引用本文： 劉曦嬌, 楊采薇, 黃子星, 宋彬. CT 及 MRI 在胃腸道間質瘤靶向治療療效評價中的應用. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(10): 1239-1242. doi: 10.7507/1007-9424.201908117 復制
胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST)）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，起源于消化道間質的卡哈爾（Cajal）細胞或者是具有多潛能分化的卡哈爾細胞的前體細胞（即間質干細胞）[1]。GIST 在生物學行為上可以為良性，也可以為惡性。部分 GIST 被發現時已經出現了轉移，其最常見的轉移部位是肝臟、腸系膜以及腹膜。GIST 的靶向治療其療效顯著，主要適用于術前腫瘤體積縮小、具有中高危復發風險的患者的術后輔助治療，以及轉移、復發或者不可切除的晚期 GIST 的治療[2]。為了實現個體化的精準治療，需要準確地評估 GIST 靶向治療的臨床效果，并且根據患者的療效情況調整其治療方案以及用藥劑量。CT 成像是評估 GIST 靶向治療療效的最重要的手段[3-4]。近年來，關于胃腸道 GIST 靶向治療的相關影像學評估的報道日漸增多，最近還有利用影像組學來預測 GIST 靶向治療療效的研究[5]結果發表。筆者現就 GIST 靶向治療的機制、療效評價標準及靶向治療后 CT 和 MRI 的評價作用的最新進展作一綜述。
1 靶向治療
GIST 主要是由于 C-KIT 和血小板源性生長因子受體 α（PDGFRA）基因突變，導致相應酪氨酸激酶受體作為原癌基因驅動而發生[6-7]。因此，目前針對 GIST 的靶向治療藥物是以酪氨酸激酶抑制劑作為靶點，特異性阻斷腫瘤細胞的生長和轉移。經過靶向藥物治療后，GIST 可發生壞死和（或）囊變，部分腫瘤細胞密度明顯降低，瘤細胞成分稀疏，間質伴有廣泛膠原化，可伴有不同程度的炎性細胞浸潤和組織細胞反應。
臨床上用于治療 GIST 的酪氨酸激酶抑制劑藥物主要包括甲磺酸伊馬替尼（Imatinib，IM，商品名為格列衛）和蘋果酸舒尼替尼（Sunitinib，SU，商品名為索坦）。IM 是治療進展期 GIST 的一線藥物，也是唯一一個通過臨床研究證實用于可切除 GIST 患者術后輔助治療和術前新輔助治療的靶向藥物[8]。SU 是一種酪氨酸激酶的多靶點抑制劑，是晚期、不可切除和轉移性 GIST 的二線治療方案。針對 GIST 靶向治療耐藥的情況，國內外學者亦致力于新藥的探索。在這些新藥中，最值得期待的是達沙替尼和 2017 年問世的 Avapritinib（BLU-285）。BLU-285 是當前最值得期待的新藥[9]。一項 BLU-285 的最新研究[10]結果顯示，其在治療多重耐藥的轉移性胃腸道 GIST 及 PDGFRA D842V 突變患者中獲得良好療效。
2 療效評價標準
目前臨床廣泛應用的是實體瘤療效評價標準 （response evaluation criteria in solid tumors， RECIST） 1.1（表1）[11]。鑒于前面提到的 GIST 靶向治療后的病理改變，僅考慮瘤灶體積變化因素是不夠的[12-13]。Choi[14]結合長徑和 CT 值（HU）提出了新的標準（表2）。中國胃腸間質瘤診斷治療共識（2017 年版）[2]建議，對于治療早期腫瘤體積縮小不明顯甚至增大者，應補充測量 CT 值，參照 Choi 標準進行評價。
表1
實體瘤療效評價 RECIST 1.1 標準
表2
Choi 評價標準
Choi 標準的建立背景是為了更好地識別部分緩解（PR）的患者。有一些學者認為，Choi 標準將腫瘤 CT 值降低的閾值定義為 15% 可能太窄了，導致高估了腫瘤的療效反應[15]。有學者[16-17]提出了雙能量 CT 標準（表3），結果證實，和 Choi 標準相比，雙能量 CT 標準可以更準確地評價療效。目前已發表的關于雙能量 CT 標準的幾項研究的樣本量都較小，部分還缺乏生存分析，其可行性還有待更多的研究結果證實。
表3
雙能量 CT 標準
3 影像學表現
CT 成像速度快、圖像空間分辨率及密度分辨力高，是 GIST 靶向治療療效評價首選的成像方式。中國胃腸間質瘤診斷治療共識（2017 年版）[2]推薦，CT 掃描范圍應包括整個腹、盆腔區域，要求層厚≤5 mm。MRI 檢查目前尚不能作為 GIST 療效評價的主要手段，僅推薦當存在肝臟特殊病灶或者 CT 禁忌證的 GIST 患者[18]。
3.1 CT 征象
GIST 治療后最常出現的征象之一是壞死/囊變，是由于治療后 CD34 表達缺失所致[19]。治療有效的病例腫瘤內部血供減少、壞死/囊變，繼而導致強化 CT 值的降低[20]。當伴有瘤內出血時，盡管可導致平掃密度增高，但增強后腫瘤的整體強化 CT 值較治療前還是出現下降趨勢。多項研究[21-22]結果顯示，采用治療前后強化 CT 值的變化率量化壞死/囊變的程度，其與預后存在明顯的相關性。
瘤內出血被認為是 GIST 對靶向治療有效的特征之一。CT 顯示在靶向治療中，早期瘤內出血者在 2 年內未進展，可以作為腫瘤反應性好的早期標志[19, 21]。
腫瘤內實性結節的增多或新發是腫瘤進展的標志之一。部分復發者首先表現為囊腫壁內的周邊局灶性實性結節[23]。Mabille 等[24]報道，在 IM 治療期間，囊變病變周圍增厚或新出現的強化結節與進展相關，即使病灶大小沒有任何變化。
在 GIST 靶向治療影像學監測過程中發現肝內新發囊性病灶，但患者的臨床癥狀好轉，且在繼續原治療的基礎上連續隨訪病灶無變化或縮小消失。針對這一類病灶的評估需謹慎，這可能是之前肝內無法由影像學檢出的等強化實性轉移灶對治療起反應后發生囊變所致，而并非真正的新發轉移灶[25]。
3.2 MRI 征象
MR T2WI 圖像可反映腫瘤組織成分中水含量的多少，對壞死和囊變敏感，其量化值對比噪聲比（contrast-to-noise ratio，CNR）可反映腫瘤內部壞死/囊變的情況。不過，MRI 圖像測量的信號不如 CT 值準確[18]，例如出血就可能導致其 T2WI 信號降低，因此其臨床應用價值還有待證實。
MRI 分子影像學具有能早期敏感反映組織代謝及功能改變的特點。目前應用于 GIST 靶向治療療效評估探索的分子影像學成像技術主要是反映水分子布朗運動的擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）。由于腫瘤細胞排列緊密，其內水分子布朗運動受限制，表現為表觀彌散系數值（apparent diffusion coefficient，ADC）降低。經過靶向治療以后腫瘤細胞數目減少、密度降低，水分子彌散受限減輕，而且壞死、囊變后腫瘤內水分子增多，導致 ADC 值較前值升高[26-27]。北大腫瘤醫院唐磊教授團隊[28]近年來在胃腸道 GIST 靶向治療的 DWI 成像方面做了較多研究，他們發現，治療后 1 周明顯的 ADC 值升高與療效反應良好有關。該團隊最新納入 62 例 GIST 患者，在靶向治療前、治療后 2 周和治療后 12 周進行 MRI 檢查，發現和治療前腫瘤的最大直徑、T2WI CNR 及 ADC 值相比，治療 2 周后的 ADC 值更能預測靶向治療的療效反應[29]。ADC 值與 GIST 靶向治療療效相關性尚無量化研究。近年來，基于雙指數和多指數模型的彌散成像開始應用于腹部成像，其能否為 GIST 靶向治療評價提供更多有用的信息？期待相關研究問世。
3.3 影像組學
隨著人工智能和影像組學的興起，GIST 靶向治療療效相關的組學報道也有面世。1 項納入了 25 例患者的德國研究[5]顯示，CT 紋理分析的一些特征與腫瘤進展及無進展生存期有關，同時還與基因突變、治療次數及強化程度相關。遺憾的是，該研究樣本量太少，文中也缺乏詳細的 CT 成像參數。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉曦嬌，文獻檢索和文章撰寫；楊采薇，文獻檢索；黃子星，文章修改；宋彬，選題和文章修改 。
胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST)）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，起源于消化道間質的卡哈爾（Cajal）細胞或者是具有多潛能分化的卡哈爾細胞的前體細胞（即間質干細胞）[1]。GIST 在生物學行為上可以為良性，也可以為惡性。部分 GIST 被發現時已經出現了轉移，其最常見的轉移部位是肝臟、腸系膜以及腹膜。GIST 的靶向治療其療效顯著，主要適用于術前腫瘤體積縮小、具有中高危復發風險的患者的術后輔助治療，以及轉移、復發或者不可切除的晚期 GIST 的治療[2]。為了實現個體化的精準治療，需要準確地評估 GIST 靶向治療的臨床效果，并且根據患者的療效情況調整其治療方案以及用藥劑量。CT 成像是評估 GIST 靶向治療療效的最重要的手段[3-4]。近年來，關于胃腸道 GIST 靶向治療的相關影像學評估的報道日漸增多，最近還有利用影像組學來預測 GIST 靶向治療療效的研究[5]結果發表。筆者現就 GIST 靶向治療的機制、療效評價標準及靶向治療后 CT 和 MRI 的評價作用的最新進展作一綜述。
1 靶向治療
GIST 主要是由于 C-KIT 和血小板源性生長因子受體 α（PDGFRA）基因突變，導致相應酪氨酸激酶受體作為原癌基因驅動而發生[6-7]。因此，目前針對 GIST 的靶向治療藥物是以酪氨酸激酶抑制劑作為靶點，特異性阻斷腫瘤細胞的生長和轉移。經過靶向藥物治療后，GIST 可發生壞死和（或）囊變，部分腫瘤細胞密度明顯降低，瘤細胞成分稀疏，間質伴有廣泛膠原化，可伴有不同程度的炎性細胞浸潤和組織細胞反應。
臨床上用于治療 GIST 的酪氨酸激酶抑制劑藥物主要包括甲磺酸伊馬替尼（Imatinib，IM，商品名為格列衛）和蘋果酸舒尼替尼（Sunitinib，SU，商品名為索坦）。IM 是治療進展期 GIST 的一線藥物，也是唯一一個通過臨床研究證實用于可切除 GIST 患者術后輔助治療和術前新輔助治療的靶向藥物[8]。SU 是一種酪氨酸激酶的多靶點抑制劑，是晚期、不可切除和轉移性 GIST 的二線治療方案。針對 GIST 靶向治療耐藥的情況，國內外學者亦致力于新藥的探索。在這些新藥中，最值得期待的是達沙替尼和 2017 年問世的 Avapritinib（BLU-285）。BLU-285 是當前最值得期待的新藥[9]。一項 BLU-285 的最新研究[10]結果顯示，其在治療多重耐藥的轉移性胃腸道 GIST 及 PDGFRA D842V 突變患者中獲得良好療效。
2 療效評價標準
目前臨床廣泛應用的是實體瘤療效評價標準 （response evaluation criteria in solid tumors， RECIST） 1.1（表1）[11]。鑒于前面提到的 GIST 靶向治療后的病理改變，僅考慮瘤灶體積變化因素是不夠的[12-13]。Choi[14]結合長徑和 CT 值（HU）提出了新的標準（表2）。中國胃腸間質瘤診斷治療共識（2017 年版）[2]建議，對于治療早期腫瘤體積縮小不明顯甚至增大者，應補充測量 CT 值，參照 Choi 標準進行評價。
表1
實體瘤療效評價 RECIST 1.1 標準
表2
Choi 評價標準
Choi 標準的建立背景是為了更好地識別部分緩解（PR）的患者。有一些學者認為，Choi 標準將腫瘤 CT 值降低的閾值定義為 15% 可能太窄了，導致高估了腫瘤的療效反應[15]。有學者[16-17]提出了雙能量 CT 標準（表3），結果證實，和 Choi 標準相比，雙能量 CT 標準可以更準確地評價療效。目前已發表的關于雙能量 CT 標準的幾項研究的樣本量都較小，部分還缺乏生存分析，其可行性還有待更多的研究結果證實。
表3
雙能量 CT 標準
3 影像學表現
CT 成像速度快、圖像空間分辨率及密度分辨力高，是 GIST 靶向治療療效評價首選的成像方式。中國胃腸間質瘤診斷治療共識（2017 年版）[2]推薦，CT 掃描范圍應包括整個腹、盆腔區域，要求層厚≤5 mm。MRI 檢查目前尚不能作為 GIST 療效評價的主要手段，僅推薦當存在肝臟特殊病灶或者 CT 禁忌證的 GIST 患者[18]。
3.1 CT 征象
GIST 治療后最常出現的征象之一是壞死/囊變，是由于治療后 CD34 表達缺失所致[19]。治療有效的病例腫瘤內部血供減少、壞死/囊變，繼而導致強化 CT 值的降低[20]。當伴有瘤內出血時，盡管可導致平掃密度增高，但增強后腫瘤的整體強化 CT 值較治療前還是出現下降趨勢。多項研究[21-22]結果顯示，采用治療前后強化 CT 值的變化率量化壞死/囊變的程度，其與預后存在明顯的相關性。
瘤內出血被認為是 GIST 對靶向治療有效的特征之一。CT 顯示在靶向治療中，早期瘤內出血者在 2 年內未進展，可以作為腫瘤反應性好的早期標志[19, 21]。
腫瘤內實性結節的增多或新發是腫瘤進展的標志之一。部分復發者首先表現為囊腫壁內的周邊局灶性實性結節[23]。Mabille 等[24]報道，在 IM 治療期間，囊變病變周圍增厚或新出現的強化結節與進展相關，即使病灶大小沒有任何變化。
在 GIST 靶向治療影像學監測過程中發現肝內新發囊性病灶，但患者的臨床癥狀好轉，且在繼續原治療的基礎上連續隨訪病灶無變化或縮小消失。針對這一類病灶的評估需謹慎，這可能是之前肝內無法由影像學檢出的等強化實性轉移灶對治療起反應后發生囊變所致，而并非真正的新發轉移灶[25]。
3.2 MRI 征象
MR T2WI 圖像可反映腫瘤組織成分中水含量的多少，對壞死和囊變敏感，其量化值對比噪聲比（contrast-to-noise ratio，CNR）可反映腫瘤內部壞死/囊變的情況。不過，MRI 圖像測量的信號不如 CT 值準確[18]，例如出血就可能導致其 T2WI 信號降低，因此其臨床應用價值還有待證實。
MRI 分子影像學具有能早期敏感反映組織代謝及功能改變的特點。目前應用于 GIST 靶向治療療效評估探索的分子影像學成像技術主要是反映水分子布朗運動的擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）。由于腫瘤細胞排列緊密，其內水分子布朗運動受限制，表現為表觀彌散系數值（apparent diffusion coefficient，ADC）降低。經過靶向治療以后腫瘤細胞數目減少、密度降低，水分子彌散受限減輕，而且壞死、囊變后腫瘤內水分子增多，導致 ADC 值較前值升高[26-27]。北大腫瘤醫院唐磊教授團隊[28]近年來在胃腸道 GIST 靶向治療的 DWI 成像方面做了較多研究，他們發現，治療后 1 周明顯的 ADC 值升高與療效反應良好有關。該團隊最新納入 62 例 GIST 患者，在靶向治療前、治療后 2 周和治療后 12 周進行 MRI 檢查，發現和治療前腫瘤的最大直徑、T2WI CNR 及 ADC 值相比，治療 2 周后的 ADC 值更能預測靶向治療的療效反應[29]。ADC 值與 GIST 靶向治療療效相關性尚無量化研究。近年來，基于雙指數和多指數模型的彌散成像開始應用于腹部成像，其能否為 GIST 靶向治療評價提供更多有用的信息？期待相關研究問世。
3.3 影像組學
隨著人工智能和影像組學的興起，GIST 靶向治療療效相關的組學報道也有面世。1 項納入了 25 例患者的德國研究[5]顯示，CT 紋理分析的一些特征與腫瘤進展及無進展生存期有關，同時還與基因突變、治療次數及強化程度相關。遺憾的是，該研究樣本量太少，文中也缺乏詳細的 CT 成像參數。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉曦嬌，文獻檢索和文章撰寫；楊采薇，文獻檢索；黃子星，文章修改；宋彬，選題和文章修改 。
