引用本文： 杜勇, 劉亮華, 葉鵬程, 張科, 魏壽江. 1 例巨大小腸間質瘤伴肝轉移的 MDT 治療. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(3): 337-344. doi: 10.7507/1007-9424.201909114 復制
胃腸間質瘤（GIST）是最常見的胃腸道間葉源性腫瘤，多起源于 Cajal 間質細胞[1]。GIST 易發生轉移，肝臟是其最常見的轉移部位，占遠處轉移的 55%～72%[2]。約 17% 的 GIST 患者首次就診時即合并肝轉移，即使在根治術后仍有超過 70% 的患者發生肝轉移[3]。目前，隨著酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的問世，GIST 的治療方式由單純的手術治療逐步邁向手術+靶向治療時代，取得了令人滿意的療效，但針對 GIST 伴肝轉移患者的治療方式尚無定論，我國的《胃腸間質瘤多學科綜合治療協作組診療模式專家共識》 [4]主張聯合多學科協作團隊（MDT）進行綜合治療。川北醫學院附屬醫院（以下簡稱“我院”）胃腸外科于 2018 年 8 月收治了 1 例巨大（直徑>10 cm）小腸間質瘤伴肝轉移患者，經過 MDT 討論后，對該患者采取了“新輔助治療+分期腫瘤切除+術后靶向治療”方案，術后患者無瘤生存，取得了良好的治療效果，現報道如下。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，女，46 歲，因“反復腹脹不適、確診為 GIST、甲磺酸伊馬替尼藥物治療 17 個月余因腫瘤進展”于 2018 年 8 月入住我院。入我院前 17 個月，患者無明顯誘因出現中下腹脹滿不適，呈間歇性，無明顯腹痛，不伴惡心、嘔吐、反酸、噯氣、腹瀉、便血、乏力、疲勞、消瘦等情況，與飲食無明顯關系，發病后曾于南充市中心醫院就診，于該院完善腹部 CT 提示：腹腔及肝臟多發占位，盆腔病灶與右側附件分界不清，考慮附件來源病變伴肝內轉移；腹膜及盆腔多發淋巴結顯示，進一步行 CT 引導下盆腔包塊穿刺活檢提示：GIST，CD117（+）、DOG-1（+）、SAM（+）、Desmin（–）、MDM2（+）、S-100（–），由于標本量較少，存在腫瘤干細胞因子受體（c?KIT）/血小板源性生長因子受體-A（PDGFRA）基因檢測失敗可能，患者家屬拒絕基因檢測，考慮 GIST 伴肝轉移。此后患者于四川大學華西醫院就診，在該院行腹部增強 CT 提示：下腹部囊實性占位，肝臟多發轉移。結合穿刺組織病理檢測及免疫組織化學檢測結果診斷為小腸間質瘤伴肝臟多發轉移，綜合病情華西醫院醫生建議暫予以甲磺酸伊馬替尼 400 mg/d 治療。后定期于我院門診隨診復查，未出現明顯副反應，復查腹部 CT 提示腹腔及肝臟包塊均有減小。在口服伊馬替尼藥物治療后 17 個月時復查腹部 CT 提示盆腔包塊有所增大，考慮腫瘤局部進展，患者為進一步診治遂收住入我院。患者自患病以來，精神、食欲和食量、睡眠情況均良好，大小便正常，近期體質量無明顯變化。患者既往史：過敏性哮喘病史，控制良好；既往行闌尾切除術、剖宮產術。
1.2 體格檢查
入院后體格檢查未見全身皮膚、黏膜黃染，全身淺表淋巴結未觸及腫大。腹部膨隆，右下腹及前下腹部見手術切口瘢痕，未見腹壁靜脈曲張，無胃腸型及蠕動波，中下腹有壓痛，無反跳痛及腹肌緊張，可觸及中下腹部包塊，約 15 cm×10 cm 大小，質硬、活動度可，肝、脾肋緣下未觸及，莫菲氏征陰性，肝及雙腎區無叩擊痛，腹部移動性濁音陰性，腸鳴音正常，無氣過水音，無高調腸鳴音。直腸指檢未捫及明顯結節。美國東部腫瘤協作組體能狀態評分（ECOG-PS）為 1 分，患者提供的主觀整體營養狀況評估量表（PG-SGA）評分 1 分，體質量指數為 22.5 kg/m2。
1.3 實驗室檢查
入院后查血常規：白細胞 2.48×109/L，紅細胞 3.25×1012/L，血小板 136×109/L，血紅蛋白 90 g/L，中性粒細胞絕對值 1.62×109/L，淋巴細胞絕對值 0.62×109/L。肝功能：天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）16 U/L，丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）5 U/L，前白蛋白 197.1 mg/L，白蛋白 39.0 g/L，球蛋白 29.7 g/L，白蛋白∶球蛋白比值 1.31，總膽紅素 8.0 μmol/L，直接膽紅素 1.8 μmol/L，間接膽紅素 6.2 μmol/L，谷氨酰轉肽酶（glutamyltranspeptidase，GGT）15 U/L。腫瘤標志物：癌胚抗原 0.79 μg/L，糖類抗原 CA19-9 18.43 U/mL。腎功能、電解質、凝血功能、甲胎蛋白（AFP）等均未見明顯異常。
1.4 影像學檢查
首次入南充市中心醫院增強 CT（圖 1a、1b）示：肝臟占位約 10 cm×10 cm×9 cm 大小，腹腔占位約 16.9 cm×9.9 cm×10.0 cm 大小；新輔助治療后 6 個月時行增強 CT（圖 1c-1e）示：左中下腹可見囊實性異常密度影，病變最大層面約 12.1 cm×8.4 cm大小，囊內可見分隔及散在片狀密度增高影，部分分隔內可見斑點狀高密度影，增強掃描實性部分及分隔可見中度強化，囊內片狀影強化不明顯；病變與鄰近小腸分界欠清，病變周圍脂肪密度稍增高；肝臟形態大小正常，肝葉比例適中，邊緣光整，肝左內葉及右前葉可見囊腫低密度影，最大層面大小約 7.9 cm×8.1 cm，部分囊內可見條索狀及分隔狀高密度影，增強掃描囊壁及條索影輕中度強化，囊內未見強化；肝左外葉上段可見結節狀低密度影，最大層面約 0.6 cm×1.1 cm 大，增強掃描未見強化，肝內膽管輕度擴張；新輔助治療后 9 個月時行增強 CT（圖 1f-1h）顯示：肝臟占位 6.9 cm×7.8 cm×7.5 cm大，腹腔占位 11.2 cm×7.9 cm×7.5 cm 大；新輔助治療后 17 個月行增強 CT（圖 1i-1k）顯示：肝臟占位 6.9 cm×7.8 cm×7.0 cm 大，腹腔占位約 13.0 cm×9.2 cm×8.5 cm 大，腹腔包塊有所增大。
圖1
示患者整個治療過程中影像學檢查結果和手術切除標本以及病理學檢查結果
a、b：患者初次就診時的全腹部增強 CT 見腹腔占位（a，白箭）及肝臟占位（b，白箭）；c–e：患者新輔助治療后 6 個月時全腹部增強 CT 見腹腔（c）及肝臟（d）占位均較前縮小（白箭），療效評估為部分緩解；f–h：患者新輔助治療后 9 個月時全腹部增強 CT 見肝臟（f、h）及腹腔（g、h）占位均較前縮小（白箭），療效評估為部分緩解；i–k：患者新輔助治療后 17 個月時全腹部增強 CT 見腹腔肝臟（i、k）占位較前縮小，腹腔（j、k）占位較前增大（白箭），療效評估為疾病進展；l–n：患者腹腔原發灶切除后 6 個月時全腹部增強 CT 示肝臟（l）占位較前縮小（白箭），腹腔（m、n）未見腫瘤復發征象；o：患者肝轉移灶切除術中見肝臟形態；p：術后標本大體形態；q：患者術后 HE 染色結果（HE ×100）；r：患者術后免疫組織化學染色結果（SP ×100）
2 第 1 次 MDT 討論及處理
2.1 MDT 討論
2.1.1 胃腸外科醫生
我院胃腸外科魏壽江教授認為：患者目前考慮巨大小腸間質瘤伴肝轉移，既往因腫瘤巨大，行根治性切除手術難度大，風險高，可能難以完整切除腫瘤，同時患者未行基因檢測，遂以伊馬替尼 400 mg/d 的初始劑量進行新輔助治療，治療后腫瘤處于部分緩解，腫瘤體積不斷縮小，但在治療后 17 個月時腹腔腫瘤出現局限性進展而肝臟轉移瘤穩定，根據目前指南，對于局限性進展的 GIST，若手術能完整切除局部進展腫瘤則首選手術治療，若不能完整切除則可增加伊馬替尼劑量至 600 mg/d 或更換為二線方案改用舒尼替尼。目前該患者原發灶經新輔助治療后腫瘤縮小，且與周圍臟器分界清楚，有 R0 切除機會，肝臟轉移病灶仍較大，同期切除手術風險大，如轉移灶破裂、術后發生肝功能衰竭、出血、切緣陽性等，雖然存在手術風險大的問題，但仍建議在切除進展原發病灶的同時盡量多地切除肝轉移灶，術后根據病理及基因檢測結果繼續口服伊馬替尼治療。
2.1.2 肝膽外科醫生
我院肝膽外科任亦星教授認為：目前患者肝臟巨大占位，因未行穿刺活檢，不能明確其性質，但患者 AFP 正常，且服用伊馬替尼后肝轉移灶縮小，同時結合患者既往病史，目前肝轉移灶考慮小腸間質瘤轉移可能性大，但由于肝臟腫瘤巨大，腫瘤與第一肝門關系密切，手術切除難度大，難以達到 R0 切除，同時切除原發腫瘤和轉移灶的手術風險大，術中可能損傷血管，術后可能發生肝功能衰竭等，因此，不建議同期行肝轉移灶切除術，建議先行切除原發腫瘤后繼續靶向治療，待肝臟轉移灶繼續縮小后再二期行肝轉移灶切除術。
2.1.3 腫瘤科醫生
我院腫瘤科趙妍麗教授認為：患者原發腫瘤進展，肝轉移灶持續縮小，說明腫瘤對藥物治療敏感，目前可考慮增加伊馬替尼劑量或改用舒尼替尼繼續靶向治療，同時密切觀察隨訪，但增加藥物劑量有增加藥物副作用的風險，患者耐受性可能較差，若患者不能耐受，可先行切除進展原發腫瘤，術后繼續靶向藥物治療，肝轉移灶治療獲益可能更大。
2.1.4 放射介入科醫生
我院放射介入科楊漢豐教授認為：腹腔原發腫瘤及轉移灶均呈囊實性，且穿刺活檢提示間質瘤，目前診斷明確，確診后經靶向治療后增強 CT 評效為部分緩解。在靶向治療后 17 個月時原發灶再次評效為疾病進展，而轉移灶評效為部分緩解，轉移灶大小較初次就診時明顯縮小，增強 CT 提示腹腔腫瘤進展，從 CT 上看腫瘤邊界清楚，與鄰近器官無侵犯，因此，可行手術治療，而肝轉移灶因腫瘤血供較差，暫不具備介入治療及射頻消融治療指征，且肝轉移灶巨大，與門靜脈及肝靜脈位置顯示不清，R0 切除難度大，手術風險可能較大。若疾病廣泛進展，可嘗試經動脈化療栓塞（TACE）及射頻消融治療。
2.1.5 病理科醫生
我院病理科陶佳主治醫師認為：患者增強 CT 提示腫瘤體積巨大（直徑>10 cm），且出現肝臟多發轉移。既往病理檢查結果提示梭形細胞腫瘤，免疫組織化學檢測結果提示：CD117（+）、DOG-1（+）、SAM（+）、Desmin（–）、MDM2（+）、S-100（–），未行基因檢測，且患者為穿刺標本活檢，無法行危險度評估，初次即診斷考慮巨大小腸間質瘤伴肝轉移，因腫瘤無法完整切除，因而行術前靶向治療，經治療后腫瘤縮小，在靶向治療后第 17 個月時 CT 檢查見原發腫瘤進展，繼續靶向治療可能會引起繼發性耐藥，因此，建議行手術治療，切除原發灶后行基因檢測，特別是檢測 c-KIT 及 PDGFRA 基因突變情況，這兩項基因與靶向治療的療效密切相關，根據基因檢測結果再決定具體用藥方案。
2.1.6 影像科醫生
我院影像科任勇軍教授認為：CT 圖像提示左中下腹囊實性異常密度影，囊內可見分隔及散在片狀密度增高影，部分分隔內可見斑點狀高密度影，增強掃描實性部分及分隔可見中度強化，囊內片狀影強化不明顯。病變與鄰近小腸分界欠清，病變周圍脂肪間隙顯示尚清。肝臟形態大小正常，肝葉比例適中，邊緣光整，肝左內葉及右前葉可見囊腫低密度影，部分囊內可見條索狀及分隔狀高密度影，增強掃描囊壁及條索影輕中度強化，囊內未見強化；肝左外葉上段可見結節狀低密度影，約 0.6 cm×1.1 cm 大小，增強掃描未見強化，肝內膽管輕度擴張。結合病史、影像檢查及活檢結果，目前考慮小腸間質瘤伴肝臟多發轉移，經靶向治療后第 17 個月時原發灶腫瘤及轉移灶腫瘤均較初次就診時縮小。
第 1 次 MDT 討論結果：患者目前診斷巨大小腸間質瘤伴肝轉移，經新輔助治療后原發腫瘤局部進展，目前有手術指征，若同時行肝轉移灶切除手術風險大，治療效果可能不佳，故決定采用一期切除腹腔原發灶，待進一步完善基因檢測后根據其結果調整用藥方案，然后評效，再二期切除肝轉移灶。
2.2 一期手術
2.2.1 圍術期處理
術前評估：胸片、心電圖、心臟彩超、肝腎功能、電解質、凝血功能、腫瘤標志物等未見異常，無手術禁忌，可行手術治療。術前禁飲、禁食，完善腸道準備，預防性使用抗生素；術后鎮痛泵鎮痛、補液、維持水電解質平衡等治療，早期給予腸內營養，早期下床活動、鍛煉肺功能等。
2.2.2 手術過程
患者取平臥位，全身麻醉，常規消毒鋪巾，取下腹正中切口并向上饒臍逐層進腹并保護切口。術中探查：盆腔可見少量淡黃色腹水，盆、腹腔未見明顯轉移結節，右肝可見約 7 cm×7 cm×6 cm 大小腫瘤，原發腫瘤距離屈氏韌帶約 80 cm 小腸可見約 15 cm×10 cm×7 cm 大小不規則狀腫瘤，大網膜及部分小腸與腫瘤粘連。遂決定行小腸腫瘤切除術（腸切除、腸吻合），沿腫瘤周圍用超聲刀及電刀分離腹腔粘連及腸粘連，完成游離后提出腫瘤于切口外，距離腫瘤約 2 cm 離斷腸管及系膜后完整切除腫瘤，用風和腔鏡直線切割閉合器行小腸側側吻合，封閉殘端和系膜，加強吻合口，徹底止血，沖洗術野，左側盆底放置血漿引流管 1 根，清點器械、紗布無誤后逐層關腹。標本送病理檢查。
2.2.3 手術結果
手術時間 130 min，術中出血量約 150 mL，術后安全返回病房。術后予以補液、預防感染、補充營養、對癥及支持治療，于術后第 2 天飲水并拔除尿管，術后第 3 天發生肺部感染，予以抗感染、止咳、祛痰及對癥支持治療后于術后第 8 天康復出院，術后 2 周時拔除血漿引流管，無其他并發癥發生。
2.2.4 病理診斷結果
術后解剖該患者切除標本，見腫瘤切面呈多房囊性，囊腔直徑 1.5～13.0 cm，囊內含大量血性液體，囊壁厚 0.2～0.7 cm，囊外壁光滑，囊內壁粗糙，附少許血凝塊樣物質。術后病理檢查：“小腸腫瘤”梭形細胞腫瘤，伴出血壞死，無破裂、腫瘤性浸潤、腫瘤性壞死，切緣陰性，未查見淋巴結，靶向治療組織學療效評價：輕微反應（0～10%）。免疫組織化學：CD117（+）、DOG-1（+）、CD34（+）、S-100（–）、SMA（+）、Ki-67（+，約 10%），核分裂像計數 6 個/5 mm2。結果支持胃腸（小腸）間質瘤伴出血壞死。因本例屬轉移病例，經靶向藥物治療，故未予以危險度評估。
2.2.5 術后隨訪結果
患者術后基因檢測結果提示：KIT 外顯子 9 突變，同時檢出 PDGFRA 外顯子 12 同義單核酸多態性，遂口服伊馬替尼劑量增加至 600 mg/d，同時門診定期復查血常規、肝腎功，每 3 個月復查增強 CT。術后 6 個月時復查增強 CT （圖 1l-1n）提示：肝臟占位 6.0 cm×5.1 cm×4.5 cm 大小，左中下腹術區未見確切腫瘤復發征象。與入我院后首次 CT 片比較，肝內病灶有所減小，肝內膽管輕度擴張。白細胞 5.62×109/L，血紅蛋白85 g/L，ALT 90 U/L，AST 正常，白蛋白 35.8 g/L，膽紅素正常；腎功能正常。凝血功能無明顯異常。ECOG-PS 評分 1 分，PG-SGA 評分 1 分。患者肝臟轉移灶持續縮小，說明伊馬替尼加量后治療有效，下一步治療究竟是繼續靶向治療還是手術治療，遂行第 2 次 MDT 討論。
3 第 2 次 MDT 討論及處理
3.1 MDT 討論
3.1.1 胃腸外科醫生
我院胃腸外科魏壽江教授認為：患者目前考慮小腸間質瘤伴肝轉移，已行靶向治療后小腸間質瘤切除術，術后繼續行靶向藥物加量治療 6 個月，目前復查腹部 CT 術區未見腫瘤復發，肝臟轉移灶經再次用藥后繼續縮小且較為局限，目前與周圍血管界限較清楚，有 R0 切除機會，患者相關檢查未見明顯手術禁忌，可行肝轉移性腫瘤切除術，術后繼續靶向治療。
3.1.2 肝膽外科醫生
我院肝膽外科任亦星教授認為：患者系晚期小腸間質瘤伴肝轉移，既往因肝轉移灶巨大且與第一肝門關系不清，無法一期手術切除，經靶向治療后肝轉移灶持續縮小，目前復查腹部 CT 見腫瘤與肝靜脈及門靜脈關系清楚，具備手術切除機會，右肝腫瘤大，但可完整切除，左肝外葉病灶較小，可于術中行超聲定位，行腫瘤剜除術，盡量保留殘肝，同時術中需保證腫瘤包膜完整，一旦腫瘤破裂可能導致腹、盆腔廣泛轉移。目前患者中度貧血，轉氨酶輕度升高，其余指標未見明顯異常，患者無手術禁忌，可行手術治療，因術中出血可能較多，需術前備血。
3.1.3 放射介入科醫生
我院放射介入科楊漢豐教授認為：轉移灶經新輔助治療后持續縮小，目前復查 CT 見其較為局限，與周圍血管界限清晰，可行手術切除，從增強 CT 上看，肝右葉腫瘤可完整切除，肝左葉腫瘤局限在左外葉，建議盡量在切緣陰性、腫瘤完整的情況下保留殘肝，避免肝功能衰竭發生。同樣因其轉移灶血供差，暫無介入栓塞治療指征，同時間質瘤強調腫瘤的完整切除，暫不考慮射頻消融治療。
3.1.4 腫瘤科醫生
我院腫瘤科趙妍麗教授認為：患者半年前行小腸間質瘤切除術，術后基因檢測提示 KIT 外顯子 9 突變，根據指南，遂予以伊馬替尼 600 mg/d 繼續靶向治療，患者耐受情況可，復查增強 CT 提示肝臟轉移灶持續縮小，血常規提示中度貧血，肝功能提示轉氨酶輕度升高，說明靶向治療有效，建議繼續靶向治療，定期復查，如肝臟轉移灶出現進展，可更換舒尼替尼治療，但此類藥物價格較昂貴，如患者經濟情況允許，可考慮使用。
3.1.5 影像科醫生
我院影像科任勇軍教授認為：CT 提示左中下腹小腸吻合口區腸壁未見異常增厚，未見異常腫塊影，增強掃描未見異常強化影。肝左外葉上段、肝左內葉及右前葉可見囊狀低密度影，較大者約 6.0 cm×5.1 cm×4.5 cm 大小，部分囊內可見結節狀及分隔高密度影，增強掃描囊壁及囊內結節影輕中度強化，門靜脈內徑約 1.1 cm，肝內膽管輕度擴張，腫瘤與肝靜脈及門靜脈關系清楚。
3.1.6 病理科醫生
我院病理科蹇順海教授認為：患者目前已行腹腔原發腫瘤切除術，術后病理檢查結果提示小腸腸間質瘤伴出血壞死，靶向治療組織學療效評價為輕微反應，基因檢測提示 KIT 外顯子 9 突變，目前靶向加量治療后肝臟轉移灶繼續縮小，說明目前藥物治療有效，但仍有繼發耐藥可能性，必要時需再次行基因檢測了解是否存在二次突變可能。
第 2 次 MDT 討論結果：患者目前一般狀況良好，經靶向加量治療后肝臟轉移灶持續縮小，其與第一肝門界限清楚，目前有 R0 切除可能性，可行手術治療，若選擇繼續靶向治療有繼發耐藥、腫瘤進展可能性，目前與患者及家屬溝通后決定行中肝切除+左肝外葉局部切除術，術后繼續予以靶向治療。
3.2 二期手術
3.2.1 圍術期處理
術前評估：胸片、心電圖、心臟彩超、腎功能、電解質、凝血功能、腫瘤標志物等未見異常，血常規提示中度貧血，肝功能提示轉氨酶輕度升高，膽紅素正常，無手術禁忌，可行手術治療。術前予以保肝、糾正貧血及對癥治療，預防性應用抗生素、備紅細胞懸液、血漿；術后鎮痛泵鎮痛、補液、維持水電解質平衡、止血、保肝降酶、抗感染等治療，早期給予腸內營養，早期下床活動、鍛煉肺功能等。
3.2.2 手術情況
患者取平臥位，全身麻醉，常規消毒鋪巾，取右側肋緣下切口逐層進腹并保護切口，術中探查見：大網膜與右下腹壁、右肝、十二指腸、橫結腸致密粘連，十二指腸與橫結腸致密粘連，右肝 S7、S8 段可觸及 7 cm×5 cm×5 cm 大囊性腫塊（圖 1o），邊界清楚，術中超聲提示左肝外葉可見直徑約 2 cm 囊性腫塊，盆腔呈封閉狀態，粘連嚴重。分離腹腔粘連及腸間粘連，切斷肝圓韌帶，近腹前壁切開鐮狀韌帶，分離至第一肝門處，將肝左外葉向下輕推，近肝面切開左冠狀韌帶，切斷左三角韌帶，翻起左肝，在鐮狀韌帶右側切開肝包膜，分離結扎切斷左肝內膽管及血管，分離結扎或縫扎切斷左肝靜脈，切除左肝外葉。切斷冠狀韌帶、肝鐮狀韌帶，充分游離右半肝，解剖第一肝門，暴露出右肝動脈、門靜脈右支、右肝管，確定切除肝臟切線，用紅尿管阻斷第一肝門入肝血流，每次阻斷約 15 min。用電刀切開肝臟包膜，超聲刀分離肝組織，遇血管及膽管予以結扎，斷面予雙極電凝止血，切斷縫扎肝中靜脈，離斷縫扎右前肝蒂，切除門靜脈右支后血管縫線縫合殘端，可吸收線縫合右肝管，切開膽總管，放置 T 管并縫合，沖洗腹腔，確切無出血和膽汁滲漏，創面貼合明膠海綿，于肝腎隱窩及右肝創面放置血漿引流管，清點紗布、器械無誤后逐層關腹。腹腔引流管固定于腹壁，術中分別輸入懸浮紅細胞 2.5 U，新鮮冰凍血漿 200 mL，輸血過程中無皮疹、發熱等癥狀，術后動態隨訪血常規及凝血時間、生化等指標，手術經過順利，術中患者血壓平穩，術后標本送病理檢查。
3.2.3 手術結果
手術時間 150 min，術中出血量約 800 mL，術后安全返回病房。術后予以補液、抗感染、保肝降酶、補充營養、對癥及支持治療，于術后第 2 天飲水并拔除尿管，患者術后第 2 天查血常規提示血紅蛋白 68 g/L、AST 225 U/L、ALT 316 U/L，予以合血糾正貧血，加強保肝降酶等治療，復查相關指標正常后于術后第 6 天康復出院，術后 1 個月時拔除血漿引流管，術后 3 個月時拔除 T 管，無其他并發癥發生。
3.2.4 病理診斷結果
術后解剖切除標本（圖 1p），見“肝轉移腫瘤（右）”部分已剖肝組織一塊，約 11 cm×7 cm×5 cm 大小，切面見約 5.5 m×4.0 cm 大小的灰白區域，與周圍組織界限清楚，該區域切面實性、質中、部分壞死。“肝轉移腫瘤（左）已剖肝組織一塊，約 8 cm×7 cm×3 cm 大小”，多切面肉眼未見占位性病變。病理檢查結果（圖 1q、1r）：“肝轉移腫瘤（右）”送檢組織內查見腫瘤，結合病史符合胃腸間質瘤轉移，待免疫組織化學檢測協助診斷。“肝轉移腫瘤（左）”送檢組織內未見腫瘤。腫瘤無破裂，無浸潤，腫瘤性壞死約占腫瘤的 30%，切緣陰性，未查見淋巴結。靶向治療組織學療效評價：低度反應（>10%，<50%）。免疫組織化學：CK（–），DOG-1（+），CD117（+），CD34（–），Ki-67（+，20%），S-100（–），SMA（+）。結果支持（肝）轉移性胃腸間質瘤。因本例屬轉移病例，經靶向藥物治療，故未予以危險度評估。
3.2.5 術后隨訪結果
患者術后繼續口服伊馬替尼 600 mg/d，門診定期復查血常規、肝腎功能，每 3 個月復查增強 CT。目前患者經靶向治療后成功降期并分期完成原發灶及轉移灶切除，目前患者一般狀況良好，ECOG-PS 評分 1 分，復查肝腎功能正常，血常規提示輕度貧血，腹部 CT 未見腫瘤復發征象，總生存時間達 31 個月，目前繼續隨訪中。
4 討論
GIST 可發生于消化道的各個部位，其中胃最為常見，占總數的 60%～70%，其次為小腸（25%～40%）、結直腸（5%），偶爾發生于食管及胃腸道外[5-6]。有研究[7]指出，原發于小腸的 GIST 惡性程度更高，更易發生肝轉移。GIST 的發生與 c-KIT 基因或 PDGFRA 有關，少數病例由 BRAF、SDH 等基因突變驅動[8]。隨著 GIST 發生機制的闡明，TKI 靶向藥物甲磺酸伊馬替尼的應用使其治療取得了巨大的進步并成為復發轉移 GIST 的首選治療方式[9]。Sciot 等[10]的研究指出，497 例 GIST 伴轉移患者應用伊馬替尼治療后完全緩解率為 5.84%，部分緩解率為 50.7%，疾病進展率為 32.39%，1 年生存率為 99%，2 年生存率為 92%，3 年生存率為 86%。雖然伊馬替尼的應用使得 GIST 伴肝轉移患者的生存期得到顯著提升，但完全緩解率仍很低，且即使影像學檢查提示完全緩解，仍可能有微轉移灶無法查及，因此，手術仍是 GIST 伴肝轉移患者獲得根治的最有效手段[11]。同時多項研究[12-14]顯示，TKI 聯合肝轉移灶切除術治療能提高 GIST 伴肝轉移患者的生存期。
4.1 GIST 伴肝轉移的治療
4.1.1 對 TKI 治療有效者
對于腫瘤體積較大，初始無法手術切除的肝轉移 GIST，目前采用靶向藥物新輔助治療仍是首選，其中耐受性較好的一線藥物伊馬替尼[15]，二線藥物舒尼替尼[16]，三線藥物瑞戈非尼[17]。目前 NCCN 推薦 GIST 術前靶向治療藥物伊馬替尼的劑量為 400 mg/d，不建議在治療獲益的情況下中斷治療，而對于肝轉移 GIST，建議行基因檢測，檢測有無 KIT 外顯子 9 和 11 突變，KIT 外顯子 9 突變者推薦劑量為 600～800 mg/d[18-20]。在藥物治療過程中動態隨訪評估，若經過治療后所有病灶經評估后達到部分緩解或疾病進展狀態，且所有轉移灶均可切除的情況下，可考慮手術根治；若大部分轉移灶得到控制，僅有單個或少數病灶進展，對一般狀況良好的患者可行手術治療，切除進展病灶并盡可能切除轉移病灶，減輕腫瘤負荷；若腫瘤出現廣泛進展，則不考慮手術治療[21]。Verweij 等[22]的研究指出，75%～90% 的進展期 GIST 通過伊馬替尼治療后獲益，但仍有部分患者發生繼發性耐藥。Heinrich 等[23]的研究指出，147 例進展期不可切除 GIST 患者經過伊馬替尼治療后，有 92 例（62.6%）出現耐藥，KIT 外顯子 11 突變的患者更易出現耐藥，對其耐藥患者可將劑量增加至 800 mg/d，仍可使部分患者獲益。但 Komatsu 等[24]的研究則建議直接改用二線方案舒尼替尼治療。
4.1.2 對無法進行 TKI 治療者
TKI 使大多數晚期肝轉移 GIST 患者受益，但對 PDGFRA D842V 突變的患者或缺乏 KIT 和 PDGFRA 突變的野生型 GIST 的患者則沒有療效或療效有限[25]。有極少部分患者從接受伊馬替尼治療開始就表現為耐藥者為原發耐藥，這類患者目前治療較為困難，一旦經過評估后能手術者應積極手術治療，若無法手術，在缺乏更為有效治療藥物的情況下，TKI 僅作為一種嘗試治療[18]。Huss 等[8]的研究指出，172 例野生型 GIST 行基因分析，約 3.9% 的病例出現 BRAF 突變，且 BRAF 突變與 KIT 和 PDGFRA 突變不共存。對于伴有 BRAF 基因突變的患者，BRAF 抑制劑可能是一種治療選擇[26]，但目前缺乏隨機對照試驗驗證其療效。隨著新一代基因測序的開展，相關基因靶點如 KRAS、p.V600E、VE1、PIK3CA 等與 GIST 的進展與耐藥機制均存在聯系，通過開發針對這些靶點的藥物，對無法進行 TKI 治療的肝轉移 GIST 將有更多的治療機會[8, 27]。TACE[28]、射頻消融[29]、肝移植[30]等在 GIST 肝轉移的治療中均顯示出了一定的療效，但這些研究均局限于回顧性研究或病例報告為主，究竟能否為患者帶來生存獲益仍需隨機對照研究進一步證實。
4.2 治療心得與體會
本例患者初次就診即確診為小腸間質瘤伴肝轉移，由于原發腫瘤及轉移腫瘤直徑均>10 cm，手術難度大，難以達到 R0 切除，遂先予以伊馬替尼 400 mg 新輔助治療并隨訪，隨訪過程中，原發灶及轉移灶均縮小，評效為部分緩解，但治療后 17 個月時原發腫瘤出現進展，此時行第 1 次 MDT 討論，結果是分期手術切除小腸腫瘤后繼續靶向治療，若肝臟腫瘤繼續縮小達到 R0 切除可能時再行肝轉移灶切除術。經手術治療后，患者恢復良好，腫瘤基因檢測提示 KIT 外顯子 9 突變，遂口服伊馬替尼 600 mg 繼續靶向治療，術后隨訪肝轉移灶繼續縮小，說明該患者對伊馬替尼敏感，治療有效。如果繼續伊馬替尼治療，患者出現繼發性耐藥可能性大，遂行第 2 次 MDT 討論，患者肝轉移灶縮小達到 R0 切除狀態，可行手術治療，遂行中肝及左肝外葉切除術，術后患者恢復良好，予以伊馬替尼劑量 600 mg 繼續靶向治療。經過新輔助治療及 2 次 MDT 討論后患者成功切除原發腫瘤及轉移灶，目前總生存時間達 31 個月，患者一般狀況良好，治療效果佳。但本次治療過程中也存在問題，本例患者經新輔助治療 17 個月后出現疾病進展，新輔助治療時間過長。對于接受伊馬替尼新輔助治療的 GIST 伴肝轉移患者，一般應在達到最大治療反應后（通常 6～12 個月）考慮手術，可能會獲得更長的疾病無進展生存時間，用藥時間過長可能會出現繼發性耐藥及腫瘤進展[31]。
對于該例病例的治療我們的體會是：① MDT 討論在 GIST 伴肝轉移的治療策略的選擇中至關重要。② 原發性 GIST 伴遠處轉移的高危患者應該更強調基因檢測的重要性。③ TKI 聯合手術治療可能是 GIST 伴肝轉移的最佳治療模式。④ 患者的“依從性”在治療過程中扮演著重要的角色。⑤ 如今專科發展越發細化，更加強調多個學科間的合作。
總之，盡管 GIST 的發病機制已較為明確，臨床治療效果良好，但目前 GIST 伴肝轉移的治療仍存有爭議如：① 這類患者術后行輔助治療時限問題；② 少見部位或腫瘤大小以及核分裂像恰好處于高低分級界限的 GIST 如何評價惡性危險度存在爭議；③ 野生型 GIST 的治療；④ GIST 耐藥后的治療與處理。盡管如此，對 GIST 伴肝轉移患者的治療往往需要胃腸外科、肝膽外科、影像科、介入科、病理科、腫瘤內科、腫瘤外科等多學科的通力合作，結合患者實際情況，制定個體化治療方案，為患者帶來最佳的治療選擇，從而提高 R0 手術切除率，延長患者生存期。故建議在 GIST 患者較多的醫療中心建立 MDT 團隊，以期為患者帶來個體化和規范化的治療，使患者獲得最佳的治療效果。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：杜勇負責文章撰寫；劉亮華、葉鵬程、張科對病例資料的收集、整理、摘要的翻譯及文章的修改提出重要建議；魏壽江對文章進行審校與修改，指導文章的投遞。
倫理聲明：本研究通過了川北醫學院附屬醫院倫理委員會審批［批文編號：2018ER（A）031］。
胃腸間質瘤（GIST）是最常見的胃腸道間葉源性腫瘤，多起源于 Cajal 間質細胞[1]。GIST 易發生轉移，肝臟是其最常見的轉移部位，占遠處轉移的 55%～72%[2]。約 17% 的 GIST 患者首次就診時即合并肝轉移，即使在根治術后仍有超過 70% 的患者發生肝轉移[3]。目前，隨著酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的問世，GIST 的治療方式由單純的手術治療逐步邁向手術+靶向治療時代，取得了令人滿意的療效，但針對 GIST 伴肝轉移患者的治療方式尚無定論，我國的《胃腸間質瘤多學科綜合治療協作組診療模式專家共識》 [4]主張聯合多學科協作團隊（MDT）進行綜合治療。川北醫學院附屬醫院（以下簡稱“我院”）胃腸外科于 2018 年 8 月收治了 1 例巨大（直徑>10 cm）小腸間質瘤伴肝轉移患者，經過 MDT 討論后，對該患者采取了“新輔助治療+分期腫瘤切除+術后靶向治療”方案，術后患者無瘤生存，取得了良好的治療效果，現報道如下。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，女，46 歲，因“反復腹脹不適、確診為 GIST、甲磺酸伊馬替尼藥物治療 17 個月余因腫瘤進展”于 2018 年 8 月入住我院。入我院前 17 個月，患者無明顯誘因出現中下腹脹滿不適，呈間歇性，無明顯腹痛，不伴惡心、嘔吐、反酸、噯氣、腹瀉、便血、乏力、疲勞、消瘦等情況，與飲食無明顯關系，發病后曾于南充市中心醫院就診，于該院完善腹部 CT 提示：腹腔及肝臟多發占位，盆腔病灶與右側附件分界不清，考慮附件來源病變伴肝內轉移；腹膜及盆腔多發淋巴結顯示，進一步行 CT 引導下盆腔包塊穿刺活檢提示：GIST，CD117（+）、DOG-1（+）、SAM（+）、Desmin（–）、MDM2（+）、S-100（–），由于標本量較少，存在腫瘤干細胞因子受體（c?KIT）/血小板源性生長因子受體-A（PDGFRA）基因檢測失敗可能，患者家屬拒絕基因檢測，考慮 GIST 伴肝轉移。此后患者于四川大學華西醫院就診，在該院行腹部增強 CT 提示：下腹部囊實性占位，肝臟多發轉移。結合穿刺組織病理檢測及免疫組織化學檢測結果診斷為小腸間質瘤伴肝臟多發轉移，綜合病情華西醫院醫生建議暫予以甲磺酸伊馬替尼 400 mg/d 治療。后定期于我院門診隨診復查，未出現明顯副反應，復查腹部 CT 提示腹腔及肝臟包塊均有減小。在口服伊馬替尼藥物治療后 17 個月時復查腹部 CT 提示盆腔包塊有所增大，考慮腫瘤局部進展，患者為進一步診治遂收住入我院。患者自患病以來，精神、食欲和食量、睡眠情況均良好，大小便正常，近期體質量無明顯變化。患者既往史：過敏性哮喘病史，控制良好；既往行闌尾切除術、剖宮產術。
1.2 體格檢查
入院后體格檢查未見全身皮膚、黏膜黃染，全身淺表淋巴結未觸及腫大。腹部膨隆，右下腹及前下腹部見手術切口瘢痕，未見腹壁靜脈曲張，無胃腸型及蠕動波，中下腹有壓痛，無反跳痛及腹肌緊張，可觸及中下腹部包塊，約 15 cm×10 cm 大小，質硬、活動度可，肝、脾肋緣下未觸及，莫菲氏征陰性，肝及雙腎區無叩擊痛，腹部移動性濁音陰性，腸鳴音正常，無氣過水音，無高調腸鳴音。直腸指檢未捫及明顯結節。美國東部腫瘤協作組體能狀態評分（ECOG-PS）為 1 分，患者提供的主觀整體營養狀況評估量表（PG-SGA）評分 1 分，體質量指數為 22.5 kg/m2。
1.3 實驗室檢查
入院后查血常規：白細胞 2.48×109/L，紅細胞 3.25×1012/L，血小板 136×109/L，血紅蛋白 90 g/L，中性粒細胞絕對值 1.62×109/L，淋巴細胞絕對值 0.62×109/L。肝功能：天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）16 U/L，丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）5 U/L，前白蛋白 197.1 mg/L，白蛋白 39.0 g/L，球蛋白 29.7 g/L，白蛋白∶球蛋白比值 1.31，總膽紅素 8.0 μmol/L，直接膽紅素 1.8 μmol/L，間接膽紅素 6.2 μmol/L，谷氨酰轉肽酶（glutamyltranspeptidase，GGT）15 U/L。腫瘤標志物：癌胚抗原 0.79 μg/L，糖類抗原 CA19-9 18.43 U/mL。腎功能、電解質、凝血功能、甲胎蛋白（AFP）等均未見明顯異常。
1.4 影像學檢查
首次入南充市中心醫院增強 CT（圖 1a、1b）示：肝臟占位約 10 cm×10 cm×9 cm 大小，腹腔占位約 16.9 cm×9.9 cm×10.0 cm 大小；新輔助治療后 6 個月時行增強 CT（圖 1c-1e）示：左中下腹可見囊實性異常密度影，病變最大層面約 12.1 cm×8.4 cm大小，囊內可見分隔及散在片狀密度增高影，部分分隔內可見斑點狀高密度影，增強掃描實性部分及分隔可見中度強化，囊內片狀影強化不明顯；病變與鄰近小腸分界欠清，病變周圍脂肪密度稍增高；肝臟形態大小正常，肝葉比例適中，邊緣光整，肝左內葉及右前葉可見囊腫低密度影，最大層面大小約 7.9 cm×8.1 cm，部分囊內可見條索狀及分隔狀高密度影，增強掃描囊壁及條索影輕中度強化，囊內未見強化；肝左外葉上段可見結節狀低密度影，最大層面約 0.6 cm×1.1 cm 大，增強掃描未見強化，肝內膽管輕度擴張；新輔助治療后 9 個月時行增強 CT（圖 1f-1h）顯示：肝臟占位 6.9 cm×7.8 cm×7.5 cm大，腹腔占位 11.2 cm×7.9 cm×7.5 cm 大；新輔助治療后 17 個月行增強 CT（圖 1i-1k）顯示：肝臟占位 6.9 cm×7.8 cm×7.0 cm 大，腹腔占位約 13.0 cm×9.2 cm×8.5 cm 大，腹腔包塊有所增大。
圖1
示患者整個治療過程中影像學檢查結果和手術切除標本以及病理學檢查結果
a、b：患者初次就診時的全腹部增強 CT 見腹腔占位（a，白箭）及肝臟占位（b，白箭）；c–e：患者新輔助治療后 6 個月時全腹部增強 CT 見腹腔（c）及肝臟（d）占位均較前縮小（白箭），療效評估為部分緩解；f–h：患者新輔助治療后 9 個月時全腹部增強 CT 見肝臟（f、h）及腹腔（g、h）占位均較前縮小（白箭），療效評估為部分緩解；i–k：患者新輔助治療后 17 個月時全腹部增強 CT 見腹腔肝臟（i、k）占位較前縮小，腹腔（j、k）占位較前增大（白箭），療效評估為疾病進展；l–n：患者腹腔原發灶切除后 6 個月時全腹部增強 CT 示肝臟（l）占位較前縮小（白箭），腹腔（m、n）未見腫瘤復發征象；o：患者肝轉移灶切除術中見肝臟形態；p：術后標本大體形態；q：患者術后 HE 染色結果（HE ×100）；r：患者術后免疫組織化學染色結果（SP ×100）
2 第 1 次 MDT 討論及處理
2.1 MDT 討論
2.1.1 胃腸外科醫生
我院胃腸外科魏壽江教授認為：患者目前考慮巨大小腸間質瘤伴肝轉移，既往因腫瘤巨大，行根治性切除手術難度大，風險高，可能難以完整切除腫瘤，同時患者未行基因檢測，遂以伊馬替尼 400 mg/d 的初始劑量進行新輔助治療，治療后腫瘤處于部分緩解，腫瘤體積不斷縮小，但在治療后 17 個月時腹腔腫瘤出現局限性進展而肝臟轉移瘤穩定，根據目前指南，對于局限性進展的 GIST，若手術能完整切除局部進展腫瘤則首選手術治療，若不能完整切除則可增加伊馬替尼劑量至 600 mg/d 或更換為二線方案改用舒尼替尼。目前該患者原發灶經新輔助治療后腫瘤縮小，且與周圍臟器分界清楚，有 R0 切除機會，肝臟轉移病灶仍較大，同期切除手術風險大，如轉移灶破裂、術后發生肝功能衰竭、出血、切緣陽性等，雖然存在手術風險大的問題，但仍建議在切除進展原發病灶的同時盡量多地切除肝轉移灶，術后根據病理及基因檢測結果繼續口服伊馬替尼治療。
2.1.2 肝膽外科醫生
我院肝膽外科任亦星教授認為：目前患者肝臟巨大占位，因未行穿刺活檢，不能明確其性質，但患者 AFP 正常，且服用伊馬替尼后肝轉移灶縮小，同時結合患者既往病史，目前肝轉移灶考慮小腸間質瘤轉移可能性大，但由于肝臟腫瘤巨大，腫瘤與第一肝門關系密切，手術切除難度大，難以達到 R0 切除，同時切除原發腫瘤和轉移灶的手術風險大，術中可能損傷血管，術后可能發生肝功能衰竭等，因此，不建議同期行肝轉移灶切除術，建議先行切除原發腫瘤后繼續靶向治療，待肝臟轉移灶繼續縮小后再二期行肝轉移灶切除術。
2.1.3 腫瘤科醫生
我院腫瘤科趙妍麗教授認為：患者原發腫瘤進展，肝轉移灶持續縮小，說明腫瘤對藥物治療敏感，目前可考慮增加伊馬替尼劑量或改用舒尼替尼繼續靶向治療，同時密切觀察隨訪，但增加藥物劑量有增加藥物副作用的風險，患者耐受性可能較差，若患者不能耐受，可先行切除進展原發腫瘤，術后繼續靶向藥物治療，肝轉移灶治療獲益可能更大。
2.1.4 放射介入科醫生
我院放射介入科楊漢豐教授認為：腹腔原發腫瘤及轉移灶均呈囊實性，且穿刺活檢提示間質瘤，目前診斷明確，確診后經靶向治療后增強 CT 評效為部分緩解。在靶向治療后 17 個月時原發灶再次評效為疾病進展，而轉移灶評效為部分緩解，轉移灶大小較初次就診時明顯縮小，增強 CT 提示腹腔腫瘤進展，從 CT 上看腫瘤邊界清楚，與鄰近器官無侵犯，因此，可行手術治療，而肝轉移灶因腫瘤血供較差，暫不具備介入治療及射頻消融治療指征，且肝轉移灶巨大，與門靜脈及肝靜脈位置顯示不清，R0 切除難度大，手術風險可能較大。若疾病廣泛進展，可嘗試經動脈化療栓塞（TACE）及射頻消融治療。
2.1.5 病理科醫生
我院病理科陶佳主治醫師認為：患者增強 CT 提示腫瘤體積巨大（直徑>10 cm），且出現肝臟多發轉移。既往病理檢查結果提示梭形細胞腫瘤，免疫組織化學檢測結果提示：CD117（+）、DOG-1（+）、SAM（+）、Desmin（–）、MDM2（+）、S-100（–），未行基因檢測，且患者為穿刺標本活檢，無法行危險度評估，初次即診斷考慮巨大小腸間質瘤伴肝轉移，因腫瘤無法完整切除，因而行術前靶向治療，經治療后腫瘤縮小，在靶向治療后第 17 個月時 CT 檢查見原發腫瘤進展，繼續靶向治療可能會引起繼發性耐藥，因此，建議行手術治療，切除原發灶后行基因檢測，特別是檢測 c-KIT 及 PDGFRA 基因突變情況，這兩項基因與靶向治療的療效密切相關，根據基因檢測結果再決定具體用藥方案。
2.1.6 影像科醫生
我院影像科任勇軍教授認為：CT 圖像提示左中下腹囊實性異常密度影，囊內可見分隔及散在片狀密度增高影，部分分隔內可見斑點狀高密度影，增強掃描實性部分及分隔可見中度強化，囊內片狀影強化不明顯。病變與鄰近小腸分界欠清，病變周圍脂肪間隙顯示尚清。肝臟形態大小正常，肝葉比例適中，邊緣光整，肝左內葉及右前葉可見囊腫低密度影，部分囊內可見條索狀及分隔狀高密度影，增強掃描囊壁及條索影輕中度強化，囊內未見強化；肝左外葉上段可見結節狀低密度影，約 0.6 cm×1.1 cm 大小，增強掃描未見強化，肝內膽管輕度擴張。結合病史、影像檢查及活檢結果，目前考慮小腸間質瘤伴肝臟多發轉移，經靶向治療后第 17 個月時原發灶腫瘤及轉移灶腫瘤均較初次就診時縮小。
第 1 次 MDT 討論結果：患者目前診斷巨大小腸間質瘤伴肝轉移，經新輔助治療后原發腫瘤局部進展，目前有手術指征，若同時行肝轉移灶切除手術風險大，治療效果可能不佳，故決定采用一期切除腹腔原發灶，待進一步完善基因檢測后根據其結果調整用藥方案，然后評效，再二期切除肝轉移灶。
2.2 一期手術
2.2.1 圍術期處理
術前評估：胸片、心電圖、心臟彩超、肝腎功能、電解質、凝血功能、腫瘤標志物等未見異常，無手術禁忌，可行手術治療。術前禁飲、禁食，完善腸道準備，預防性使用抗生素；術后鎮痛泵鎮痛、補液、維持水電解質平衡等治療，早期給予腸內營養，早期下床活動、鍛煉肺功能等。
2.2.2 手術過程
患者取平臥位，全身麻醉，常規消毒鋪巾，取下腹正中切口并向上饒臍逐層進腹并保護切口。術中探查：盆腔可見少量淡黃色腹水，盆、腹腔未見明顯轉移結節，右肝可見約 7 cm×7 cm×6 cm 大小腫瘤，原發腫瘤距離屈氏韌帶約 80 cm 小腸可見約 15 cm×10 cm×7 cm 大小不規則狀腫瘤，大網膜及部分小腸與腫瘤粘連。遂決定行小腸腫瘤切除術（腸切除、腸吻合），沿腫瘤周圍用超聲刀及電刀分離腹腔粘連及腸粘連，完成游離后提出腫瘤于切口外，距離腫瘤約 2 cm 離斷腸管及系膜后完整切除腫瘤，用風和腔鏡直線切割閉合器行小腸側側吻合，封閉殘端和系膜，加強吻合口，徹底止血，沖洗術野，左側盆底放置血漿引流管 1 根，清點器械、紗布無誤后逐層關腹。標本送病理檢查。
2.2.3 手術結果
手術時間 130 min，術中出血量約 150 mL，術后安全返回病房。術后予以補液、預防感染、補充營養、對癥及支持治療，于術后第 2 天飲水并拔除尿管，術后第 3 天發生肺部感染，予以抗感染、止咳、祛痰及對癥支持治療后于術后第 8 天康復出院，術后 2 周時拔除血漿引流管，無其他并發癥發生。
2.2.4 病理診斷結果
術后解剖該患者切除標本，見腫瘤切面呈多房囊性，囊腔直徑 1.5～13.0 cm，囊內含大量血性液體，囊壁厚 0.2～0.7 cm，囊外壁光滑，囊內壁粗糙，附少許血凝塊樣物質。術后病理檢查：“小腸腫瘤”梭形細胞腫瘤，伴出血壞死，無破裂、腫瘤性浸潤、腫瘤性壞死，切緣陰性，未查見淋巴結，靶向治療組織學療效評價：輕微反應（0～10%）。免疫組織化學：CD117（+）、DOG-1（+）、CD34（+）、S-100（–）、SMA（+）、Ki-67（+，約 10%），核分裂像計數 6 個/5 mm2。結果支持胃腸（小腸）間質瘤伴出血壞死。因本例屬轉移病例，經靶向藥物治療，故未予以危險度評估。
2.2.5 術后隨訪結果
患者術后基因檢測結果提示：KIT 外顯子 9 突變，同時檢出 PDGFRA 外顯子 12 同義單核酸多態性，遂口服伊馬替尼劑量增加至 600 mg/d，同時門診定期復查血常規、肝腎功，每 3 個月復查增強 CT。術后 6 個月時復查增強 CT （圖 1l-1n）提示：肝臟占位 6.0 cm×5.1 cm×4.5 cm 大小，左中下腹術區未見確切腫瘤復發征象。與入我院后首次 CT 片比較，肝內病灶有所減小，肝內膽管輕度擴張。白細胞 5.62×109/L，血紅蛋白85 g/L，ALT 90 U/L，AST 正常，白蛋白 35.8 g/L，膽紅素正常；腎功能正常。凝血功能無明顯異常。ECOG-PS 評分 1 分，PG-SGA 評分 1 分。患者肝臟轉移灶持續縮小，說明伊馬替尼加量后治療有效，下一步治療究竟是繼續靶向治療還是手術治療，遂行第 2 次 MDT 討論。
3 第 2 次 MDT 討論及處理
3.1 MDT 討論
3.1.1 胃腸外科醫生
我院胃腸外科魏壽江教授認為：患者目前考慮小腸間質瘤伴肝轉移，已行靶向治療后小腸間質瘤切除術，術后繼續行靶向藥物加量治療 6 個月，目前復查腹部 CT 術區未見腫瘤復發，肝臟轉移灶經再次用藥后繼續縮小且較為局限，目前與周圍血管界限較清楚，有 R0 切除機會，患者相關檢查未見明顯手術禁忌，可行肝轉移性腫瘤切除術，術后繼續靶向治療。
3.1.2 肝膽外科醫生
我院肝膽外科任亦星教授認為：患者系晚期小腸間質瘤伴肝轉移，既往因肝轉移灶巨大且與第一肝門關系不清，無法一期手術切除，經靶向治療后肝轉移灶持續縮小，目前復查腹部 CT 見腫瘤與肝靜脈及門靜脈關系清楚，具備手術切除機會，右肝腫瘤大，但可完整切除，左肝外葉病灶較小，可于術中行超聲定位，行腫瘤剜除術，盡量保留殘肝，同時術中需保證腫瘤包膜完整，一旦腫瘤破裂可能導致腹、盆腔廣泛轉移。目前患者中度貧血，轉氨酶輕度升高，其余指標未見明顯異常，患者無手術禁忌，可行手術治療，因術中出血可能較多，需術前備血。
3.1.3 放射介入科醫生
我院放射介入科楊漢豐教授認為：轉移灶經新輔助治療后持續縮小，目前復查 CT 見其較為局限，與周圍血管界限清晰，可行手術切除，從增強 CT 上看，肝右葉腫瘤可完整切除，肝左葉腫瘤局限在左外葉，建議盡量在切緣陰性、腫瘤完整的情況下保留殘肝，避免肝功能衰竭發生。同樣因其轉移灶血供差，暫無介入栓塞治療指征，同時間質瘤強調腫瘤的完整切除，暫不考慮射頻消融治療。
3.1.4 腫瘤科醫生
我院腫瘤科趙妍麗教授認為：患者半年前行小腸間質瘤切除術，術后基因檢測提示 KIT 外顯子 9 突變，根據指南，遂予以伊馬替尼 600 mg/d 繼續靶向治療，患者耐受情況可，復查增強 CT 提示肝臟轉移灶持續縮小，血常規提示中度貧血，肝功能提示轉氨酶輕度升高，說明靶向治療有效，建議繼續靶向治療，定期復查，如肝臟轉移灶出現進展，可更換舒尼替尼治療，但此類藥物價格較昂貴，如患者經濟情況允許，可考慮使用。
3.1.5 影像科醫生
我院影像科任勇軍教授認為：CT 提示左中下腹小腸吻合口區腸壁未見異常增厚，未見異常腫塊影，增強掃描未見異常強化影。肝左外葉上段、肝左內葉及右前葉可見囊狀低密度影，較大者約 6.0 cm×5.1 cm×4.5 cm 大小，部分囊內可見結節狀及分隔高密度影，增強掃描囊壁及囊內結節影輕中度強化，門靜脈內徑約 1.1 cm，肝內膽管輕度擴張，腫瘤與肝靜脈及門靜脈關系清楚。
3.1.6 病理科醫生
我院病理科蹇順海教授認為：患者目前已行腹腔原發腫瘤切除術，術后病理檢查結果提示小腸腸間質瘤伴出血壞死，靶向治療組織學療效評價為輕微反應，基因檢測提示 KIT 外顯子 9 突變，目前靶向加量治療后肝臟轉移灶繼續縮小，說明目前藥物治療有效，但仍有繼發耐藥可能性，必要時需再次行基因檢測了解是否存在二次突變可能。
第 2 次 MDT 討論結果：患者目前一般狀況良好，經靶向加量治療后肝臟轉移灶持續縮小，其與第一肝門界限清楚，目前有 R0 切除可能性，可行手術治療，若選擇繼續靶向治療有繼發耐藥、腫瘤進展可能性，目前與患者及家屬溝通后決定行中肝切除+左肝外葉局部切除術，術后繼續予以靶向治療。
3.2 二期手術
3.2.1 圍術期處理
術前評估：胸片、心電圖、心臟彩超、腎功能、電解質、凝血功能、腫瘤標志物等未見異常，血常規提示中度貧血，肝功能提示轉氨酶輕度升高，膽紅素正常，無手術禁忌，可行手術治療。術前予以保肝、糾正貧血及對癥治療，預防性應用抗生素、備紅細胞懸液、血漿；術后鎮痛泵鎮痛、補液、維持水電解質平衡、止血、保肝降酶、抗感染等治療，早期給予腸內營養，早期下床活動、鍛煉肺功能等。
3.2.2 手術情況
患者取平臥位，全身麻醉，常規消毒鋪巾，取右側肋緣下切口逐層進腹并保護切口，術中探查見：大網膜與右下腹壁、右肝、十二指腸、橫結腸致密粘連，十二指腸與橫結腸致密粘連，右肝 S7、S8 段可觸及 7 cm×5 cm×5 cm 大囊性腫塊（圖 1o），邊界清楚，術中超聲提示左肝外葉可見直徑約 2 cm 囊性腫塊，盆腔呈封閉狀態，粘連嚴重。分離腹腔粘連及腸間粘連，切斷肝圓韌帶，近腹前壁切開鐮狀韌帶，分離至第一肝門處，將肝左外葉向下輕推，近肝面切開左冠狀韌帶，切斷左三角韌帶，翻起左肝，在鐮狀韌帶右側切開肝包膜，分離結扎切斷左肝內膽管及血管，分離結扎或縫扎切斷左肝靜脈，切除左肝外葉。切斷冠狀韌帶、肝鐮狀韌帶，充分游離右半肝，解剖第一肝門，暴露出右肝動脈、門靜脈右支、右肝管，確定切除肝臟切線，用紅尿管阻斷第一肝門入肝血流，每次阻斷約 15 min。用電刀切開肝臟包膜，超聲刀分離肝組織，遇血管及膽管予以結扎，斷面予雙極電凝止血，切斷縫扎肝中靜脈，離斷縫扎右前肝蒂，切除門靜脈右支后血管縫線縫合殘端，可吸收線縫合右肝管，切開膽總管，放置 T 管并縫合，沖洗腹腔，確切無出血和膽汁滲漏，創面貼合明膠海綿，于肝腎隱窩及右肝創面放置血漿引流管，清點紗布、器械無誤后逐層關腹。腹腔引流管固定于腹壁，術中分別輸入懸浮紅細胞 2.5 U，新鮮冰凍血漿 200 mL，輸血過程中無皮疹、發熱等癥狀，術后動態隨訪血常規及凝血時間、生化等指標，手術經過順利，術中患者血壓平穩，術后標本送病理檢查。
3.2.3 手術結果
手術時間 150 min，術中出血量約 800 mL，術后安全返回病房。術后予以補液、抗感染、保肝降酶、補充營養、對癥及支持治療，于術后第 2 天飲水并拔除尿管，患者術后第 2 天查血常規提示血紅蛋白 68 g/L、AST 225 U/L、ALT 316 U/L，予以合血糾正貧血，加強保肝降酶等治療，復查相關指標正常后于術后第 6 天康復出院，術后 1 個月時拔除血漿引流管，術后 3 個月時拔除 T 管，無其他并發癥發生。
3.2.4 病理診斷結果
術后解剖切除標本（圖 1p），見“肝轉移腫瘤（右）”部分已剖肝組織一塊，約 11 cm×7 cm×5 cm 大小，切面見約 5.5 m×4.0 cm 大小的灰白區域，與周圍組織界限清楚，該區域切面實性、質中、部分壞死。“肝轉移腫瘤（左）已剖肝組織一塊，約 8 cm×7 cm×3 cm 大小”，多切面肉眼未見占位性病變。病理檢查結果（圖 1q、1r）：“肝轉移腫瘤（右）”送檢組織內查見腫瘤，結合病史符合胃腸間質瘤轉移，待免疫組織化學檢測協助診斷。“肝轉移腫瘤（左）”送檢組織內未見腫瘤。腫瘤無破裂，無浸潤，腫瘤性壞死約占腫瘤的 30%，切緣陰性，未查見淋巴結。靶向治療組織學療效評價：低度反應（>10%，<50%）。免疫組織化學：CK（–），DOG-1（+），CD117（+），CD34（–），Ki-67（+，20%），S-100（–），SMA（+）。結果支持（肝）轉移性胃腸間質瘤。因本例屬轉移病例，經靶向藥物治療，故未予以危險度評估。
3.2.5 術后隨訪結果
患者術后繼續口服伊馬替尼 600 mg/d，門診定期復查血常規、肝腎功能，每 3 個月復查增強 CT。目前患者經靶向治療后成功降期并分期完成原發灶及轉移灶切除，目前患者一般狀況良好，ECOG-PS 評分 1 分，復查肝腎功能正常，血常規提示輕度貧血，腹部 CT 未見腫瘤復發征象，總生存時間達 31 個月，目前繼續隨訪中。
4 討論
GIST 可發生于消化道的各個部位，其中胃最為常見，占總數的 60%～70%，其次為小腸（25%～40%）、結直腸（5%），偶爾發生于食管及胃腸道外[5-6]。有研究[7]指出，原發于小腸的 GIST 惡性程度更高，更易發生肝轉移。GIST 的發生與 c-KIT 基因或 PDGFRA 有關，少數病例由 BRAF、SDH 等基因突變驅動[8]。隨著 GIST 發生機制的闡明，TKI 靶向藥物甲磺酸伊馬替尼的應用使其治療取得了巨大的進步并成為復發轉移 GIST 的首選治療方式[9]。Sciot 等[10]的研究指出，497 例 GIST 伴轉移患者應用伊馬替尼治療后完全緩解率為 5.84%，部分緩解率為 50.7%，疾病進展率為 32.39%，1 年生存率為 99%，2 年生存率為 92%，3 年生存率為 86%。雖然伊馬替尼的應用使得 GIST 伴肝轉移患者的生存期得到顯著提升，但完全緩解率仍很低，且即使影像學檢查提示完全緩解，仍可能有微轉移灶無法查及，因此，手術仍是 GIST 伴肝轉移患者獲得根治的最有效手段[11]。同時多項研究[12-14]顯示，TKI 聯合肝轉移灶切除術治療能提高 GIST 伴肝轉移患者的生存期。
4.1 GIST 伴肝轉移的治療
4.1.1 對 TKI 治療有效者
對于腫瘤體積較大，初始無法手術切除的肝轉移 GIST，目前采用靶向藥物新輔助治療仍是首選，其中耐受性較好的一線藥物伊馬替尼[15]，二線藥物舒尼替尼[16]，三線藥物瑞戈非尼[17]。目前 NCCN 推薦 GIST 術前靶向治療藥物伊馬替尼的劑量為 400 mg/d，不建議在治療獲益的情況下中斷治療，而對于肝轉移 GIST，建議行基因檢測，檢測有無 KIT 外顯子 9 和 11 突變，KIT 外顯子 9 突變者推薦劑量為 600～800 mg/d[18-20]。在藥物治療過程中動態隨訪評估，若經過治療后所有病灶經評估后達到部分緩解或疾病進展狀態，且所有轉移灶均可切除的情況下，可考慮手術根治；若大部分轉移灶得到控制，僅有單個或少數病灶進展，對一般狀況良好的患者可行手術治療，切除進展病灶并盡可能切除轉移病灶，減輕腫瘤負荷；若腫瘤出現廣泛進展，則不考慮手術治療[21]。Verweij 等[22]的研究指出，75%～90% 的進展期 GIST 通過伊馬替尼治療后獲益，但仍有部分患者發生繼發性耐藥。Heinrich 等[23]的研究指出，147 例進展期不可切除 GIST 患者經過伊馬替尼治療后，有 92 例（62.6%）出現耐藥，KIT 外顯子 11 突變的患者更易出現耐藥，對其耐藥患者可將劑量增加至 800 mg/d，仍可使部分患者獲益。但 Komatsu 等[24]的研究則建議直接改用二線方案舒尼替尼治療。
4.1.2 對無法進行 TKI 治療者
TKI 使大多數晚期肝轉移 GIST 患者受益，但對 PDGFRA D842V 突變的患者或缺乏 KIT 和 PDGFRA 突變的野生型 GIST 的患者則沒有療效或療效有限[25]。有極少部分患者從接受伊馬替尼治療開始就表現為耐藥者為原發耐藥，這類患者目前治療較為困難，一旦經過評估后能手術者應積極手術治療，若無法手術，在缺乏更為有效治療藥物的情況下，TKI 僅作為一種嘗試治療[18]。Huss 等[8]的研究指出，172 例野生型 GIST 行基因分析，約 3.9% 的病例出現 BRAF 突變，且 BRAF 突變與 KIT 和 PDGFRA 突變不共存。對于伴有 BRAF 基因突變的患者，BRAF 抑制劑可能是一種治療選擇[26]，但目前缺乏隨機對照試驗驗證其療效。隨著新一代基因測序的開展，相關基因靶點如 KRAS、p.V600E、VE1、PIK3CA 等與 GIST 的進展與耐藥機制均存在聯系，通過開發針對這些靶點的藥物，對無法進行 TKI 治療的肝轉移 GIST 將有更多的治療機會[8, 27]。TACE[28]、射頻消融[29]、肝移植[30]等在 GIST 肝轉移的治療中均顯示出了一定的療效，但這些研究均局限于回顧性研究或病例報告為主，究竟能否為患者帶來生存獲益仍需隨機對照研究進一步證實。
4.2 治療心得與體會
本例患者初次就診即確診為小腸間質瘤伴肝轉移，由于原發腫瘤及轉移腫瘤直徑均>10 cm，手術難度大，難以達到 R0 切除，遂先予以伊馬替尼 400 mg 新輔助治療并隨訪，隨訪過程中，原發灶及轉移灶均縮小，評效為部分緩解，但治療后 17 個月時原發腫瘤出現進展，此時行第 1 次 MDT 討論，結果是分期手術切除小腸腫瘤后繼續靶向治療，若肝臟腫瘤繼續縮小達到 R0 切除可能時再行肝轉移灶切除術。經手術治療后，患者恢復良好，腫瘤基因檢測提示 KIT 外顯子 9 突變，遂口服伊馬替尼 600 mg 繼續靶向治療，術后隨訪肝轉移灶繼續縮小，說明該患者對伊馬替尼敏感，治療有效。如果繼續伊馬替尼治療，患者出現繼發性耐藥可能性大，遂行第 2 次 MDT 討論，患者肝轉移灶縮小達到 R0 切除狀態，可行手術治療，遂行中肝及左肝外葉切除術，術后患者恢復良好，予以伊馬替尼劑量 600 mg 繼續靶向治療。經過新輔助治療及 2 次 MDT 討論后患者成功切除原發腫瘤及轉移灶，目前總生存時間達 31 個月，患者一般狀況良好，治療效果佳。但本次治療過程中也存在問題，本例患者經新輔助治療 17 個月后出現疾病進展，新輔助治療時間過長。對于接受伊馬替尼新輔助治療的 GIST 伴肝轉移患者，一般應在達到最大治療反應后（通常 6～12 個月）考慮手術，可能會獲得更長的疾病無進展生存時間，用藥時間過長可能會出現繼發性耐藥及腫瘤進展[31]。
對于該例病例的治療我們的體會是：① MDT 討論在 GIST 伴肝轉移的治療策略的選擇中至關重要。② 原發性 GIST 伴遠處轉移的高危患者應該更強調基因檢測的重要性。③ TKI 聯合手術治療可能是 GIST 伴肝轉移的最佳治療模式。④ 患者的“依從性”在治療過程中扮演著重要的角色。⑤ 如今專科發展越發細化，更加強調多個學科間的合作。
總之，盡管 GIST 的發病機制已較為明確，臨床治療效果良好，但目前 GIST 伴肝轉移的治療仍存有爭議如：① 這類患者術后行輔助治療時限問題；② 少見部位或腫瘤大小以及核分裂像恰好處于高低分級界限的 GIST 如何評價惡性危險度存在爭議；③ 野生型 GIST 的治療；④ GIST 耐藥后的治療與處理。盡管如此，對 GIST 伴肝轉移患者的治療往往需要胃腸外科、肝膽外科、影像科、介入科、病理科、腫瘤內科、腫瘤外科等多學科的通力合作，結合患者實際情況，制定個體化治療方案，為患者帶來最佳的治療選擇，從而提高 R0 手術切除率，延長患者生存期。故建議在 GIST 患者較多的醫療中心建立 MDT 團隊，以期為患者帶來個體化和規范化的治療，使患者獲得最佳的治療效果。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：杜勇負責文章撰寫；劉亮華、葉鵬程、張科對病例資料的收集、整理、摘要的翻譯及文章的修改提出重要建議；魏壽江對文章進行審校與修改，指導文章的投遞。
倫理聲明：本研究通過了川北醫學院附屬醫院倫理委員會審批［批文編號：2018ER（A）031］。
