0.50）[24-26]、（0、0.10、0.25）[27]、（0、0.20、0.45）[28]等。本研究依據 X-tile 統計學方法得出截取值，采納的截取點為（0、0.5）。目前針對 MLNR 劃分無統一標準，也限制了該比值在胃癌臨床研究中的應用，因此，選擇一個合理的 MLNR 截取點是當前亟需解決的問題，同時也為擴大 MLNR 的臨床應用奠定基礎。
本研究通過 Spearman 秩相關分析驗證了 pN 分期與送檢淋巴結總數間呈正相關（rs=0.251，P<0.001），而 MLNR 與送檢淋巴結總數無關（rs=0.037，P=0.547），同時 pN 分期與 MLNR 間呈正相關（rs=0.909，P<0.001）。因此，在做多因素 Cox 比例風險回歸分析時，將 pN 分期與 MLNR 分開進行，結果表明，pN 分期/MLNR、pT 分期均為胃癌預后的獨立預測因素。陳烽等[29]回顧性分析了 215 例胃癌根治術后患者，發現 MLNR 不受送檢淋巴結總數影響，且 MLNR 的HR高于 pN 分期的HR，認為 MLNR 是一個相對穩定的疾病分期的評估方式和生存預測工具。Liu 等[30]對胃食管癌患者的生存情況進行列線圖模型的構建，發現 MLNR 是重要的預后因素。馬志堅等[25]納入 255 例行胃癌根治術的患者，提出 MLNR 分期的預后模型較 pN 分期有著較高的HR值（1.756 比 1.610）。周榮健等[23]報道 MLNR 的預后預測價值較 pN 分期更大（AUC 值為0.706 比 0.619）。權峰濤等[31]回顧性分析了 415 例胃癌患者，發現 MLNR 分期預后預測價值高于 pN 分期（AUC 值為 0.756 比 0.707）。本研究 ROC 曲線分析顯示 MLNR 和 pN 分期的 AUC 值相差不大，與先前的研究結果有出入，可能是由于樣本量較少，結果還需要更大的樣本量來驗證。通過查閱文獻，還未發現將 pN 分期和 MLNR 同時納入胃癌預后的列線圖模型的研究。本研究將 pN 分期和 MLNR 同時納入列線圖模型的構建，以 MLNR 為協變量的預測模型的 C 指數（0.707）高于 pN 分期（0.692），結果提示，使用以 MLNR 為協變量的模型具有更好的預測能力。
本研究共 94 例患者在隨訪截止日期前出現死亡且均因胃癌死亡，無因其他原因出現死亡的病例，胃癌總研究人群的 3 年累積生存率不到 70%，與詹友慶等[32]的研究結果一致。本研究結果顯示，當送檢淋巴結總數≥15 枚時，MLNR 各組間隨 MLNR 值越高，患者預后越差，這與已報道的研究結果有出入，如李小寶等[33]報道 MLNR 分期受檢出淋巴結數目影響小；馬志堅等[25]報道當送檢淋巴結總數<15 枚時，MLNR 較 pN 分期在預后預測價值上更為準確。基于此，仍需大樣本數據來驗證。同時淋巴結轉移率陰性（MLNR0）患者的生存獲益明顯好于淋巴結轉移率陽性（MLNR1 和 MLNR2）患者，且 MLNR>0.5 的患者的預后較 MLNR≤0.5 的患者更差。因此推測，隨著 MLNR 值越高，患者預后越差，這些結果與王歡等[16]的結果一致。MLNR 為 0.5 可作為胃癌 MLNR 劃分的截取點參考。
總之，本研究發現 pT 分期、pN 分期、術后輔助化療及 MLNR 均為胃癌根治術后生存預測的獨立影響因素，且 MLNR 對胃癌生存預測的能力可能優于 pN 分期。因此，MLNR 可作為指導胃癌根治術后輔助治療策略制定及生存預測的一種重要參考指標。但是本研究也存在一定的局限性：是回顧性研究，病理取材標準及后續治療可能無法統一，研究對象來自單一中心機構，存在樣本量小、證據等級偏低等問題。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：李英華主要參與初步研究設計、數據整理收集及文章撰寫；楊銳主要參與數據整理收集；楊慶強主要參與數據分析指導；韓云煒主要參與研究設計指導、數據分析指導及文章撰寫審核。
倫理聲明：本研究通過了西南醫科大學附屬醫院臨床試驗倫理委員會審批（批文編號：KY2020035）。
