引用本文： 俞程彬, 馬貴亮, 毛偉征. 胃肝樣腺癌的診治現狀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(4): 515-520. doi: 10.7507/1007-9424.201907070 復制
胃癌是常見的消化道腫瘤之一，其發病率及病死率分別位列我國惡性腫瘤的第 2 位及第 3 位[1]。胃肝樣腺癌（gastric hepatoid adenocarcinoma，GHA）是一種組織學上類似于肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的特殊類型胃癌，常伴血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）的升高[2]。Ishikura 等[3]于 1985 年首次報道了 GHA。雖然 GHA 的發病率僅占所有胃癌的 0.3%～1%[4-5]，但其具有較高的淋巴結轉移和肝轉移率[6-8]，預后較差，病死率較高，且目前臨床醫生對其認識不足，往往被誤診及漏診。筆者現就 GHA 的臨床病理學特征、診斷、治療、預后等方面進行闡述，以期為臨床診治提供參考。
1 GHA 的發病機制
GHA 原發灶中腫瘤細胞同時具有腺樣分化和肝細胞分化[9]，易發生淋巴結轉移和肝轉移，且在轉移灶中也存在同樣的分化現象[3]，其組織學特征與 HCC 相似。關于 GHA 的發病機制尚不清楚。Ishikura 等[3]認為，GHA 起源于內胚層干細胞，其可以分化成肝細胞系和（或）腸道細胞系；GHA 也可以是細胞由腺樣型向肝樣型轉分化所致。Zhou 等[10]從組織學角度分析后認為，在胚胎發育過程中胃和肝是由前腸發育而來的，胃癌細胞的異常分化可導致其分化成肝細胞而形成 GHA。Kumashiro 等[11]對 GHA 的分型研究后認為，GHA 起源于腸型胃癌。Wang 等[7]從分子基因角度分析得出，在 GHA 中染色體 20q11.21–13.12 區域基因拷貝數增加頻繁發生，因此推測位于 20q11.21–13.12 的潛在驅動基因拷貝數增加可能對 GHA 的發生和發展起重要作用。
2 GHA 的流行病學和組織病理學特征以及主要生物標志物
2.1 流行病學特征
雖然胃癌在我國發病率位居惡性腫瘤的第 2 位，但 GHA 的發病率仍較低，在所有胃癌中發病率≤1%[4-5, 12]。Zeng 等[2]研究分析了 328 例 GHA 患者，發現其年齡為 12～100 歲、平均 62.8 歲，男女比例 3.4∶1，好發于胃竇（45.6%），其次為胃體（31.3%）、賁門（20.6%）。GHA 患者在確診時只有約 13% 為早期 GHA[13]。
2.2 組織病理學特征
GHA 的典型組織學常表現為腺癌區和肝樣細胞區共存，二者之間可相互移行。腺癌區常位于胃黏膜層，呈管狀乳頭狀結構，腫瘤細胞核深染，部分病灶腫瘤細胞胞質透明，核偏移，可位于細胞的頂端或基底。肝樣細胞區常位于胃壁其他層內，可呈不同程度分化，在高分化肝樣區，腫瘤細胞呈髓樣、小梁樣或腺樣排列，以髓樣排列最為常見，腫瘤細胞呈多角形，含豐富嗜酸性胞質，細胞核大而深染，位于細胞中央，不易與 HCC 細胞區分；在分化程度較低的肝樣區，腫瘤細胞可呈梭形，有時還可出現異型巨核細胞。GHA 腫瘤細胞超微結構呈微絨毛分化，提示其起源于胃腸道上皮細胞[14-15]。
2.3 生物標志物
2.3.1 AFP
AFP 是由胎兒卵黃囊以及胃腸道細胞產生的一種血清蛋白。GHA 患者中通常超過 90% 表達 AFP[16]。在肝樣細胞區常表現為彌漫陽性，而在腺癌區 AFP 呈弱陽性或局灶陽性[17]。在普通型胃癌中 AFP 染色幾乎均為陰性。GHA 伴血清 AFP 升高機制尚不明確，目前的假說主要有 3 種：① 異位的肝細胞化生形成 GHA 肝樣區而產生 AFP[18]；② 由于肝樣細胞的全能性，部分腫瘤細胞可分化形成肝細胞或胎兒胃腸細胞而產生 AFP[19]；③ 胃的原發病灶發生肝轉移后在肝內腫瘤細胞可產生 AFP。AFP 可作為診斷 GHA 的重要指標[16]。
2.3.2 磷脂酰肌醇蛋白-3（GPC-3）
GPC-3 是一種錨定于細胞膜表面的蛋白聚糖，在 GHA 中陽性率高于普通型胃癌，可用于 GHA 的診斷[16]。
2.3.3 肝細胞石蠟抗原 1（HepPar-1）
HepPar-1 是一種針對正常肝細胞和腫瘤肝細胞的單克隆抗體，被認為是正常肝細胞和腫瘤肝細胞的特異性標志物[20]。大約 90% 的 HCC 中 HepPar-1 呈彌漫陽性[21]，而在 GHA 中 HepPar-1 通常呈陰性[16]，但也有部分 GHA 可表現為 HepPar-1 陽性染色，且 HepPar-1 陽性表達較 HepPar-1 陰性表達的患者更易發生肝轉移，生存率顯著降低，此結果提示，HepPar-1 表達可能有助于判斷肝樣細胞分化區和腫瘤的侵襲性[22]。
2.3.4 婆羅雙樹樣基因 4（SALL4）
SALL4 是一種新型的干細胞標志物，在維持胚胎干細胞的自我更新和多能性方面發揮著重要作用[23]。SALL4 在成人正常胃組織及 HCC 中不表達，在普通型胃癌中部分表達，而在 GHA 中呈彌漫性表達[24]。
2.3.5 LIN28
LIN28 是一種 RNA 結合蛋白，與 SALL4 具有許多生物學共性，在胚胎發育過程中對維持干細胞的多能性、促進細胞的惡性轉化等方面發揮重要作用[25]。Zhao 等[5]研究發現，LIN28 和 SALL4 在區分 GHA 與 HCC 時的特異性分別為 98% 和 100%，但 LIN28 的敏感性（45%）低于 SALL4（87%），LIN28 和 SALL4 相結合有助于提高 GHA 診斷準確率。
2.3.6 腭、肺、鼻上皮癌相關蛋白（PLUNC）
Sentani 等[26]認為，與其他類型胃癌相比，PLUNC 在 GHA 中陽性率更高。PLUNC 表達與淋巴結轉移顯著相關，如 Osada 等[22]研究中發現，所有 PLUNC 陽性的 GHA 患者均表現為血管浸潤和淋巴結轉移，結果提示，PLUNC 表達可能是判斷 GHA 惡性潛能的關鍵指標。
2.3.7 其他
除以上標志物外，GHA 中 AE1/AE3、CK18 和 CK19 的陽性率均較高（分別為 77.4%、100% 和 100%），CK20 和 CK7 陽性率低（均為 35.5%），當腫瘤細胞中 AE1/AE3、CK18 和 CK19 為強陽性時提示為 GHA[16]。癌胚抗原（CEA）陽性在 GHA 中較為常見，主要表現在分化較差的腺癌細胞和大多數肝樣細胞中，CEA 陽性與 GHA 患者生存不良密切相關[4]。各種免疫標志物聯合應用可作為 GHA 診斷及預后分析的可靠指標。
3 GHA 的臨床特征、診斷及鑒別診斷
3.1 臨床特征
GHA 的臨床癥狀與普通型胃癌相比無特異性，主要表現為全身乏力、食欲不振、腹脹、上腹痛、貧血、黑便、體質量減輕等。GHA 多無特異影像學征象，CT 平掃示 GHA 與正常胃壁呈等密度，增強后動脈期呈輕中度不均勻強化，延遲期無明顯對比劑消退[27]。Lin 等[28]研究分析了 GHA 的動態 CT 表現，認為其原發病灶多表現為胃竇壁增厚，原發病灶和肝轉移瘤常有脈管侵犯現象，多數肝轉移瘤表現為腫瘤壞死，而腫瘤出血僅發生在 >5 cm 的肝轉移瘤中。GHA 好發于胃竇部，以潰瘍型多見，常為 Borrmann Ⅲ型[12, 29]，多數病例在確診時已處于晚期[13]。GHA 患者血清 AFP 水平常升高（約 80.6%），范圍為 25～155 000 ng/mL[2]，AFP 水平一般在腫瘤切除術后 1～2 周開始下降，術后 2 個月恢復正常，當出現遠處轉移或復發時會再次升高[30]。GHA 除易發生淋巴結和肝轉移外，腹膜、肺、腦及脾轉移也有過報道[6, 28]。
3.2 診斷
因胃鏡活檢是一種淺表的、范圍有限的檢查，而肝細胞分化區往往位于腫瘤組織深處，因此，術前確診 GHA 尤為困難，多數患者只能依靠術后病理和免疫組織化學檢測結果才能確診，病理組織學特征是診斷 GHA 的金標準，無論 AFP 水平升高與否，只要在胃癌原發灶中出現肝細胞分化區域則可診斷為 GHA[14]。
3.3 鑒別診斷
3.3.1 GHA 與 HCC
由于 GHA 與 HCC 的臨床病理特征相似，當 GHA 患者以肝轉移瘤為首發表現時，特別是在 HCC 高發地區，易被誤診為 HCC。可從以下幾個方面予以鑒別：① HCC 患者往往伴有肝炎和肝硬化的病史，而 GHA 患者多無相關病史；② HCC 多為單發結節，而 GHA 來源的肝轉移瘤通常表現為大小不等的多發結節[28]；③ 由 HCC 轉移到胃較為罕見[31]，而 GHA 極易發生肝轉移；④ HCC 動態增強 CT 呈現典型的快進快出表現，而 GHA 來源的肝轉移瘤多無此典型表現。
3.3.2 GHA 與產 AFP 胃癌
GHA 與產 AFP 胃癌之間既有聯系又有區別，當血清 AFP>20 ng/mL 或者免疫組織化學檢測 AFP 呈陽性的胃癌即為產 AFP 胃癌[32]，而 GHA 是指具有肝細胞樣分化形態特征的原發性胃癌。
3.3.3 GHA 與伴腸母細胞分化的胃腺癌（GAED）
由于 GHA 和 GAED 組織學上都存在類似胎兒腸上皮的透明細胞，因此二者很難鑒別[33-34]。組織學分析顯示，局部壞死、多核巨細胞和由單層立方細胞排列的透明腺體區域提示 GHA，而嗜酸性分泌物和排列在腺體部分的分層柱狀透明細胞傾向于 GAED；此外，GHA 中 AFP、GPC-3 和 SALL4 呈彌漫性表達，而在 GAED 呈局灶性表達；GAED 常表達 CD10、CDX-2 和黏蛋白 6（MUC6），GHA 中常為 CDX-2 陽性而 CD10 和 MUC6 為陰性[35]。
4 GHA 的治療及預后
4.1 治療
由于 GHA 發病率低，文獻中關于 GHA 治療的相關報道較少，目前仍無標準治療方案。Liu 等[36]認為 GHA 的治療方案與普通型胃癌的治療方法類似，主要是根治性手術和化療[37]。
4.1.1 手術治療
早期 GHA 患者應盡早行手術治療，但對于伴有肝轉移的晚期患者，應嚴格掌握其手術指征。肝轉移是 GHA 的主要死亡原因，GHA 伴肝轉移患者唯一可能達到臨床治愈的方法是施行根治性手術，即手術徹底切除胃癌原發病灶及肝轉移灶。然而，與普通型胃癌相比，GHA 的根治性切除更具挑戰性，因為其血管浸潤、淋巴結轉移和術前遠處轉移的發生率更高[2]。對于滿足以下條件患者可考慮行根治性手術：① 胃癌原發病灶可達到 D2 胃癌根治術；② 肝轉移灶數量有限、可達到 R0 切除，且殘肝功能有保障；③ 無肝外轉移和腹腔轉移；④ 無嚴重基礎疾病且能耐受手術。如果不能達到 D2 淋巴結清掃，則不推薦切除肝轉移灶；若 GHA 患者僅存在肝轉移而無其他部位轉移時，單純胃大部切除也能使患者生存獲益；反之當存在肺轉移、腹膜轉移等其他轉移時，胃大部切除不能使患者獲益[38]，此時可選用化療、靶向治療或介入治療等。
4.1.2 化療
對于無法切除轉移灶的 GHA 患者，建議先行化療。近期研究顯示，在接受相同化療方案的 GHA 患者中，新輔助化療組的無病生存率及疾病特異生存率均明顯高于術后化療組。因此，對于初診時有肝轉移和（或）其他部位遠處轉移的晚期患者，建議先行新輔助化療，以改善患者預后[2]。但目前尚無標準的化療方案，且 GHA 對普通型胃癌常規化療方案的反應通常較差[9, 12, 39-40]。因 GHA 缺乏胸苷磷酸化酶，但富含二氫嘧啶脫氫酶，前者對氟尿嘧啶的活化至關重要，而后者主要負責氟尿嘧啶的降解，可能是 GHA 對常規化療方案反應差的原因之一[41]。有研究[42]報道了幾種不同的化療方案包括順鉑聯合氟尿嘧啶、表柔比星或伊立替康聯合絲裂霉素 C 在減緩 GHA 進展方面相對較好。研究[43]顯示，以 5-氟尿嘧啶和絲裂霉素 C 為基礎的化療方案是目前最為推薦的治療方案，但其療效尚需進一步研究。Simmet 等[40]使用順鉑聯合依托泊苷治療 2 例 GHA 合并肝臟轉移患者均獲得完全緩解，從而推測以順鉑為基礎的化療方案可能是 GHA 伴肝轉移最有效的一線治療方案，患者的部分或完全緩解率可達 75% 以上。
4.1.3 靶向治療
近年來，靶向治療已越來越多地應用于胃癌的治療中，且常常能獲得良好的臨床療效。HER2 基因的擴增及其編碼蛋白過表達多發生在腸型胃癌中。近期的研究[8, 44]中顯示，在 GHA 中也常檢測到 HER2 的表達，其結果不僅表明曲妥珠單抗對 GHA 治療的有效性，而且還表明 GHA 與染色體不穩定型（CIN）胃癌之間的相關性，因為大多數 HER2 擴增的胃癌屬于 CIN 亞組。此外，在一些胃腸道腫瘤中可以檢測到表皮生長因子受體、KRAS、BRAF 等分子的基因突變，這表明酪氨酸激酶抑制劑或單克隆抗體的靶向治療可用于胃癌臨床治療中[45]。阿帕替尼是小分子酪氨酸受體激酶抑制劑，能高度選擇性抑制血管內皮細胞生長因子受體，發揮抗腫瘤作用。張麗霞等[46]使用阿帕替尼治療 1 例 GHA 伴巨大肝轉移灶的報道中，在相繼給予 FAP（5-氟尿嘧啶+表阿霉素+順鉑）化療方案 1 周期及 XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）化療方案 2 周期后，患者病情仍持續進展，且已不能耐受化療，改用阿帕替尼靶向治療后病情得到很好地控制，胃癌原發灶及肝轉移灶均較前縮小，提示對于臨床不能耐受化療患者，應用靶向治療仍然可取得顯著療效。但 Tsuruta 等[8]分析了 52 例 GHA 的基因突變，其中 KRAS 突變僅 1 例，無 BRAF 突變，從而推斷大多數 GHA 不存在 KRAS 或 BRAF 突變。另外，因 GHA 與 HCC 具有相似的組織學特征及生物學行為，治療 HCC 的靶向藥物索拉非尼及其他抗多靶點藥物是否可以應用于 GHA 還需要進一步研究，因為有部分 GHA 患者在接受了索拉非尼治療后取得了良好的療效[47]。
4.1.4 其他治療
對于存在不可切除的肝轉移灶，行肝臟射頻消融術、肝動脈化療栓塞術等介入治療，也可使患者生存期延長[48]。但由于該病少見，具體獲益情況仍需做進一步的深入性臨床研究。
4.2 預后
相比于普通型胃癌，GHA 易發生早期復發和轉移，臨床進展相對較快，生存期較短[16]，5 年生存率僅為 9%[49]，與普通型胃癌患者的 5 年生存率 53%[37]相比，預后明顯較差。Zeng 等[2]分析了 122 例 GHA 患者，平均生存時間為 20.7 個月，中位生存時間為 13 個月。TNM 分期與 GHA 患者預后密切相關[2]。Baek 等[12]報道了Ⅰ～Ⅲ期和Ⅳ期 GHA 患者的平均生存期分別為 28.0 個月和 8.0 個月。GHA 被認為是高度惡性腫瘤[50]，其腫瘤細胞的 Ki-67 陽性率高[19, 51]，這與腫瘤的高增殖活性、弱凋亡性及豐富新生血管化有關，可以在某種程度上解釋 GHA 的不良預后和侵襲性生物學行為。王閆飛等[52]研究發現，腫瘤標志物 CA19-9 升高、淋巴結分期、是否行根治性手術及 AFP 染色強度是預后不良的獨立危險因素。Wang 等[7]認為術前血清 AFP 水平≥500 ng/mL 與總生存率差顯著相關。淋巴結分期與生存期顯著相關，在 R0 切除后，淋巴結 N0 或 N1 期的患者比 N2 及以上患者預后更好[43]。然而在相當比例的 GHA 患者中，盡管施行了根治性切除和預防性淋巴結清掃且達到了切緣陰性，其復發轉移的風險仍較高，因此，需要更密切地監測術后患者血清 AFP 水平，定期復查腹部 CT 或超聲，及時發現腫瘤復發或轉移。
5 小結與展望
GHA 是一種少見的易發生淋巴結和肝轉移的特殊胃癌亞型，其病理組織學類似于 HCC。由于 GHA 發病率低，臨床上對其認識不足，易誤診及漏診。根治性手術切除是 GHA 最重要的治療方法，早期診斷和 R0 切除是改善 GHA 患者預后的最佳方法。既往雖有相關文獻對 GHA 進行研究總結，但仍存在許多亟待解決的問題，如 GHA 較普通型胃癌易發生淋巴結和肝轉移的原因，GHA 對化療反應差的原因以及是否存在標準抗腫瘤藥物，GHA 的基因分子特征及靶向治療前景如何。隨著病例積累、臨床與基礎研究的深入，以上這些問題都將陸續取得進展。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：俞程彬主要參與文章的選題與撰寫；馬貴亮參與文章的選題；毛偉征對文章的知識性內容進行了審閱及修改。
胃癌是常見的消化道腫瘤之一，其發病率及病死率分別位列我國惡性腫瘤的第 2 位及第 3 位[1]。胃肝樣腺癌（gastric hepatoid adenocarcinoma，GHA）是一種組織學上類似于肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的特殊類型胃癌，常伴血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）的升高[2]。Ishikura 等[3]于 1985 年首次報道了 GHA。雖然 GHA 的發病率僅占所有胃癌的 0.3%～1%[4-5]，但其具有較高的淋巴結轉移和肝轉移率[6-8]，預后較差，病死率較高，且目前臨床醫生對其認識不足，往往被誤診及漏診。筆者現就 GHA 的臨床病理學特征、診斷、治療、預后等方面進行闡述，以期為臨床診治提供參考。
1 GHA 的發病機制
GHA 原發灶中腫瘤細胞同時具有腺樣分化和肝細胞分化[9]，易發生淋巴結轉移和肝轉移，且在轉移灶中也存在同樣的分化現象[3]，其組織學特征與 HCC 相似。關于 GHA 的發病機制尚不清楚。Ishikura 等[3]認為，GHA 起源于內胚層干細胞，其可以分化成肝細胞系和（或）腸道細胞系；GHA 也可以是細胞由腺樣型向肝樣型轉分化所致。Zhou 等[10]從組織學角度分析后認為，在胚胎發育過程中胃和肝是由前腸發育而來的，胃癌細胞的異常分化可導致其分化成肝細胞而形成 GHA。Kumashiro 等[11]對 GHA 的分型研究后認為，GHA 起源于腸型胃癌。Wang 等[7]從分子基因角度分析得出，在 GHA 中染色體 20q11.21–13.12 區域基因拷貝數增加頻繁發生，因此推測位于 20q11.21–13.12 的潛在驅動基因拷貝數增加可能對 GHA 的發生和發展起重要作用。
2 GHA 的流行病學和組織病理學特征以及主要生物標志物
2.1 流行病學特征
雖然胃癌在我國發病率位居惡性腫瘤的第 2 位，但 GHA 的發病率仍較低，在所有胃癌中發病率≤1%[4-5, 12]。Zeng 等[2]研究分析了 328 例 GHA 患者，發現其年齡為 12～100 歲、平均 62.8 歲，男女比例 3.4∶1，好發于胃竇（45.6%），其次為胃體（31.3%）、賁門（20.6%）。GHA 患者在確診時只有約 13% 為早期 GHA[13]。
2.2 組織病理學特征
GHA 的典型組織學常表現為腺癌區和肝樣細胞區共存，二者之間可相互移行。腺癌區常位于胃黏膜層，呈管狀乳頭狀結構，腫瘤細胞核深染，部分病灶腫瘤細胞胞質透明，核偏移，可位于細胞的頂端或基底。肝樣細胞區常位于胃壁其他層內，可呈不同程度分化，在高分化肝樣區，腫瘤細胞呈髓樣、小梁樣或腺樣排列，以髓樣排列最為常見，腫瘤細胞呈多角形，含豐富嗜酸性胞質，細胞核大而深染，位于細胞中央，不易與 HCC 細胞區分；在分化程度較低的肝樣區，腫瘤細胞可呈梭形，有時還可出現異型巨核細胞。GHA 腫瘤細胞超微結構呈微絨毛分化，提示其起源于胃腸道上皮細胞[14-15]。
2.3 生物標志物
2.3.1 AFP
AFP 是由胎兒卵黃囊以及胃腸道細胞產生的一種血清蛋白。GHA 患者中通常超過 90% 表達 AFP[16]。在肝樣細胞區常表現為彌漫陽性，而在腺癌區 AFP 呈弱陽性或局灶陽性[17]。在普通型胃癌中 AFP 染色幾乎均為陰性。GHA 伴血清 AFP 升高機制尚不明確，目前的假說主要有 3 種：① 異位的肝細胞化生形成 GHA 肝樣區而產生 AFP[18]；② 由于肝樣細胞的全能性，部分腫瘤細胞可分化形成肝細胞或胎兒胃腸細胞而產生 AFP[19]；③ 胃的原發病灶發生肝轉移后在肝內腫瘤細胞可產生 AFP。AFP 可作為診斷 GHA 的重要指標[16]。
2.3.2 磷脂酰肌醇蛋白-3（GPC-3）
GPC-3 是一種錨定于細胞膜表面的蛋白聚糖，在 GHA 中陽性率高于普通型胃癌，可用于 GHA 的診斷[16]。
2.3.3 肝細胞石蠟抗原 1（HepPar-1）
HepPar-1 是一種針對正常肝細胞和腫瘤肝細胞的單克隆抗體，被認為是正常肝細胞和腫瘤肝細胞的特異性標志物[20]。大約 90% 的 HCC 中 HepPar-1 呈彌漫陽性[21]，而在 GHA 中 HepPar-1 通常呈陰性[16]，但也有部分 GHA 可表現為 HepPar-1 陽性染色，且 HepPar-1 陽性表達較 HepPar-1 陰性表達的患者更易發生肝轉移，生存率顯著降低，此結果提示，HepPar-1 表達可能有助于判斷肝樣細胞分化區和腫瘤的侵襲性[22]。
2.3.4 婆羅雙樹樣基因 4（SALL4）
SALL4 是一種新型的干細胞標志物，在維持胚胎干細胞的自我更新和多能性方面發揮著重要作用[23]。SALL4 在成人正常胃組織及 HCC 中不表達，在普通型胃癌中部分表達，而在 GHA 中呈彌漫性表達[24]。
2.3.5 LIN28
LIN28 是一種 RNA 結合蛋白，與 SALL4 具有許多生物學共性，在胚胎發育過程中對維持干細胞的多能性、促進細胞的惡性轉化等方面發揮重要作用[25]。Zhao 等[5]研究發現，LIN28 和 SALL4 在區分 GHA 與 HCC 時的特異性分別為 98% 和 100%，但 LIN28 的敏感性（45%）低于 SALL4（87%），LIN28 和 SALL4 相結合有助于提高 GHA 診斷準確率。
2.3.6 腭、肺、鼻上皮癌相關蛋白（PLUNC）
Sentani 等[26]認為，與其他類型胃癌相比，PLUNC 在 GHA 中陽性率更高。PLUNC 表達與淋巴結轉移顯著相關，如 Osada 等[22]研究中發現，所有 PLUNC 陽性的 GHA 患者均表現為血管浸潤和淋巴結轉移，結果提示，PLUNC 表達可能是判斷 GHA 惡性潛能的關鍵指標。
2.3.7 其他
除以上標志物外，GHA 中 AE1/AE3、CK18 和 CK19 的陽性率均較高（分別為 77.4%、100% 和 100%），CK20 和 CK7 陽性率低（均為 35.5%），當腫瘤細胞中 AE1/AE3、CK18 和 CK19 為強陽性時提示為 GHA[16]。癌胚抗原（CEA）陽性在 GHA 中較為常見，主要表現在分化較差的腺癌細胞和大多數肝樣細胞中，CEA 陽性與 GHA 患者生存不良密切相關[4]。各種免疫標志物聯合應用可作為 GHA 診斷及預后分析的可靠指標。
3 GHA 的臨床特征、診斷及鑒別診斷
3.1 臨床特征
GHA 的臨床癥狀與普通型胃癌相比無特異性，主要表現為全身乏力、食欲不振、腹脹、上腹痛、貧血、黑便、體質量減輕等。GHA 多無特異影像學征象，CT 平掃示 GHA 與正常胃壁呈等密度，增強后動脈期呈輕中度不均勻強化，延遲期無明顯對比劑消退[27]。Lin 等[28]研究分析了 GHA 的動態 CT 表現，認為其原發病灶多表現為胃竇壁增厚，原發病灶和肝轉移瘤常有脈管侵犯現象，多數肝轉移瘤表現為腫瘤壞死，而腫瘤出血僅發生在 >5 cm 的肝轉移瘤中。GHA 好發于胃竇部，以潰瘍型多見，常為 Borrmann Ⅲ型[12, 29]，多數病例在確診時已處于晚期[13]。GHA 患者血清 AFP 水平常升高（約 80.6%），范圍為 25～155 000 ng/mL[2]，AFP 水平一般在腫瘤切除術后 1～2 周開始下降，術后 2 個月恢復正常，當出現遠處轉移或復發時會再次升高[30]。GHA 除易發生淋巴結和肝轉移外，腹膜、肺、腦及脾轉移也有過報道[6, 28]。
3.2 診斷
因胃鏡活檢是一種淺表的、范圍有限的檢查，而肝細胞分化區往往位于腫瘤組織深處，因此，術前確診 GHA 尤為困難，多數患者只能依靠術后病理和免疫組織化學檢測結果才能確診，病理組織學特征是診斷 GHA 的金標準，無論 AFP 水平升高與否，只要在胃癌原發灶中出現肝細胞分化區域則可診斷為 GHA[14]。
3.3 鑒別診斷
3.3.1 GHA 與 HCC
由于 GHA 與 HCC 的臨床病理特征相似，當 GHA 患者以肝轉移瘤為首發表現時，特別是在 HCC 高發地區，易被誤診為 HCC。可從以下幾個方面予以鑒別：① HCC 患者往往伴有肝炎和肝硬化的病史，而 GHA 患者多無相關病史；② HCC 多為單發結節，而 GHA 來源的肝轉移瘤通常表現為大小不等的多發結節[28]；③ 由 HCC 轉移到胃較為罕見[31]，而 GHA 極易發生肝轉移；④ HCC 動態增強 CT 呈現典型的快進快出表現，而 GHA 來源的肝轉移瘤多無此典型表現。
3.3.2 GHA 與產 AFP 胃癌
GHA 與產 AFP 胃癌之間既有聯系又有區別，當血清 AFP>20 ng/mL 或者免疫組織化學檢測 AFP 呈陽性的胃癌即為產 AFP 胃癌[32]，而 GHA 是指具有肝細胞樣分化形態特征的原發性胃癌。
3.3.3 GHA 與伴腸母細胞分化的胃腺癌（GAED）
由于 GHA 和 GAED 組織學上都存在類似胎兒腸上皮的透明細胞，因此二者很難鑒別[33-34]。組織學分析顯示，局部壞死、多核巨細胞和由單層立方細胞排列的透明腺體區域提示 GHA，而嗜酸性分泌物和排列在腺體部分的分層柱狀透明細胞傾向于 GAED；此外，GHA 中 AFP、GPC-3 和 SALL4 呈彌漫性表達，而在 GAED 呈局灶性表達；GAED 常表達 CD10、CDX-2 和黏蛋白 6（MUC6），GHA 中常為 CDX-2 陽性而 CD10 和 MUC6 為陰性[35]。
4 GHA 的治療及預后
4.1 治療
由于 GHA 發病率低，文獻中關于 GHA 治療的相關報道較少，目前仍無標準治療方案。Liu 等[36]認為 GHA 的治療方案與普通型胃癌的治療方法類似，主要是根治性手術和化療[37]。
4.1.1 手術治療
早期 GHA 患者應盡早行手術治療，但對于伴有肝轉移的晚期患者，應嚴格掌握其手術指征。肝轉移是 GHA 的主要死亡原因，GHA 伴肝轉移患者唯一可能達到臨床治愈的方法是施行根治性手術，即手術徹底切除胃癌原發病灶及肝轉移灶。然而，與普通型胃癌相比，GHA 的根治性切除更具挑戰性，因為其血管浸潤、淋巴結轉移和術前遠處轉移的發生率更高[2]。對于滿足以下條件患者可考慮行根治性手術：① 胃癌原發病灶可達到 D2 胃癌根治術；② 肝轉移灶數量有限、可達到 R0 切除，且殘肝功能有保障；③ 無肝外轉移和腹腔轉移；④ 無嚴重基礎疾病且能耐受手術。如果不能達到 D2 淋巴結清掃，則不推薦切除肝轉移灶；若 GHA 患者僅存在肝轉移而無其他部位轉移時，單純胃大部切除也能使患者生存獲益；反之當存在肺轉移、腹膜轉移等其他轉移時，胃大部切除不能使患者獲益[38]，此時可選用化療、靶向治療或介入治療等。
4.1.2 化療
對于無法切除轉移灶的 GHA 患者，建議先行化療。近期研究顯示，在接受相同化療方案的 GHA 患者中，新輔助化療組的無病生存率及疾病特異生存率均明顯高于術后化療組。因此，對于初診時有肝轉移和（或）其他部位遠處轉移的晚期患者，建議先行新輔助化療，以改善患者預后[2]。但目前尚無標準的化療方案，且 GHA 對普通型胃癌常規化療方案的反應通常較差[9, 12, 39-40]。因 GHA 缺乏胸苷磷酸化酶，但富含二氫嘧啶脫氫酶，前者對氟尿嘧啶的活化至關重要，而后者主要負責氟尿嘧啶的降解，可能是 GHA 對常規化療方案反應差的原因之一[41]。有研究[42]報道了幾種不同的化療方案包括順鉑聯合氟尿嘧啶、表柔比星或伊立替康聯合絲裂霉素 C 在減緩 GHA 進展方面相對較好。研究[43]顯示，以 5-氟尿嘧啶和絲裂霉素 C 為基礎的化療方案是目前最為推薦的治療方案，但其療效尚需進一步研究。Simmet 等[40]使用順鉑聯合依托泊苷治療 2 例 GHA 合并肝臟轉移患者均獲得完全緩解，從而推測以順鉑為基礎的化療方案可能是 GHA 伴肝轉移最有效的一線治療方案，患者的部分或完全緩解率可達 75% 以上。
4.1.3 靶向治療
近年來，靶向治療已越來越多地應用于胃癌的治療中，且常常能獲得良好的臨床療效。HER2 基因的擴增及其編碼蛋白過表達多發生在腸型胃癌中。近期的研究[8, 44]中顯示，在 GHA 中也常檢測到 HER2 的表達，其結果不僅表明曲妥珠單抗對 GHA 治療的有效性，而且還表明 GHA 與染色體不穩定型（CIN）胃癌之間的相關性，因為大多數 HER2 擴增的胃癌屬于 CIN 亞組。此外，在一些胃腸道腫瘤中可以檢測到表皮生長因子受體、KRAS、BRAF 等分子的基因突變，這表明酪氨酸激酶抑制劑或單克隆抗體的靶向治療可用于胃癌臨床治療中[45]。阿帕替尼是小分子酪氨酸受體激酶抑制劑，能高度選擇性抑制血管內皮細胞生長因子受體，發揮抗腫瘤作用。張麗霞等[46]使用阿帕替尼治療 1 例 GHA 伴巨大肝轉移灶的報道中，在相繼給予 FAP（5-氟尿嘧啶+表阿霉素+順鉑）化療方案 1 周期及 XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）化療方案 2 周期后，患者病情仍持續進展，且已不能耐受化療，改用阿帕替尼靶向治療后病情得到很好地控制，胃癌原發灶及肝轉移灶均較前縮小，提示對于臨床不能耐受化療患者，應用靶向治療仍然可取得顯著療效。但 Tsuruta 等[8]分析了 52 例 GHA 的基因突變，其中 KRAS 突變僅 1 例，無 BRAF 突變，從而推斷大多數 GHA 不存在 KRAS 或 BRAF 突變。另外，因 GHA 與 HCC 具有相似的組織學特征及生物學行為，治療 HCC 的靶向藥物索拉非尼及其他抗多靶點藥物是否可以應用于 GHA 還需要進一步研究，因為有部分 GHA 患者在接受了索拉非尼治療后取得了良好的療效[47]。
4.1.4 其他治療
對于存在不可切除的肝轉移灶，行肝臟射頻消融術、肝動脈化療栓塞術等介入治療，也可使患者生存期延長[48]。但由于該病少見，具體獲益情況仍需做進一步的深入性臨床研究。
4.2 預后
相比于普通型胃癌，GHA 易發生早期復發和轉移，臨床進展相對較快，生存期較短[16]，5 年生存率僅為 9%[49]，與普通型胃癌患者的 5 年生存率 53%[37]相比，預后明顯較差。Zeng 等[2]分析了 122 例 GHA 患者，平均生存時間為 20.7 個月，中位生存時間為 13 個月。TNM 分期與 GHA 患者預后密切相關[2]。Baek 等[12]報道了Ⅰ～Ⅲ期和Ⅳ期 GHA 患者的平均生存期分別為 28.0 個月和 8.0 個月。GHA 被認為是高度惡性腫瘤[50]，其腫瘤細胞的 Ki-67 陽性率高[19, 51]，這與腫瘤的高增殖活性、弱凋亡性及豐富新生血管化有關，可以在某種程度上解釋 GHA 的不良預后和侵襲性生物學行為。王閆飛等[52]研究發現，腫瘤標志物 CA19-9 升高、淋巴結分期、是否行根治性手術及 AFP 染色強度是預后不良的獨立危險因素。Wang 等[7]認為術前血清 AFP 水平≥500 ng/mL 與總生存率差顯著相關。淋巴結分期與生存期顯著相關，在 R0 切除后，淋巴結 N0 或 N1 期的患者比 N2 及以上患者預后更好[43]。然而在相當比例的 GHA 患者中，盡管施行了根治性切除和預防性淋巴結清掃且達到了切緣陰性，其復發轉移的風險仍較高，因此，需要更密切地監測術后患者血清 AFP 水平，定期復查腹部 CT 或超聲，及時發現腫瘤復發或轉移。
5 小結與展望
GHA 是一種少見的易發生淋巴結和肝轉移的特殊胃癌亞型，其病理組織學類似于 HCC。由于 GHA 發病率低，臨床上對其認識不足，易誤診及漏診。根治性手術切除是 GHA 最重要的治療方法，早期診斷和 R0 切除是改善 GHA 患者預后的最佳方法。既往雖有相關文獻對 GHA 進行研究總結，但仍存在許多亟待解決的問題，如 GHA 較普通型胃癌易發生淋巴結和肝轉移的原因，GHA 對化療反應差的原因以及是否存在標準抗腫瘤藥物，GHA 的基因分子特征及靶向治療前景如何。隨著病例積累、臨床與基礎研究的深入，以上這些問題都將陸續取得進展。
重要聲明
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