引用本文： 李斌, 姜小清. 膽囊癌的規范化手術治療. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(3): 265-269. doi: 10.7507/1007-9424.201902073 復制
膽囊癌起源于膽囊底部、體部、頸部或膽囊管，是惡性程度極高的消化系統上皮性腫瘤。回顧膽囊癌包括手術、放療、化療、腫瘤靶向治療等多種治療手段的進展，目前膽囊癌的預后仍令人失望。美國癌癥聯合委員會/國際抗癌聯盟（AJCC/UICC）對美國 1989–1996 年診斷為膽囊癌的 10 705 例患者進行了隨訪 5 年以上的研究，證實隨著腫瘤進展患者的總體生存率呈顯著下降趨勢，人群 5 年生存率由 AJCC/UICC TNM 分期（第 7 版）[1]Ⅰ期的 50%，降至Ⅳa 期的 4%、Ⅳb 期的 2%[2]。因此，在膽囊癌仍缺乏有效的綜合治療的當下，對膽囊癌流行病學危險因素的有效管控，是防范其發生最為有效的措施。
膽囊結石是膽囊癌的首要風險因素（圖 1a、1b）[3-6]。黃色肉芽腫性膽囊炎作為一種特殊的膽囊慢性炎癥，是膽囊的癌前病變（圖 1c、1d）。此外，合并膽胰管匯合異常及膽管囊狀擴張癥會導致膽囊長期處于炎癥狀態，亦是膽囊癌的危險因素（圖 1e）[7-8]。對上述膽囊癌癌前病變的危害性及其規范化治療，應得到臨床醫生的重視。
圖1
示不同情況膽囊癌手術切除標本或影像學照片
a、b：示膽囊結石癌變病例手術切除標本，見膽囊結石、膽囊癌，腫瘤侵及膽囊床肝組織。c、d：示膽囊癌合并黃色肉芽腫，MRI（c）顯示膽囊壁顯著增厚，膽囊腔內實性占位病灶（紅色星號），膽囊外壁尚光滑，膽囊周圍肝組織未受腫瘤侵犯，胰頭后方淋巴結腫大（黃色箭頭）；膽囊剖檢（d）：見膽囊底部及體部黃色肉芽腫（黑色星號），合并膽囊頸部腺癌（白色星號），腫瘤于膽囊腔內生長，未突破膽囊漿膜層。e：示先天性膽管囊狀擴張癥Ⅰ型合并膽囊癌，患者女性，61 歲，因“右上腹隱痛不適 2 月”入院；CT 掃描見膽囊腺瘤樣占位（紅色箭頭）；膽總管囊狀擴張（黃色箭頭）；行膽囊癌根治性切除、肝十二指腸韌帶及腹膜后淋巴結清掃、肝外膽管囊腫切除術，術后病理：膽囊腺癌，中分化；膽總管囊腫。F、g：示膽囊腺瘤癌變，其增強 CT 掃描（f）見膽囊壁腺瘤樣結節占位強化病灶（紅色箭頭）；行膽囊及臨近膽囊床肝組織切除、肝十二指腸韌帶骨骼化清掃及腹膜后淋巴結清掃術術畢照片（g）。 h、i： 示膽囊底部惡性腫瘤，增強 CT 掃描（h）見膽囊底部囊壁顯著增厚，局部強化；行膽囊及肝ⅣA 段和Ⅴ段切除、肝十二指腸韌帶骨骼化清掃（12 組+8 組）、腹膜后淋巴結清掃術（13a 組），手術切除標本（i），其病理報告：膽囊腺癌，低分化，侵及膽囊床肝組織，肝十二指腸韌帶淋巴結未見轉移。j–l：示膽囊管癌侵犯肝門部膽管，MRCP（j）顯示膽囊管匯入肝總管處截斷陰影，遠端膽管末端異常匯入胰管；行膽囊、肝門部及膽總管切除，臨近膽囊床肝組織切除，肝十二指腸韌帶骨骼化清掃（12 組+8 組）及腹膜后淋巴結清掃（13a 組）以及膽腸吻合術（k）；手術標本剖檢（l）
雖然目前膽囊癌的總體治療有效率非常有限，但手術治療仍是當下治療膽囊癌最為積極而有效的手段[9-11]。腫瘤的根治性切除是膽囊癌手術治療首要追求的目標，雖然隨著精準醫學時代的到來為腫瘤的治療帶來希望，但是膽囊癌的靶向治療和免疫治療仍未獲得突破性進展。因此，當下仍應強調盡可能實施完整的腫瘤切除，并力求切除組織的多切緣陰性。當術前影像學檢查或術中探查發現腫瘤已發生肺、腹腔或肝內多發轉移時，應放棄大范圍腹腔腫瘤切除的努力；開展局部腫瘤切除再結合精準醫學治療應僅限于臨床探索性研究。 因此，在膽囊癌的規范化手術治療方面筆者認為主要涉及以下焦點問題。
1 膽囊癌的根治性切除范圍
膽囊癌原發腫瘤部位可起源自膽囊底部、體部、頸部或膽囊管，不同部位腫瘤的根治性切除范圍雖有所區別，但基本點是以原發腫瘤為中心、依照其侵犯或轉移的病理生理特點進行手術范圍規劃，并對相應手術方案人群的總體預后進行研究、獲得循證醫學證據，以驗證手術方案的合理性。總體而言，目前唯有 AJCC/UICC TNM 分期[1]能依據上述原則，對膽囊癌的手術治療提供循證醫學證據。
1.1 腫瘤起源于膽囊底部、體部、頸部，未侵及肝門區域膽管的手術
AJCC/UICC TNM 分期第 8 版[12]在第 7 版的基礎上進行了修改，其中對腫瘤 T 分期作出的修改是針對 T2 期進行了細化分類，由第 7 版的“T2：腫瘤侵及肌肉周圍結締組織，尚未侵透漿膜或進入肝臟”進一步細分為第 8 版的“T2a：腫瘤侵入膽囊臟腹膜側肌周結締組織，尚未侵透漿膜； T2b，腫瘤侵入膽囊肝側肌周結締組織，尚未侵及肝臟”。此修改是基于對位于膽囊底部和體部的肝臟側、非肝臟側的 T2 期腫瘤作出了區分。研究[13]發現，膽囊床的囊壁缺少與肝臟相鄰的漿膜層，肌周結締組織與肝結締組織相連，起源于膽囊床的腫瘤易侵入肝臟并轉移。一項針對國際多中心（4 所醫療中心，437 例）膽囊癌手術病例的臨床病理特點及術后生存分析的研究[14]發現，252 例 T2 期（AJCC/UICC TNM 分期第 7 版）病例中，肝臟側生長的腫瘤的血管侵犯率、神經侵犯率和淋巴結轉移率均高于腹膜側生長的腫瘤，肝臟側生長 T2 期病例術后 3 年和 5 年生存率分別為 52.1% 和 42.6%，腹膜側生長 T2 期病例術后 3 年和 5 年生存率分別為 73.7% 和 64.7%。 在依照上述分類原則對 T1 期和 T3 期病例進行的術后預后隨訪均未觀察到差異。
雖然 AJCC/UICC TNM 分期第 8 版對 T2 期膽囊癌的分類，意味著針對 T2a、T2b 分別實施聯合肝切除或非肝切除的手術治療方案設計具有合理性[15-16]，但需要明確的是，如果術前無法通過影像學檢查明確腫瘤尚未侵透膽囊漿膜或侵入肝臟，即術前診斷已明確為 T2 期（事實上 T1、T2 甚至 T3 分期多需病理檢查方可作出準確診斷），依據腫瘤整體切除的 en bloc 原則，筆者建議對 T2 期以上的膽囊癌根治性手術切除范圍應常規包括膽囊、臨近膽囊床肝組織（肝切緣距膽囊 2 cm 以上[17]）及區域淋巴結[18-20]，根據腫瘤肝侵犯范圍可相應擴大肝切除范圍以求實現 R0 切除（圖 1f-1i）。
1.2 腫瘤起源于膽囊頸部或膽囊管并侵犯肝門部區域膽管的手術
腫瘤起源于膽囊頸部或膽囊管易侵犯右肝管、左右肝管匯合部或肝總管等肝門部膽管區域，患者多合并有梗阻性黃疸。如果實施根治性切除，多需要聯合肝門部膽管切除、擴大肝切除范圍甚或聯合右半肝切除。對此類情況采取手術治療存在爭議[21]，爭議的焦點在于患者手術需實施大范圍肝切除方有可能獲得 R0 切除機會，但因合并黃疸、肝儲備功能顯著下降，術后并發癥高，且腫瘤惡性程度高、病情已處于進展期，預后總體不良，手術治療是否還具有價值。筆者團隊的臨床實踐[22]表明，如果能夠實現腫瘤根治性切除，手術能夠使患者獲益（圖 1j-1l），但術前需積極通過 PTCD 膽汁引流、膽汁回輸等措施改善肝儲備功能，制訂“計劃性肝切除”手術方案，并仔細評估術后可能增加的手術并發癥風險等，審慎作出手術決策。
1.3 腫瘤侵犯至除肝門部膽管之外的其他器官的手術
當腫瘤或轉移的淋巴結侵犯至胃、十二指腸、胰腺等膽囊周圍臟器，雖然擴大切除范圍有可能實現腫瘤 R0 切除（圖 2a-2f），但鑒于膽囊癌高度惡性、輔助治療效果不良、愈后極差的臨床特點，擴大切除范圍依然只是實現了腫瘤的局部治療，并不能顯著改善患者的預后，卻意味著患者需要承受更高的手術風險及術后并發癥風險。因此應在綜合考量患者年齡、身體狀況、合并其他疾病、患者意愿、后續輔助治療方案等情況下酌情實施[19]。
圖2
示膽囊癌實施“肝、胰十二指腸切除術”的手術照片及膽囊結石伴膽囊癌變和肝十二指腸韌帶淋巴結廣泛轉移的影像學檢查結果
a：手術探查見膽囊底部、體部質硬腫瘤，肝Ⅴ段、Ⅵ段及Ⅳb 段多發轉移灶，肝十二指腸韌帶淋巴結、胰頭部后上方多發腫大質硬淋巴結；b：行肝十二指腸韌帶骨骼化清掃探查，發現胰頭后上方轉移淋巴結已侵犯胰頭部；c：離斷肝Ⅴ段、Ⅵ段、Ⅳb 段；d：行胰十二指腸切除術；e：完成肝Ⅴ段、Ⅵ段、Ⅳb 段切除聯合胰十二指腸切除、肝十二指腸韌帶及腹膜后淋巴結清掃術；f：示肝胰十二指腸切除手術標本，術后病理診斷：膽囊底部、體部腺癌，中低分化，侵犯神經，膽囊腔內 3 枚結石、直徑 0.6～2.2 cm；肝多發轉移灶鏡下形態同膽囊腫瘤，脈管內見癌栓；第 12 組、8 組及 13a 組淋巴結轉移；肝切緣、肝門部膽管切緣、胰腺切緣和胃腸切緣均陰性。g–j：示膽囊結石伴膽囊癌變伴肝十二指腸韌帶淋巴結廣泛轉移的影像學檢查結果，CT 掃描動脈期（g）示膽囊占位、界限不清、肝右動脈受腫瘤侵犯，肝十二指腸韌帶多發腫大淋巴結（h）；門靜脈期示肝門區域門靜脈受腫瘤侵犯（i）；PET-CT 檢查（j）顯示膽囊底部及膽囊床肝組織 FDG 高代謝影
1.4 腫瘤侵犯肝門部區域門靜脈的手術
源自膽囊頸部和膽囊管的進展期腫瘤易侵犯門靜脈，合并肝十二指腸韌帶淋巴結轉移時門靜脈受淋巴結侵犯的概率也較高。當腫瘤侵犯門靜脈右干或左、右干分叉部時，僅少數患者可通過聯合右半肝切除、門靜脈受侵段切除及血管重建術獲益，但手術范圍及創傷相應增大。當腫瘤侵犯門靜脈主干范圍局限時，行門靜脈主干受侵段切除、血管重建具有指征。但當左、右雙側門靜脈支均被腫瘤侵犯或門靜脈主干廣泛的包繞或梗阻時，已無法行腫瘤根治性切除，應放棄手術治療（圖 2g-2j）[18]。
2 淋巴結清掃范圍
膽囊癌極易發生腹腔淋巴結轉移，但對于膽囊癌的淋巴結清掃的范圍和價值仍存在爭議。膽囊存在至肝臟、胰腺后方淋巴結、腹腔干淋巴結、腸系膜根部等多條淋巴循環通路[23]，因此膽囊底部、體部及頸部不同部位起源的腫瘤其淋巴結轉移途徑可能不同。筆者建議，根據日本 JSBS 分期[24]，可將膽囊癌的淋巴結轉移分為 3 站：N1、N2 和 N3。 N1 站限于肝十二指腸韌帶內淋巴結，包括膽囊旁 12c 組、肝門橫溝 12h 組、膽管旁 12b 組、門靜脈后 12p 組及肝固有動脈旁 12a 組；胰腺后上第 13a 組和沿肝總動脈旁第 8 組為 N2 站轉移；腹主動脈旁第 16 組、腹腔干旁第 9 組、腸系膜上動脈旁第 14 組或胰前第 17 組和胰腺后下第 13b 組淋巴結可視為 N3 站。近年來，筆者團隊實施區域淋巴結清掃范圍常規包括及限于 N1 站和 N2 站淋巴結。
膽囊癌腫瘤局部進展或淋巴結陽性提示已與不良預后相關[25]，因此，當已確認合并有區域淋巴結轉移，希冀擴大淋巴清掃范圍以求改善預后的循證醫學證據并不充分。筆者團隊認為，當已明確發生區域淋巴結范圍以外的淋巴結轉移時，即使擴大淋巴結清掃范圍也已不應視為腫瘤“根治性切除” ，不應常規實施。有文獻[25]報道，部分患者術前實施新輔助化療后再次進行手術可能會預后獲益。
3 腹腔熱灌注化療膽囊癌手術治療中的價值
腹腔熱灌注化療能夠改善腫瘤侵犯至漿膜面和臟腹膜的結直腸癌[26]、空回腸腺癌腹膜轉移[27]、惡性腹膜間皮瘤[28-29]等腹腔惡性腫瘤患者及多種腫瘤腹膜復發轉移[30]患者的預后。 腹腔熱灌注化療在包括進展期膽囊癌的膽道惡性腫瘤中的治療價值也已有報道[31-32]。筆者團隊自 2015 年始，針對 T3–T4 期、腫瘤已侵犯至腹腔內臟器漿膜面病例，或膽囊癌術后復發、腹膜轉移病例，開展腫瘤切除聯合腹腔轉移灶熱灌注化療的臨床實踐。 我們的階段性工作總結（待發表）發現，聯合腹腔轉移灶熱灌注化療對控制腫瘤、消滅腫瘤腹腔內轉移灶及惡性腹水具有效果、使患者預后獲益（圖 3a–3f）。因此筆者團隊認為，聯合腹腔轉移灶熱灌注化療能使部分進展期膽囊癌患者獲得手術治療機會，對合并惡性腹水者具有改善其生活質量的治療價值。
圖3
?示進展期膽囊癌根治性切除聯合腹腔熱灌注化療以及意外膽囊癌行腹腔鏡膽囊切除術后 3 個月發現腹壁Trocar 竇道腫瘤種植轉移情況
a：CT 檢查見膽囊實性占位病灶（紅色箭頭）；b：術中見腹腔內惡性腹水；c：見膽囊腫瘤侵犯大網膜，肝臟惡性占位病灶已突破肝包膜；d：行肝ⅣB 段、Ⅴ段、Ⅵ段切除，肝十二指腸韌帶及腹膜后淋巴結清掃，腹腔熱灌注化療；e：BR-TQR-Ⅱ型腹腔熱灌注化療系統操作、監控界面；f：術后四腔管法全腹腔熱灌注化療；g：見 Trocar 竇道、腹腔內及腹壁腫瘤種植轉移；h：見Trocar 竇道及腹壁腫瘤種植轉移
4 意外膽囊癌的再次手術
隨著腹腔鏡在臨床的廣泛開展，應重視“意外膽囊癌”的規范化診療。“意外膽囊癌”是指術前影像學診斷未提示膽囊癌、術中探查或術后病理學檢查證實為膽囊癌，術前腫瘤漏診、誤診當排除在此概念范疇之外。
腫瘤位于底部或體部的意外膽囊癌，當病理診斷明確為 Tis 或 T1 期且術中未發生膽囊破潰者，可定期復查隨訪。Tis 及 T1 期術中發生膽囊破潰者，建議應在初次手術后 1～4 周內再次行臨近膽囊床肝組織切除、區域淋巴結清掃術。既往多項臨床研究[33-37]認為，病理診斷為 T1b 期（腫瘤已侵犯至膽囊肌層）單純行膽囊切除術存在較高的腫瘤復發轉移風險，多建議再次手術切除達到根治性切除和淋巴結清掃的范圍。但 2018 年的一項國際多中心回顧性研究[38]發現，Ⅰ b 期膽囊癌分別實施單純膽囊切除術（48.9%）和擴大范圍的切除術（51.1%）后，2 組患者術后 5 年疾病相關生存期無顯著差異，且 2 組間腫瘤位置和淋巴結轉移對術后 5 年疾病相關生存期的影響也無差異。雖然這項研究結果對Ⅰ b 期膽囊癌再次手術治療的價值提出了質疑，但規范的根治性切除和淋巴結清掃范圍能夠提高轉移淋巴結的陽性檢出率，這對腫瘤 TNM 分期和輔助治療方案的制定具有意義[39]。筆者認為，意外膽囊癌的概念即表明，因術前和術中未建立膽囊癌的“臨床診斷”，唯有通過術后病理診斷才能獲得正確的診斷和分期，而病灶多點取材又對腫瘤的病理診斷和分期至關重要。因此，對患者作出“Ⅰ b 期意外膽囊癌”的診斷需極其謹慎。應詳細了解病例首次手術切除標本的病理取材、診斷情況，必要時對膽囊標本再行病理切片、會診。若無法確保病理分期限于Ⅰ b 期內，再手術具有臨床現實意義。
腫瘤位于膽囊管的意外膽囊癌，再次手術治療范圍應進行更多考量。為求腫瘤陰性切緣，多需聯合行肝外膽管切除、膽腸吻合術，或實施“膽囊管、膽總管匯合部的 T 形切除，膽管對端吻合術”，術中務必行膽管切緣快速病理檢驗以確保膽管近端及遠端切緣均陰性[40]。此外，為防范初次手術可能導致腫瘤細胞接觸 Trocar 竇道發生種植轉移，再次手術時應聯合竇道切除（圖 3g、3h）[36]。
膽囊癌起源于膽囊底部、體部、頸部或膽囊管，是惡性程度極高的消化系統上皮性腫瘤。回顧膽囊癌包括手術、放療、化療、腫瘤靶向治療等多種治療手段的進展，目前膽囊癌的預后仍令人失望。美國癌癥聯合委員會/國際抗癌聯盟（AJCC/UICC）對美國 1989–1996 年診斷為膽囊癌的 10 705 例患者進行了隨訪 5 年以上的研究，證實隨著腫瘤進展患者的總體生存率呈顯著下降趨勢，人群 5 年生存率由 AJCC/UICC TNM 分期（第 7 版）[1]Ⅰ期的 50%，降至Ⅳa 期的 4%、Ⅳb 期的 2%[2]。因此，在膽囊癌仍缺乏有效的綜合治療的當下，對膽囊癌流行病學危險因素的有效管控，是防范其發生最為有效的措施。
膽囊結石是膽囊癌的首要風險因素（圖 1a、1b）[3-6]。黃色肉芽腫性膽囊炎作為一種特殊的膽囊慢性炎癥，是膽囊的癌前病變（圖 1c、1d）。此外，合并膽胰管匯合異常及膽管囊狀擴張癥會導致膽囊長期處于炎癥狀態，亦是膽囊癌的危險因素（圖 1e）[7-8]。對上述膽囊癌癌前病變的危害性及其規范化治療，應得到臨床醫生的重視。
圖1
示不同情況膽囊癌手術切除標本或影像學照片
a、b：示膽囊結石癌變病例手術切除標本，見膽囊結石、膽囊癌，腫瘤侵及膽囊床肝組織。c、d：示膽囊癌合并黃色肉芽腫，MRI（c）顯示膽囊壁顯著增厚，膽囊腔內實性占位病灶（紅色星號），膽囊外壁尚光滑，膽囊周圍肝組織未受腫瘤侵犯，胰頭后方淋巴結腫大（黃色箭頭）；膽囊剖檢（d）：見膽囊底部及體部黃色肉芽腫（黑色星號），合并膽囊頸部腺癌（白色星號），腫瘤于膽囊腔內生長，未突破膽囊漿膜層。e：示先天性膽管囊狀擴張癥Ⅰ型合并膽囊癌，患者女性，61 歲，因“右上腹隱痛不適 2 月”入院；CT 掃描見膽囊腺瘤樣占位（紅色箭頭）；膽總管囊狀擴張（黃色箭頭）；行膽囊癌根治性切除、肝十二指腸韌帶及腹膜后淋巴結清掃、肝外膽管囊腫切除術，術后病理：膽囊腺癌，中分化；膽總管囊腫。F、g：示膽囊腺瘤癌變，其增強 CT 掃描（f）見膽囊壁腺瘤樣結節占位強化病灶（紅色箭頭）；行膽囊及臨近膽囊床肝組織切除、肝十二指腸韌帶骨骼化清掃及腹膜后淋巴結清掃術術畢照片（g）。 h、i： 示膽囊底部惡性腫瘤，增強 CT 掃描（h）見膽囊底部囊壁顯著增厚，局部強化；行膽囊及肝ⅣA 段和Ⅴ段切除、肝十二指腸韌帶骨骼化清掃（12 組+8 組）、腹膜后淋巴結清掃術（13a 組），手術切除標本（i），其病理報告：膽囊腺癌，低分化，侵及膽囊床肝組織，肝十二指腸韌帶淋巴結未見轉移。j–l：示膽囊管癌侵犯肝門部膽管，MRCP（j）顯示膽囊管匯入肝總管處截斷陰影，遠端膽管末端異常匯入胰管；行膽囊、肝門部及膽總管切除，臨近膽囊床肝組織切除，肝十二指腸韌帶骨骼化清掃（12 組+8 組）及腹膜后淋巴結清掃（13a 組）以及膽腸吻合術（k）；手術標本剖檢（l）
雖然目前膽囊癌的總體治療有效率非常有限，但手術治療仍是當下治療膽囊癌最為積極而有效的手段[9-11]。腫瘤的根治性切除是膽囊癌手術治療首要追求的目標，雖然隨著精準醫學時代的到來為腫瘤的治療帶來希望，但是膽囊癌的靶向治療和免疫治療仍未獲得突破性進展。因此，當下仍應強調盡可能實施完整的腫瘤切除，并力求切除組織的多切緣陰性。當術前影像學檢查或術中探查發現腫瘤已發生肺、腹腔或肝內多發轉移時，應放棄大范圍腹腔腫瘤切除的努力；開展局部腫瘤切除再結合精準醫學治療應僅限于臨床探索性研究。 因此，在膽囊癌的規范化手術治療方面筆者認為主要涉及以下焦點問題。
1 膽囊癌的根治性切除范圍
膽囊癌原發腫瘤部位可起源自膽囊底部、體部、頸部或膽囊管，不同部位腫瘤的根治性切除范圍雖有所區別，但基本點是以原發腫瘤為中心、依照其侵犯或轉移的病理生理特點進行手術范圍規劃，并對相應手術方案人群的總體預后進行研究、獲得循證醫學證據，以驗證手術方案的合理性。總體而言，目前唯有 AJCC/UICC TNM 分期[1]能依據上述原則，對膽囊癌的手術治療提供循證醫學證據。
1.1 腫瘤起源于膽囊底部、體部、頸部，未侵及肝門區域膽管的手術
AJCC/UICC TNM 分期第 8 版[12]在第 7 版的基礎上進行了修改，其中對腫瘤 T 分期作出的修改是針對 T2 期進行了細化分類，由第 7 版的“T2：腫瘤侵及肌肉周圍結締組織，尚未侵透漿膜或進入肝臟”進一步細分為第 8 版的“T2a：腫瘤侵入膽囊臟腹膜側肌周結締組織，尚未侵透漿膜； T2b，腫瘤侵入膽囊肝側肌周結締組織，尚未侵及肝臟”。此修改是基于對位于膽囊底部和體部的肝臟側、非肝臟側的 T2 期腫瘤作出了區分。研究[13]發現，膽囊床的囊壁缺少與肝臟相鄰的漿膜層，肌周結締組織與肝結締組織相連，起源于膽囊床的腫瘤易侵入肝臟并轉移。一項針對國際多中心（4 所醫療中心，437 例）膽囊癌手術病例的臨床病理特點及術后生存分析的研究[14]發現，252 例 T2 期（AJCC/UICC TNM 分期第 7 版）病例中，肝臟側生長的腫瘤的血管侵犯率、神經侵犯率和淋巴結轉移率均高于腹膜側生長的腫瘤，肝臟側生長 T2 期病例術后 3 年和 5 年生存率分別為 52.1% 和 42.6%，腹膜側生長 T2 期病例術后 3 年和 5 年生存率分別為 73.7% 和 64.7%。 在依照上述分類原則對 T1 期和 T3 期病例進行的術后預后隨訪均未觀察到差異。
雖然 AJCC/UICC TNM 分期第 8 版對 T2 期膽囊癌的分類，意味著針對 T2a、T2b 分別實施聯合肝切除或非肝切除的手術治療方案設計具有合理性[15-16]，但需要明確的是，如果術前無法通過影像學檢查明確腫瘤尚未侵透膽囊漿膜或侵入肝臟，即術前診斷已明確為 T2 期（事實上 T1、T2 甚至 T3 分期多需病理檢查方可作出準確診斷），依據腫瘤整體切除的 en bloc 原則，筆者建議對 T2 期以上的膽囊癌根治性手術切除范圍應常規包括膽囊、臨近膽囊床肝組織（肝切緣距膽囊 2 cm 以上[17]）及區域淋巴結[18-20]，根據腫瘤肝侵犯范圍可相應擴大肝切除范圍以求實現 R0 切除（圖 1f-1i）。
1.2 腫瘤起源于膽囊頸部或膽囊管并侵犯肝門部區域膽管的手術
腫瘤起源于膽囊頸部或膽囊管易侵犯右肝管、左右肝管匯合部或肝總管等肝門部膽管區域，患者多合并有梗阻性黃疸。如果實施根治性切除，多需要聯合肝門部膽管切除、擴大肝切除范圍甚或聯合右半肝切除。對此類情況采取手術治療存在爭議[21]，爭議的焦點在于患者手術需實施大范圍肝切除方有可能獲得 R0 切除機會，但因合并黃疸、肝儲備功能顯著下降，術后并發癥高，且腫瘤惡性程度高、病情已處于進展期，預后總體不良，手術治療是否還具有價值。筆者團隊的臨床實踐[22]表明，如果能夠實現腫瘤根治性切除，手術能夠使患者獲益（圖 1j-1l），但術前需積極通過 PTCD 膽汁引流、膽汁回輸等措施改善肝儲備功能，制訂“計劃性肝切除”手術方案，并仔細評估術后可能增加的手術并發癥風險等，審慎作出手術決策。
1.3 腫瘤侵犯至除肝門部膽管之外的其他器官的手術
當腫瘤或轉移的淋巴結侵犯至胃、十二指腸、胰腺等膽囊周圍臟器，雖然擴大切除范圍有可能實現腫瘤 R0 切除（圖 2a-2f），但鑒于膽囊癌高度惡性、輔助治療效果不良、愈后極差的臨床特點，擴大切除范圍依然只是實現了腫瘤的局部治療，并不能顯著改善患者的預后，卻意味著患者需要承受更高的手術風險及術后并發癥風險。因此應在綜合考量患者年齡、身體狀況、合并其他疾病、患者意愿、后續輔助治療方案等情況下酌情實施[19]。
圖2
示膽囊癌實施“肝、胰十二指腸切除術”的手術照片及膽囊結石伴膽囊癌變和肝十二指腸韌帶淋巴結廣泛轉移的影像學檢查結果
a：手術探查見膽囊底部、體部質硬腫瘤，肝Ⅴ段、Ⅵ段及Ⅳb 段多發轉移灶，肝十二指腸韌帶淋巴結、胰頭部后上方多發腫大質硬淋巴結；b：行肝十二指腸韌帶骨骼化清掃探查，發現胰頭后上方轉移淋巴結已侵犯胰頭部；c：離斷肝Ⅴ段、Ⅵ段、Ⅳb 段；d：行胰十二指腸切除術；e：完成肝Ⅴ段、Ⅵ段、Ⅳb 段切除聯合胰十二指腸切除、肝十二指腸韌帶及腹膜后淋巴結清掃術；f：示肝胰十二指腸切除手術標本，術后病理診斷：膽囊底部、體部腺癌，中低分化，侵犯神經，膽囊腔內 3 枚結石、直徑 0.6～2.2 cm；肝多發轉移灶鏡下形態同膽囊腫瘤，脈管內見癌栓；第 12 組、8 組及 13a 組淋巴結轉移；肝切緣、肝門部膽管切緣、胰腺切緣和胃腸切緣均陰性。g–j：示膽囊結石伴膽囊癌變伴肝十二指腸韌帶淋巴結廣泛轉移的影像學檢查結果，CT 掃描動脈期（g）示膽囊占位、界限不清、肝右動脈受腫瘤侵犯，肝十二指腸韌帶多發腫大淋巴結（h）；門靜脈期示肝門區域門靜脈受腫瘤侵犯（i）；PET-CT 檢查（j）顯示膽囊底部及膽囊床肝組織 FDG 高代謝影
1.4 腫瘤侵犯肝門部區域門靜脈的手術
源自膽囊頸部和膽囊管的進展期腫瘤易侵犯門靜脈，合并肝十二指腸韌帶淋巴結轉移時門靜脈受淋巴結侵犯的概率也較高。當腫瘤侵犯門靜脈右干或左、右干分叉部時，僅少數患者可通過聯合右半肝切除、門靜脈受侵段切除及血管重建術獲益，但手術范圍及創傷相應增大。當腫瘤侵犯門靜脈主干范圍局限時，行門靜脈主干受侵段切除、血管重建具有指征。但當左、右雙側門靜脈支均被腫瘤侵犯或門靜脈主干廣泛的包繞或梗阻時，已無法行腫瘤根治性切除，應放棄手術治療（圖 2g-2j）[18]。
2 淋巴結清掃范圍
膽囊癌極易發生腹腔淋巴結轉移，但對于膽囊癌的淋巴結清掃的范圍和價值仍存在爭議。膽囊存在至肝臟、胰腺后方淋巴結、腹腔干淋巴結、腸系膜根部等多條淋巴循環通路[23]，因此膽囊底部、體部及頸部不同部位起源的腫瘤其淋巴結轉移途徑可能不同。筆者建議，根據日本 JSBS 分期[24]，可將膽囊癌的淋巴結轉移分為 3 站：N1、N2 和 N3。 N1 站限于肝十二指腸韌帶內淋巴結，包括膽囊旁 12c 組、肝門橫溝 12h 組、膽管旁 12b 組、門靜脈后 12p 組及肝固有動脈旁 12a 組；胰腺后上第 13a 組和沿肝總動脈旁第 8 組為 N2 站轉移；腹主動脈旁第 16 組、腹腔干旁第 9 組、腸系膜上動脈旁第 14 組或胰前第 17 組和胰腺后下第 13b 組淋巴結可視為 N3 站。近年來，筆者團隊實施區域淋巴結清掃范圍常規包括及限于 N1 站和 N2 站淋巴結。
膽囊癌腫瘤局部進展或淋巴結陽性提示已與不良預后相關[25]，因此，當已確認合并有區域淋巴結轉移，希冀擴大淋巴清掃范圍以求改善預后的循證醫學證據并不充分。筆者團隊認為，當已明確發生區域淋巴結范圍以外的淋巴結轉移時，即使擴大淋巴結清掃范圍也已不應視為腫瘤“根治性切除” ，不應常規實施。有文獻[25]報道，部分患者術前實施新輔助化療后再次進行手術可能會預后獲益。
3 腹腔熱灌注化療膽囊癌手術治療中的價值
腹腔熱灌注化療能夠改善腫瘤侵犯至漿膜面和臟腹膜的結直腸癌[26]、空回腸腺癌腹膜轉移[27]、惡性腹膜間皮瘤[28-29]等腹腔惡性腫瘤患者及多種腫瘤腹膜復發轉移[30]患者的預后。 腹腔熱灌注化療在包括進展期膽囊癌的膽道惡性腫瘤中的治療價值也已有報道[31-32]。筆者團隊自 2015 年始，針對 T3–T4 期、腫瘤已侵犯至腹腔內臟器漿膜面病例，或膽囊癌術后復發、腹膜轉移病例，開展腫瘤切除聯合腹腔轉移灶熱灌注化療的臨床實踐。 我們的階段性工作總結（待發表）發現，聯合腹腔轉移灶熱灌注化療對控制腫瘤、消滅腫瘤腹腔內轉移灶及惡性腹水具有效果、使患者預后獲益（圖 3a–3f）。因此筆者團隊認為，聯合腹腔轉移灶熱灌注化療能使部分進展期膽囊癌患者獲得手術治療機會，對合并惡性腹水者具有改善其生活質量的治療價值。
圖3
?示進展期膽囊癌根治性切除聯合腹腔熱灌注化療以及意外膽囊癌行腹腔鏡膽囊切除術后 3 個月發現腹壁Trocar 竇道腫瘤種植轉移情況
a：CT 檢查見膽囊實性占位病灶（紅色箭頭）；b：術中見腹腔內惡性腹水；c：見膽囊腫瘤侵犯大網膜，肝臟惡性占位病灶已突破肝包膜；d：行肝ⅣB 段、Ⅴ段、Ⅵ段切除，肝十二指腸韌帶及腹膜后淋巴結清掃，腹腔熱灌注化療；e：BR-TQR-Ⅱ型腹腔熱灌注化療系統操作、監控界面；f：術后四腔管法全腹腔熱灌注化療；g：見 Trocar 竇道、腹腔內及腹壁腫瘤種植轉移；h：見Trocar 竇道及腹壁腫瘤種植轉移
4 意外膽囊癌的再次手術
隨著腹腔鏡在臨床的廣泛開展，應重視“意外膽囊癌”的規范化診療。“意外膽囊癌”是指術前影像學診斷未提示膽囊癌、術中探查或術后病理學檢查證實為膽囊癌，術前腫瘤漏診、誤診當排除在此概念范疇之外。
腫瘤位于底部或體部的意外膽囊癌，當病理診斷明確為 Tis 或 T1 期且術中未發生膽囊破潰者，可定期復查隨訪。Tis 及 T1 期術中發生膽囊破潰者，建議應在初次手術后 1～4 周內再次行臨近膽囊床肝組織切除、區域淋巴結清掃術。既往多項臨床研究[33-37]認為，病理診斷為 T1b 期（腫瘤已侵犯至膽囊肌層）單純行膽囊切除術存在較高的腫瘤復發轉移風險，多建議再次手術切除達到根治性切除和淋巴結清掃的范圍。但 2018 年的一項國際多中心回顧性研究[38]發現，Ⅰ b 期膽囊癌分別實施單純膽囊切除術（48.9%）和擴大范圍的切除術（51.1%）后，2 組患者術后 5 年疾病相關生存期無顯著差異，且 2 組間腫瘤位置和淋巴結轉移對術后 5 年疾病相關生存期的影響也無差異。雖然這項研究結果對Ⅰ b 期膽囊癌再次手術治療的價值提出了質疑，但規范的根治性切除和淋巴結清掃范圍能夠提高轉移淋巴結的陽性檢出率，這對腫瘤 TNM 分期和輔助治療方案的制定具有意義[39]。筆者認為，意外膽囊癌的概念即表明，因術前和術中未建立膽囊癌的“臨床診斷”，唯有通過術后病理診斷才能獲得正確的診斷和分期，而病灶多點取材又對腫瘤的病理診斷和分期至關重要。因此，對患者作出“Ⅰ b 期意外膽囊癌”的診斷需極其謹慎。應詳細了解病例首次手術切除標本的病理取材、診斷情況，必要時對膽囊標本再行病理切片、會診。若無法確保病理分期限于Ⅰ b 期內，再手術具有臨床現實意義。
腫瘤位于膽囊管的意外膽囊癌，再次手術治療范圍應進行更多考量。為求腫瘤陰性切緣，多需聯合行肝外膽管切除、膽腸吻合術，或實施“膽囊管、膽總管匯合部的 T 形切除，膽管對端吻合術”，術中務必行膽管切緣快速病理檢驗以確保膽管近端及遠端切緣均陰性[40]。此外，為防范初次手術可能導致腫瘤細胞接觸 Trocar 竇道發生種植轉移，再次手術時應聯合竇道切除（圖 3g、3h）[36]。
