引用本文： 王世垚, 胡歡, 王亞運, 張勇, 鄭鵬飛, 程志斌. 術前炎癥相關標志物對結直腸癌診斷及預后的價值. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(10): 1248-1252. doi: 10.7507/1007-9424.201903026 復制
近年來，炎癥在腫瘤發生、發展中的重要作用已逐漸成為醫學研究的熱點。越來越多的研究者認為，慢性炎癥可能通過誘導基因突變、調節免疫系統、影響腫瘤微環境等方式促進腫瘤的發生和發展。因此，術前炎癥相關標志物用于腫瘤的輔助診斷及預后評估是值得嘗試的研究方向。結直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，其發病率居我國惡性腫瘤第 3 位、死亡率居第 5 位，且隨著人們飲食結構的改變，其發病率逐年上升[1]。目前，結直腸癌的主要治療方法為外科手術治療、輔助放化療，若能早期診斷可能會得到更高的治愈率，同時若術后能有效監測則可以明確腫瘤的進展并及時得到相應的治療。因此，尋找更加經濟、有效的早期診斷及預后評估指標尤其關鍵。
目前，已有許多炎癥相關指標被證實有一定的輔助診斷價值和預后評估的作用，如外周血中性粒細胞數與淋巴細胞數比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板數與淋巴細胞數比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、腫瘤相關中性粒細胞（tumor-associated neutrophils，TANs）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、格拉斯哥預后評分（Glasgow prognostic score，GPS）等[2]；也有相關研究[3-5]表明，術前纖維蛋白原與白蛋白或前白蛋白比值（fibrinogen to albumin or prealbumin ratio，FAR 或 FPR）、D-二聚體（D-dimer，DD）、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）與白蛋白比值（CRP to albumin ratio，CAR）等與結直腸癌的轉移和預后相關。筆者現就術前炎癥相關標志物對結直腸癌診斷及預后預測的價值做一綜述，為結直腸癌的診治提供一定的參考。
1 NLR、PLR 和 TANs 對結直腸癌預后的影響
近年來，中性粒細胞、淋巴細胞、血小板等指標在惡性腫瘤進展中的作用已引起了研究者的高度重視。在胃癌、腸道間質瘤、結直腸癌、肝細胞癌及胰腺癌中，已被證實腫瘤的進展與中性粒細胞等相關[6-9]。目前研究[10]表明，外周血中存在的中性粒細胞主要通過非特異性免疫系統對機體起作用，而 TANs 則在腫瘤微環境中通過釋放細胞因子發揮作用，在結直腸癌中兩者的高低對患者預后的影響相反。
康爭春等[11]對 180 例結直腸癌患者進行回顧性分析，以 NLR 中位數 2.13 為截斷值將患者分為高 NLR 組和低 NLR 組的結果顯示，外周血高 NLR 組患者生存率明顯低于低 NLR 組（P<0.05）；采用免疫組織化學方法檢測結直腸癌組織中的 TANs 數目，以中位數 36 作為截斷值將患者分為 TANs 高浸潤組和 TANs 低浸潤組的結果顯示，TANs 低浸潤組的生存率明顯低于 TANs 高浸潤組（P<0.05）；而外周血中 NLR 與組織中 TANs 聯合對結直腸癌患者預后的預測價值高于單一評估者，外周血中高 NLR 聯合結直腸癌組織 TANs 低浸潤的患者生存率最低，外周血低 NLR 聯合結直腸癌組織 TANs 低浸潤的患者生存率次之，外周血低 NLR 聯合結直腸癌組織 TANs 高浸潤的患者生存率最高，外周血高 NLR 聯合結直腸癌組織 TANs 高浸潤的患者生存率次之，各組患者的生存率比較差異有統計學意義（P<0.05）。有一項 meta 分析結果[12]發現，取 NLR 截斷值為 5 時，NLR 升高與結直腸癌預后不良有關 ［HR=1.92，95%CI（1.57，2.34），P<0.000 1］，與結直腸癌無病生存不良亦相關 ［HR=1.66，95%CI（1.31，2.11），P<0.000 1）；取 PLR 截斷值為 150 時，PLR 升高與結直腸癌預后不良相關 ［HR=1.56，95%CI（1.04，2.33），P<0.03］。全雄男等[13]對 417 例結直腸癌患者進行了回顧性分析，結果顯示，NLR≤1.57 組和 NLR>1.57 組的 5 年生存率分別為 77.14% 和 20.78%（P<0.05）。
從以上研究結果提示，NLR、PLR 和 TANs 均可作為預測結直腸癌預后的有效指標，其是否可以指導臨床化療用藥方案仍需要進一步的臨床研究。
2 GPS 可作為結直腸癌預后預測的指標
炎癥因子 CRP 與白蛋白的 GPS 是評估晚期惡性腫瘤患者預后的有效評估系統之一，其與結直腸癌總生存率及癌癥相關生存率有緊密的聯系。GPS 是通過 CRP 與白蛋白計算得出，CRP 和白蛋白水平均異常（CRP>10 mg/L，白蛋白<35 g/L）者評為 2 分，僅有 1 項水平異常者評為 1 分，CRP 與白蛋白水平均無異常（CRP≤10 mg/L，白蛋白≥35 g/L）者評為 0 分。大量研究[14-19]表明，GPS 可以預測惡性腫瘤患者的術后總生存率、腫瘤相關生存率和術后死亡率，GPS 與結直腸癌病理分期相關，進展期及晚期結直腸癌常伴有 CRP 升高和白蛋白降低。因此，術前 GPS 可作為結直腸癌患者術后近遠期預后預測的指標之一。He 等[18]的一項 meta 分析比較不同 GPS 對結直腸癌患者的預后價值，結果顯示，總生存率和癌癥特異性生存率的合并 HR 值分別為 2.18 ［95%CI（1.83，2.60）］ 和 1.82 ［95%CI（1.57，2.11）］。劉丹等[19]的一項研究認為，術前 GPS 與腫瘤病理 M 分期（P=0.007）和 TNM 分期（P=0.013）有關，而與病理 T 分期和 N 分期無關（P>0.05），術前和術后 GPS 與結直腸癌患者術后生存質量和術后并發癥發病率均無關（P>0.05）。
從以上研究結果提示，GPS 可以作為晚期惡性腫瘤患者預后預測的有效指標之一，對結直腸癌患者的預后具有較好的預測作用。
3 CAR 對結直腸癌患者預后的影響
最近有研究[20-24]表明，CAR 升高與肝癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等患者的預后不良有關。陳英英等[25]的一項研究表明，CAR 是結直腸癌患者預后的獨立預測指標，其預測結果更準確、預測能力優于 GPS 和 NLR，且能彌補后兩種評價指標的不足，但在研究中仍提出還是需要大規模多中心的前瞻性研究結果進一步證實其結論。Shibutani 等[26]對 705 例患者進行回顧性分析顯示，以 CAR 的截斷值為 0.027 1 將患者分為高 CAR 組和低 CAR 組，結果顯示，高 CAR 組的無病生存率（P=0.000 3）和腫瘤特異性生存率（P=0.002 6）均明顯低于低 CAR 組；Ishizuka 等[27]對 627 例患者進行回顧性分析顯示，取 CAR 的截斷值為 0.038，高 CAR 組的總生存率低于低 CAR 組，均認為 CAR 在預測結直腸癌患者術后生存率方面與之前報道的 GPS 和 NLR 相當，甚至更優。
從以上研究結果提示，在評估結直腸癌患者預后時，CAR 可作為一項重要的指標，可聯合其他預測指標進行預測。
4 TNF-α 與結直腸癌的預后相關
TNF-α 是一種由巨噬細胞分泌的物質，可以促進細胞內一氧化氮的生成，改變正常細胞 DNA 修復蛋白，破壞其修復能力，從而導致基因突變，對腫瘤的生長和轉移具有促進作用。有研究[28]表明，結直腸癌患者機體內 TNF-α 水平較非腫瘤患者升高；也有研究[29]發現，結直腸癌患者中，術前高 TNF-α 組的 3 年生存率明顯低于低 TNF-α 組。許柯青等[30]的研究顯示，術前 TNF-α 是影響結直腸癌患者預后的獨立危險因素，其水平>140.9 ng/L 時，患者術后更容易發生腫瘤復發或遠處轉移，預后較差。
從以上研究結果提示，結直腸癌患者體內 TNF-α 水平較非腫瘤患者高，且是結直腸癌患者預后的獨立危險因素，因此，TNF-α 可作為預測結直腸癌患者腫瘤復發、遠處轉移及相關預后的一項重要指標。
5 DD 在結直腸癌診斷及預后中的價值
5.1 DD 在結直腸癌診斷中的價值
DD 是纖維蛋白單體經過活化因子Ⅹ Ⅲ因子交聯后再經纖維溶解酶水解產生的一種特異性降解產物，是一種特異性的纖溶過程標志物。有研究[31-33]表明，腫瘤患者血漿 DD 升高時容易發生血栓和形成彌散性血管內凝血，且部分研究認為 DD 升高與消化系統惡性腫瘤轉移呈正相關。黃國飛等[34]的研究認為，DD、癌胚抗原（CEA）在結直腸良惡性疾病及結直腸癌不同分期中的檢出率各不相同，且單個指標特異性欠佳，而多項標志物聯合檢測則有一定的互補作用，彌補由于組織分型等原因所造成的單項指標診斷漏診等缺陷；同時研究結果也發現，結直腸癌患者病程越晚，DD 聯合 CEA 檢測的陽性率越高，聯合 DD 與 CEA 檢測有助于其療效的判斷、預后的評估及預測腫瘤是否有轉移等。
從以上研究結果提示，DD 對結直腸癌的診斷具有一定的臨床價值，尤其是結合 CEA 等其他腫瘤標志物，DD 明顯升高的患者需警惕是否有腫瘤的遠處轉移。
5.2 DD 在預測結直腸癌預后中的價值
DD 是結直腸癌患者血液高凝狀態的典型標志物之一，是結直腸癌預后的潛在預測指標。Watanabe 等[4]對 90 例結直腸癌肝轉移的患者進行了回顧性分析，結果顯示，取 DD 截斷值為 0.6 g/mL時，高 DD 與無復發生存率和癌癥特異性生存率有關，DD 是無復發生存率的獨立預后因素。Motavaf 等[35]對 166 例結直腸癌患者進行了回顧性分析，結果顯示，DD 和 CEA 水平正常組 5 年累積死亡率為 15% ［95%CI（0.09，0.25）］，CEA 水平單獨升高組 5 年累積死亡率為 30% ［95%CI（0.16，0.53）］，DD 單獨升高組 5 年累積死亡率為 37% ［95%CI（0.25，0.53）］，CEA 和 DD 均升高組 5 年累積死亡率為 60%［95%CI（0.37，0.83）］。Lu 等[36]的一項 meta 分析結果顯示，DD 預測結直腸癌患者預后的合并 HR 為 2.167 ［95%CI（1.672，2.809），P<0.001］。
從以上研究結果提示，DD 是非轉移性臨床可切除結直腸癌患者生存的一個強預測因子，尤其是聯合 CEA。
6 FAR 或 FPR 在結直腸癌診斷及預后中的價值
纖維蛋白原在血漿中聚集，其主要作用是促進細胞炎性因子的表達，它除了對炎癥急性期的應答反應，其還在血凝級聯和創傷愈合中扮演重要作用[37]。對于腫瘤細胞，纖維蛋白原能夠刺激腫瘤血管生成，從而導致腫瘤進展。相關研究[38-39]發現，術前纖維蛋白原升高與結直腸癌患者術后的預后不良相關。
6.1 FPR 或 FAR 對結直腸癌診斷的價值
目前，結直腸癌的篩查方式主要包括糞便潛血試驗、糞便免疫化學檢測、結腸鏡檢查、CT 結腸成像技術等，然而糞便潛血試驗和糞便免疫化學檢測的特異度及敏感度欠佳，結腸鏡檢查為有創檢查，部分患者拒絕行該項檢查，因此，尋求一種簡單經濟的篩查指標尤為重要。
近年來，盡管有糞便中的生物標志物（如多靶標 DNA）及血液中的生物標志物（如甲基化 septin 9DNA）被認為可以作為篩查結直腸癌的有效指標，但其特異度和靈敏度仍有待提高。
有部分研究[3, 5, 40-41]結果表明，術前 FPR 和 FAR 對結直腸癌的診斷有重要意義。Sun 等[3]對 455 例新診斷的結直腸癌患者、455 名健康人和 455 例良性結直腸息肉患者進行比較分析，結果顯示，結直腸癌患者 NLR、FAR 和 FPR 均明顯高于良性結直腸息肉患者或健康人（P<0.05），受試者操作特征（ROC）曲線分析結果顯示 FAR 和 FPR 對結直腸癌的診斷效果優于 NLR，logistic 回歸分析結果發現 FPR、NLR、CEA 和 CA19-9 與結直腸癌的分化程度有關，相比單個指標，FPR、NLR 和 CEA 聯合診斷結直腸癌效果更好，其 ROC 曲線下面積為 0.845，敏感度為 67.9%，特異度為 85.3%，陽性預測值為 83.5%，陰性預測值為 70.9%，結果提示，FPR 和 FAR 可作為一種有效的結直腸癌診斷的生物指標，而其聯合 CEA 和 CA19-9 對結直腸癌診斷更優。
從以上研究結果提示，FPR 或 FAR 對結直腸癌的診斷具有一定的價值，但單一指標對其診斷的特異度和靈敏度欠佳，聯合各項可能的指標對其診斷效能更優。
6.2 FAR 或 FPR 對結直腸癌患者預后的影響
近年來，凝血系統與惡性腫瘤之間的特殊關系已經被人們認識。纖維蛋白原是止血途徑中的核心蛋白，是重要的細胞外基質蛋白，是構成巨噬細胞、成纖維細胞和內皮細胞遷移的基礎[42]；此外，纖維蛋白原可保護循環腫瘤細胞不被免疫根除[43]。Hong 等[44]的一項前瞻性研究認為，纖維蛋白原高水平的結直腸癌患者預后較低水平者差，且對 GPS 評分正常的結直腸癌患者具有較好的預測價值。
FPR 和 FAR 在結直腸癌預后中的預測價值已經被越來越多的文獻[39, 45-47]報道，均認為其術前高 FAR 或 FPR 的結直腸癌患者預后更差。Sun 等[5]比較了 702 例結直腸癌患者術前白蛋白與纖維蛋白原比值（AFR）、FPR、CEA 及 CCF（CEA、CA19-9 和 FPR 聯合）評分對結直腸癌患者的預后判斷價值，結果顯示，高 FPR 與結直腸癌患者低生存率有關，當構建 Nomogram 模型后的結果顯示，CCF 的預后預測效果優于 FPR、CEA、CEA+CA19-9 和 CEA+FPR，該研究認為，術前 FPR、FAR 和 CCF 評分可預測結直腸癌預后，并可對輔助化療中受益的Ⅱ～Ⅲ期患者進行分類。
從以上研究結果提示，FPR 或 FAR 在結直腸癌患者預后的預測中有重要的價值，當聯合其他指標如 CEA、TNF-α 或 NLR 等時的預測效果更優。
7 小結與展望
越來越多的炎癥因子被應用于腫瘤的診斷及預后的預測。但總體而言，單個指標對腫瘤診斷的特異度和敏感度欠佳，未來在研究新的炎性指標的同時，可以聯合多項指標進行診斷，有望提高特異度和敏感度；同樣單個指標對腫瘤的預后預測效能較低，也可以聯合多項指標檢測，以提高對腫瘤患者的預后預測效能，構建 Nomogram 模型，做到個體化預測，從而指導臨床工作。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭利益。
作者貢獻聲明：王世垚、胡歡負責文獻檢索、閱讀及撰寫文章，王亞運、張勇、鄭鵬飛負責修改，程志斌負責審校。
近年來，炎癥在腫瘤發生、發展中的重要作用已逐漸成為醫學研究的熱點。越來越多的研究者認為，慢性炎癥可能通過誘導基因突變、調節免疫系統、影響腫瘤微環境等方式促進腫瘤的發生和發展。因此，術前炎癥相關標志物用于腫瘤的輔助診斷及預后評估是值得嘗試的研究方向。結直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，其發病率居我國惡性腫瘤第 3 位、死亡率居第 5 位，且隨著人們飲食結構的改變，其發病率逐年上升[1]。目前，結直腸癌的主要治療方法為外科手術治療、輔助放化療，若能早期診斷可能會得到更高的治愈率，同時若術后能有效監測則可以明確腫瘤的進展并及時得到相應的治療。因此，尋找更加經濟、有效的早期診斷及預后評估指標尤其關鍵。
目前，已有許多炎癥相關指標被證實有一定的輔助診斷價值和預后評估的作用，如外周血中性粒細胞數與淋巴細胞數比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板數與淋巴細胞數比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、腫瘤相關中性粒細胞（tumor-associated neutrophils，TANs）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、格拉斯哥預后評分（Glasgow prognostic score，GPS）等[2]；也有相關研究[3-5]表明，術前纖維蛋白原與白蛋白或前白蛋白比值（fibrinogen to albumin or prealbumin ratio，FAR 或 FPR）、D-二聚體（D-dimer，DD）、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）與白蛋白比值（CRP to albumin ratio，CAR）等與結直腸癌的轉移和預后相關。筆者現就術前炎癥相關標志物對結直腸癌診斷及預后預測的價值做一綜述，為結直腸癌的診治提供一定的參考。
1 NLR、PLR 和 TANs 對結直腸癌預后的影響
近年來，中性粒細胞、淋巴細胞、血小板等指標在惡性腫瘤進展中的作用已引起了研究者的高度重視。在胃癌、腸道間質瘤、結直腸癌、肝細胞癌及胰腺癌中，已被證實腫瘤的進展與中性粒細胞等相關[6-9]。目前研究[10]表明，外周血中存在的中性粒細胞主要通過非特異性免疫系統對機體起作用，而 TANs 則在腫瘤微環境中通過釋放細胞因子發揮作用，在結直腸癌中兩者的高低對患者預后的影響相反。
康爭春等[11]對 180 例結直腸癌患者進行回顧性分析，以 NLR 中位數 2.13 為截斷值將患者分為高 NLR 組和低 NLR 組的結果顯示，外周血高 NLR 組患者生存率明顯低于低 NLR 組（P<0.05）；采用免疫組織化學方法檢測結直腸癌組織中的 TANs 數目，以中位數 36 作為截斷值將患者分為 TANs 高浸潤組和 TANs 低浸潤組的結果顯示，TANs 低浸潤組的生存率明顯低于 TANs 高浸潤組（P<0.05）；而外周血中 NLR 與組織中 TANs 聯合對結直腸癌患者預后的預測價值高于單一評估者，外周血中高 NLR 聯合結直腸癌組織 TANs 低浸潤的患者生存率最低，外周血低 NLR 聯合結直腸癌組織 TANs 低浸潤的患者生存率次之，外周血低 NLR 聯合結直腸癌組織 TANs 高浸潤的患者生存率最高，外周血高 NLR 聯合結直腸癌組織 TANs 高浸潤的患者生存率次之，各組患者的生存率比較差異有統計學意義（P<0.05）。有一項 meta 分析結果[12]發現，取 NLR 截斷值為 5 時，NLR 升高與結直腸癌預后不良有關 ［HR=1.92，95%CI（1.57，2.34），P<0.000 1］，與結直腸癌無病生存不良亦相關 ［HR=1.66，95%CI（1.31，2.11），P<0.000 1）；取 PLR 截斷值為 150 時，PLR 升高與結直腸癌預后不良相關 ［HR=1.56，95%CI（1.04，2.33），P<0.03］。全雄男等[13]對 417 例結直腸癌患者進行了回顧性分析，結果顯示，NLR≤1.57 組和 NLR>1.57 組的 5 年生存率分別為 77.14% 和 20.78%（P<0.05）。
從以上研究結果提示，NLR、PLR 和 TANs 均可作為預測結直腸癌預后的有效指標，其是否可以指導臨床化療用藥方案仍需要進一步的臨床研究。
2 GPS 可作為結直腸癌預后預測的指標
炎癥因子 CRP 與白蛋白的 GPS 是評估晚期惡性腫瘤患者預后的有效評估系統之一，其與結直腸癌總生存率及癌癥相關生存率有緊密的聯系。GPS 是通過 CRP 與白蛋白計算得出，CRP 和白蛋白水平均異常（CRP>10 mg/L，白蛋白<35 g/L）者評為 2 分，僅有 1 項水平異常者評為 1 分，CRP 與白蛋白水平均無異常（CRP≤10 mg/L，白蛋白≥35 g/L）者評為 0 分。大量研究[14-19]表明，GPS 可以預測惡性腫瘤患者的術后總生存率、腫瘤相關生存率和術后死亡率，GPS 與結直腸癌病理分期相關，進展期及晚期結直腸癌常伴有 CRP 升高和白蛋白降低。因此，術前 GPS 可作為結直腸癌患者術后近遠期預后預測的指標之一。He 等[18]的一項 meta 分析比較不同 GPS 對結直腸癌患者的預后價值，結果顯示，總生存率和癌癥特異性生存率的合并 HR 值分別為 2.18 ［95%CI（1.83，2.60）］ 和 1.82 ［95%CI（1.57，2.11）］。劉丹等[19]的一項研究認為，術前 GPS 與腫瘤病理 M 分期（P=0.007）和 TNM 分期（P=0.013）有關，而與病理 T 分期和 N 分期無關（P>0.05），術前和術后 GPS 與結直腸癌患者術后生存質量和術后并發癥發病率均無關（P>0.05）。
從以上研究結果提示，GPS 可以作為晚期惡性腫瘤患者預后預測的有效指標之一，對結直腸癌患者的預后具有較好的預測作用。
3 CAR 對結直腸癌患者預后的影響
最近有研究[20-24]表明，CAR 升高與肝癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等患者的預后不良有關。陳英英等[25]的一項研究表明，CAR 是結直腸癌患者預后的獨立預測指標，其預測結果更準確、預測能力優于 GPS 和 NLR，且能彌補后兩種評價指標的不足，但在研究中仍提出還是需要大規模多中心的前瞻性研究結果進一步證實其結論。Shibutani 等[26]對 705 例患者進行回顧性分析顯示，以 CAR 的截斷值為 0.027 1 將患者分為高 CAR 組和低 CAR 組，結果顯示，高 CAR 組的無病生存率（P=0.000 3）和腫瘤特異性生存率（P=0.002 6）均明顯低于低 CAR 組；Ishizuka 等[27]對 627 例患者進行回顧性分析顯示，取 CAR 的截斷值為 0.038，高 CAR 組的總生存率低于低 CAR 組，均認為 CAR 在預測結直腸癌患者術后生存率方面與之前報道的 GPS 和 NLR 相當，甚至更優。
從以上研究結果提示，在評估結直腸癌患者預后時，CAR 可作為一項重要的指標，可聯合其他預測指標進行預測。
4 TNF-α 與結直腸癌的預后相關
TNF-α 是一種由巨噬細胞分泌的物質，可以促進細胞內一氧化氮的生成，改變正常細胞 DNA 修復蛋白，破壞其修復能力，從而導致基因突變，對腫瘤的生長和轉移具有促進作用。有研究[28]表明，結直腸癌患者機體內 TNF-α 水平較非腫瘤患者升高；也有研究[29]發現，結直腸癌患者中，術前高 TNF-α 組的 3 年生存率明顯低于低 TNF-α 組。許柯青等[30]的研究顯示，術前 TNF-α 是影響結直腸癌患者預后的獨立危險因素，其水平>140.9 ng/L 時，患者術后更容易發生腫瘤復發或遠處轉移，預后較差。
從以上研究結果提示，結直腸癌患者體內 TNF-α 水平較非腫瘤患者高，且是結直腸癌患者預后的獨立危險因素，因此，TNF-α 可作為預測結直腸癌患者腫瘤復發、遠處轉移及相關預后的一項重要指標。
5 DD 在結直腸癌診斷及預后中的價值
5.1 DD 在結直腸癌診斷中的價值
DD 是纖維蛋白單體經過活化因子Ⅹ Ⅲ因子交聯后再經纖維溶解酶水解產生的一種特異性降解產物，是一種特異性的纖溶過程標志物。有研究[31-33]表明，腫瘤患者血漿 DD 升高時容易發生血栓和形成彌散性血管內凝血，且部分研究認為 DD 升高與消化系統惡性腫瘤轉移呈正相關。黃國飛等[34]的研究認為，DD、癌胚抗原（CEA）在結直腸良惡性疾病及結直腸癌不同分期中的檢出率各不相同，且單個指標特異性欠佳，而多項標志物聯合檢測則有一定的互補作用，彌補由于組織分型等原因所造成的單項指標診斷漏診等缺陷；同時研究結果也發現，結直腸癌患者病程越晚，DD 聯合 CEA 檢測的陽性率越高，聯合 DD 與 CEA 檢測有助于其療效的判斷、預后的評估及預測腫瘤是否有轉移等。
從以上研究結果提示，DD 對結直腸癌的診斷具有一定的臨床價值，尤其是結合 CEA 等其他腫瘤標志物，DD 明顯升高的患者需警惕是否有腫瘤的遠處轉移。
5.2 DD 在預測結直腸癌預后中的價值
DD 是結直腸癌患者血液高凝狀態的典型標志物之一，是結直腸癌預后的潛在預測指標。Watanabe 等[4]對 90 例結直腸癌肝轉移的患者進行了回顧性分析，結果顯示，取 DD 截斷值為 0.6 g/mL時，高 DD 與無復發生存率和癌癥特異性生存率有關，DD 是無復發生存率的獨立預后因素。Motavaf 等[35]對 166 例結直腸癌患者進行了回顧性分析，結果顯示，DD 和 CEA 水平正常組 5 年累積死亡率為 15% ［95%CI（0.09，0.25）］，CEA 水平單獨升高組 5 年累積死亡率為 30% ［95%CI（0.16，0.53）］，DD 單獨升高組 5 年累積死亡率為 37% ［95%CI（0.25，0.53）］，CEA 和 DD 均升高組 5 年累積死亡率為 60%［95%CI（0.37，0.83）］。Lu 等[36]的一項 meta 分析結果顯示，DD 預測結直腸癌患者預后的合并 HR 為 2.167 ［95%CI（1.672，2.809），P<0.001］。
從以上研究結果提示，DD 是非轉移性臨床可切除結直腸癌患者生存的一個強預測因子，尤其是聯合 CEA。
6 FAR 或 FPR 在結直腸癌診斷及預后中的價值
纖維蛋白原在血漿中聚集，其主要作用是促進細胞炎性因子的表達，它除了對炎癥急性期的應答反應，其還在血凝級聯和創傷愈合中扮演重要作用[37]。對于腫瘤細胞，纖維蛋白原能夠刺激腫瘤血管生成，從而導致腫瘤進展。相關研究[38-39]發現，術前纖維蛋白原升高與結直腸癌患者術后的預后不良相關。
6.1 FPR 或 FAR 對結直腸癌診斷的價值
目前，結直腸癌的篩查方式主要包括糞便潛血試驗、糞便免疫化學檢測、結腸鏡檢查、CT 結腸成像技術等，然而糞便潛血試驗和糞便免疫化學檢測的特異度及敏感度欠佳，結腸鏡檢查為有創檢查，部分患者拒絕行該項檢查，因此，尋求一種簡單經濟的篩查指標尤為重要。
近年來，盡管有糞便中的生物標志物（如多靶標 DNA）及血液中的生物標志物（如甲基化 septin 9DNA）被認為可以作為篩查結直腸癌的有效指標，但其特異度和靈敏度仍有待提高。
有部分研究[3, 5, 40-41]結果表明，術前 FPR 和 FAR 對結直腸癌的診斷有重要意義。Sun 等[3]對 455 例新診斷的結直腸癌患者、455 名健康人和 455 例良性結直腸息肉患者進行比較分析，結果顯示，結直腸癌患者 NLR、FAR 和 FPR 均明顯高于良性結直腸息肉患者或健康人（P<0.05），受試者操作特征（ROC）曲線分析結果顯示 FAR 和 FPR 對結直腸癌的診斷效果優于 NLR，logistic 回歸分析結果發現 FPR、NLR、CEA 和 CA19-9 與結直腸癌的分化程度有關，相比單個指標，FPR、NLR 和 CEA 聯合診斷結直腸癌效果更好，其 ROC 曲線下面積為 0.845，敏感度為 67.9%，特異度為 85.3%，陽性預測值為 83.5%，陰性預測值為 70.9%，結果提示，FPR 和 FAR 可作為一種有效的結直腸癌診斷的生物指標，而其聯合 CEA 和 CA19-9 對結直腸癌診斷更優。
從以上研究結果提示，FPR 或 FAR 對結直腸癌的診斷具有一定的價值，但單一指標對其診斷的特異度和靈敏度欠佳，聯合各項可能的指標對其診斷效能更優。
6.2 FAR 或 FPR 對結直腸癌患者預后的影響
近年來，凝血系統與惡性腫瘤之間的特殊關系已經被人們認識。纖維蛋白原是止血途徑中的核心蛋白，是重要的細胞外基質蛋白，是構成巨噬細胞、成纖維細胞和內皮細胞遷移的基礎[42]；此外，纖維蛋白原可保護循環腫瘤細胞不被免疫根除[43]。Hong 等[44]的一項前瞻性研究認為，纖維蛋白原高水平的結直腸癌患者預后較低水平者差，且對 GPS 評分正常的結直腸癌患者具有較好的預測價值。
FPR 和 FAR 在結直腸癌預后中的預測價值已經被越來越多的文獻[39, 45-47]報道，均認為其術前高 FAR 或 FPR 的結直腸癌患者預后更差。Sun 等[5]比較了 702 例結直腸癌患者術前白蛋白與纖維蛋白原比值（AFR）、FPR、CEA 及 CCF（CEA、CA19-9 和 FPR 聯合）評分對結直腸癌患者的預后判斷價值，結果顯示，高 FPR 與結直腸癌患者低生存率有關，當構建 Nomogram 模型后的結果顯示，CCF 的預后預測效果優于 FPR、CEA、CEA+CA19-9 和 CEA+FPR，該研究認為，術前 FPR、FAR 和 CCF 評分可預測結直腸癌預后，并可對輔助化療中受益的Ⅱ～Ⅲ期患者進行分類。
從以上研究結果提示，FPR 或 FAR 在結直腸癌患者預后的預測中有重要的價值，當聯合其他指標如 CEA、TNF-α 或 NLR 等時的預測效果更優。
7 小結與展望
越來越多的炎癥因子被應用于腫瘤的診斷及預后的預測。但總體而言，單個指標對腫瘤診斷的特異度和敏感度欠佳，未來在研究新的炎性指標的同時，可以聯合多項指標進行診斷，有望提高特異度和敏感度；同樣單個指標對腫瘤的預后預測效能較低，也可以聯合多項指標檢測，以提高對腫瘤患者的預后預測效能，構建 Nomogram 模型，做到個體化預測，從而指導臨床工作。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭利益。
作者貢獻聲明：王世垚、胡歡負責文獻檢索、閱讀及撰寫文章，王亞運、張勇、鄭鵬飛負責修改，程志斌負責審校。