引用本文： 王東, 熊曉宇. 膽囊癌的危險因素分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(3): 270-275. doi: 10.7507/1007-9424.201901051 復制
膽囊癌是一種高度惡性的膽管系統腫瘤，其發病率在世界范圍內約為 2/100 000，不同國家或地區的患病率差異較大[1]。在我國，根據 2013 年統計數據顯示，膽囊癌發病率約為 3.64/100 000，占全部惡性腫瘤發病的 1.35%，死亡率約為 2.76/100 000[2]。膽囊癌起病較為隱匿，多數人缺乏特異癥狀，使其不能得到及時診斷和治療；又因膽囊解剖結構致其易侵及肝臟，如果腫瘤直接侵犯肝門結構常導致腫瘤無法切除；另外，十二指腸、橫結腸等毗鄰結構也是常見的受累部位，患者預后極差。不同的中心研究結果顯示膽囊癌的中位生存時間雖然有差異，但是總體而言均較短，如新西蘭的一項研究中報道膽囊癌患者的平均生存時間為 12.24 個月[3]；美國紀念斯隆-凱瑟琳癌癥中心的研究顯示其中位生存時間僅 10.3 個月，其中有約 36.6% 的患者在發現時已經為 AJCC Ⅳ期[4]。因此，進一步探究膽囊癌的危險因素對其早診、早治和改善預后具有重要意義，同時也能為制定相應的預防策略提供依據。近年來研究認為，膽囊癌的發生與環境因素及先天性異常相關，某些膽囊疾病被認為是膽囊癌的危險因素或癌前病變，筆者現對其相關的危險因素進行分析并總結。
1 膽囊疾病
1.1 膽囊結石
膽囊結石為常見的膽囊良性病變，全球成年人膽囊結石患病率已達 10%～20%[5]。2016 年歐洲肝病學會（EASL）發布的指南[6]中報道，膽石癥在歐洲為最常見的消化道疾病，約 20% 的人口患有膽石癥。中國慢性膽囊炎、膽囊結石內科診療共識意見（2014 年，上海）[7]中報道，我國慢性膽囊炎、膽囊結石患病率約為 16.09%。至目前，有很多研究都證實了膽囊結石是膽囊癌的重要危險因素之一，在膽囊癌患者中膽囊結石的患病率較高，且膽囊結石特征的不同對膽囊癌發病也會有相應的影響。
1.1.1 膽囊結石與膽囊癌發病的關系
Shih 等[8]在研究中發現，膽囊癌患者合并膽囊結石者高達 52%；Cariati 等[9]在研究中證實了 75 例膽囊癌患者中有 72 例患有膽囊結石；Hsing 等[10]的研究發現，膽囊癌患者中伴有膽囊結石或有膽囊結石病史者占 83.7%，患有膽囊結石導致罹患膽囊癌的風險顯著增加 ［OR=23.8，95% CI（17.0，33.4）］，且膽囊癌患者中膽固醇結石較為常見；楊杰等[11]在研究中發現，伴膽囊結石患者占膽囊癌總人數的 49.4%；于嵐等[12]的病例對照研究發現，有膽囊結石的患者罹患膽囊癌的危險性是無相關病史患者的 34 倍（OR=34.22）。
1.1.2 膽囊結石大小與膽囊癌發病的關系
在早期（20 世紀 80 年代）即有研究[13-14]認為膽囊結石大小與膽囊癌發病的危險性有關，結石直徑較大者相較于結石直徑較小者膽囊癌的患病風險明顯增加，如 Diehl[14]在病例對照研究中發現，結石直徑>3 cm 的患者罹患膽囊癌的風險相較于結石直徑<1 cm 的患者高約 10 倍。后來巴基斯坦的一項研究[15]中指出，結石大小超過 1 cm 以及孤立結石是膽囊癌的危險因素。最近國內楊杰等[11]在研究中報道，膽囊結石大小與膽囊癌發病危險性有關，隨著結石最大直徑增加相對危險度呈遞增趨勢，最大直徑超過 3 cm 或充填型結石相對危險度最高 ［OR=17.00，95% CI（4.33，66.79）］。但是近期也有研究[12]得出結石直徑與膽囊癌發病危險性的趨向性不足的結論。Roa 等[16]的研究也未觀察到結石大小與膽囊癌風險之間在統計學上的顯著相關性，但認為膽囊癌與膽囊結石更大的體積和質量相關。
1.1.3 膽囊結石病程與膽囊癌的關系
于嵐等[12]報道膽囊結石病程是膽囊癌發生的獨立危險因素，隨著結石病程的延長罹患膽囊癌的危險性增大（結石病程<3 年的 OR 值為 1.0，3～5 年的 OR 值為 2.52，6～10 年的 OR 值為 2.71，>10 年的 OR 值為 3.0）。
總體而言，目前已證實膽囊結石的高發確實是膽囊癌的重要危險因素，而且膽囊結石直徑越大及病程越長，膽囊癌的風險就越高，因此，對存在膽囊癌高危因素的膽囊結石患者采取及時膽囊切除術對減少膽囊癌的發生具有重要意義。
1.2 膽囊息肉
膽囊息肉是指來源于膽囊壁并向膽囊腔內突出或隆起的病變。大約 5% 的成年人會患膽囊息肉[17]，體檢的普及以及超聲技術的發展使得膽囊息肉的檢出率提高，然而許多是假性息肉，并無惡性潛能，如膽固醇息肉（膽固醇沉積癥）是由載脂的泡沫狀巨噬細胞組成，約占所有膽囊息肉的 60%；由肉芽組織或纖維組織構成的增生黏膜或炎性息肉，約占 10%[18]。
國內專家共識[19]認為，膽囊息肉大多為良性，但有惡變可能，尤其是腺瘤性息肉。具有惡變風險的息肉特征包括：單發息肉直徑大于 10 mm，尤其是無蒂寬基底息肉；伴有膽囊結石者；膽囊息肉快速增大以及年齡超過 50 歲的患者。目前的指南或專家共識[20-21]均推薦直徑≥10 mm 的膽囊息肉患者行膽囊切除術。
關于膽囊息肉惡變的直徑大小的各項研究間仍存在差異。Sarici 等[22]在研究中發現，15 例膽囊癌患者中 12 例患者的膽囊息肉直徑大于 15 mm；Sheth 等[23]的研究則提到超過 15 mm 的膽囊息肉惡變概率為 46%～70%，且多為單發；Cairns 等[24]在研究中發現，134 例因膽囊息肉行膽囊切除的患者最終明確惡性或有癌前病變表現者僅占 3.7%，但該研究中提出，膽囊息肉直徑大于 10 mm 或息肉不斷增大者應進行切除。Chou 等[25]在研究中發現，惡性膽囊息肉直徑明顯大于良性膽囊息肉（P<0.001），但有 5% 的惡性膽囊息肉其直徑為 3～5 mm，8% 的惡性膽囊息肉直徑為 5～10 mm，因此該研究認為，對于直徑 3～10 mm 的膽囊息肉也應該采取更加積極的干預措施。
目前膽囊息肉主要靠超聲檢查發現，超聲檢查作為一種篩查手段，能夠較早發現膽囊占位以及是否合并結石等情況，其敏感性較高，但準確性卻存在爭議。Ito 等[26]的研究中發現，32% 的膽囊切除患者在術后并未發現術前超聲診斷的膽囊息肉。有許多研究[27-28]認為，超聲造影（CEUS）可在常規超聲的基礎上提高膽囊息肉診斷的準確性，提高鑒別診斷能力。目前電子計算機斷層掃描（CT）以及磁共振（MRI）的使用也逐漸增多，二者在鑒別膽囊息肉的良、惡性上具有一定的價值[29-30]，并且可以評估膽囊癌患者周圍器官受累的情況。
目前，在我國伴隨著體檢的逐漸普及，膽囊息肉的檢出率，特別是在年輕人群中發現膽囊息肉的人數越來越多，對于膽囊息肉類型的確切診斷和合理治療顯得尤為重要，既不能貽誤存在膽囊癌變風險的腺瘤性息肉的治療，更不能對所有膽囊息肉都采取一切了之的手段。
1.3 膽囊腺肌癥
膽囊腺肌癥是一種膽囊壁的增生性疾病，目前對膽囊腺肌癥與膽囊癌的發生是否存在相關性依然存在爭議。Nabatame 等[31]認為，節段型膽囊腺肌癥患者，尤其是老年患者的膽囊癌發生率更高；Nishimura 等[32]的一項研究表明，節段型膽囊腺肌癥患者伴發膽囊結石的概率（88.9%）較無膽囊腺肌癥者（52.3%）更高，認為或許膽結石也同樣在節段性膽囊腺肌癥的癌變中發揮作用；而在 Kim 等[33]在對 113 例膽囊腺肌癥或腺瘤樣增生患者的研究中并未發現癌變病例。近來有一項研究[34]則認為，膽囊腺肌癥可能與膽囊癌并存，并且使得此類患者早期診斷膽囊癌變得更加困難。因此，目前對于膽囊腺肌癥是否為膽囊癌的高危因素尚無定論。
2 膽管系統炎癥性疾病
2.1 細菌性炎癥
持續性細菌感染引起慢性炎癥，其反復刺激導致膽囊損傷而使組織不斷增殖、修復，以及細菌產生的毒素及其代謝產物具有致癌性，這些都可能通過誘導基因突變、細胞增殖、血管生成等方式促使惡性腫瘤的發生[35-36]。
慢性炎癥還可導致鈣不斷地沉積在膽囊壁上，使得膽囊變得質脆，稱之為“瓷性膽囊”。20 世紀六七十年代就有研究者[37-38]認為，膽囊壁鈣化與膽囊癌的發病具有很強的相關性，但近年來有研究質疑了這種說法，部分學者認為，鈣化膽囊患者罹患膽囊癌的風險并沒有像以往預期的那么高，但鈣化的不同方式可能決定了癌變風險，如 Stephen 等[39]在研究中發現，膽囊鈣化者膽囊癌發生率約為 5%，局灶黏膜鈣化型的膽囊與癌變風險顯著相關（OR=13.89，P=0.01）。Schnelldorfer[40]在一項納入了 111 篇文獻的系統回顧性分析中得出，膽囊壁鈣化患者膽囊癌發生率為 6%，高于對照組的 1%，該研究也同樣得出局灶型的膽囊壁鈣化是膽囊癌的風險因素，而鈣化深度則與惡性腫瘤風險無關。Cox 等[41]報道了 1 例“瓷性膽囊”患者局部膽囊壁破壞的膽囊癌病例，提示需要警惕鈣化膽囊壁局灶性破壞患者的癌變可能。Khan 等[42]的研究回顧了病例 1 年后發現，有 13 例“瓷性膽囊”患者均無膽囊癌證據，結合文獻回顧后提出，“瓷性膽囊”僅與膽囊癌風險弱相關。因此，不加選擇地對所有膽囊鈣化患者進行預防性膽囊切除術可能并不合理[40, 42]，但是對于此類患者應定期復查，動態監測鈣化膽囊的局部變化。
有些膽管系統的特殊細菌感染是膽囊癌的風險因素，如傷寒沙門菌及幽門螺桿菌[43-44]。Hassan 等[45]在一項臨床病理學研究中發現，幽門螺桿菌陽性組患者與陰性組患者在黏膜增生、化生以及淋巴細胞浸潤方面比較差異有統計學意義（P 值分別為 0.028、0.049、0.022），這些幽門螺桿菌感染導致的膽囊黏膜病變加重被認為是潛在的癌前病變，導致罹患膽囊癌風險增加。Dutta 等[46]在研究中發現，在 37 例患有膽囊結石的膽囊癌患者中有 6 例（16%）是傷寒攜帶者，而在對照組中只有 2.5% 是傷寒攜帶者（P<0.01），認為慢性傷寒攜帶狀態與膽囊癌之間存在相關性。
可見，反復細菌感染導致的慢性膽囊炎及膽囊壁鈣化與膽囊癌的發生密切相關，而某些特殊類型的細菌感染也是膽囊癌的危險因素，臨床中需要引起格外的重視。
2.2 原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）
PSC 是一種原因不明的以肝內、外膽管慢性炎癥、纖維化、管壁增厚致膽管狹窄或閉塞的疾病。有研究認為，PSC 患者膽囊癌的發生率增加，可能是因為炎癥刺激逐漸導致組織癌變，如 Rabiee 等[47]報道，PSC 患者膽囊癌的風險增加了 10 倍，同時認為患有 PSC 的患者應定期復查腹部超聲，此類患者若膽囊息肉大于 0.8 cm 即應行膽囊切除術[48-49]。
PSC 往往是以肝功能異常首先就診肝病內科，以往認為其與膽管癌發病有關，近年來發現其與膽囊癌的發生也存在一定相關，雖然 PSC 發病率不高，但由于其病程漫長，也應得到應有的重視，特別是應強調定期超聲檢查的必要性和對合并膽囊疾病的早治療。
3 胰膽管合流異常
胰管與膽總管通常在 Vater 壺腹部匯合。而胰膽管合流異常是一種先天性異常，患者的胰管與膽管在十二指腸壁外匯合。通過內鏡逆行性胰膽管造影術（ERCP）或磁共振胰膽管造影（MRCP）或超聲內鏡（EUS）可以發現這種異常，該病在亞洲人中更常見。中國的一項研究[50]回顧了近 20 年行 ERCP 的患者發現，異常胰膽管匯合的患病率約 0.9%，患有此畸形的患者膽囊癌發生率更高。韓國的一項研究[51]顯示，胰膽管合流異常相關的膽囊癌與相對年輕的無膽囊結石的女性患者顯著相關，而其生存預后與無胰膽管合流異常的膽囊癌患者無明顯差異。另有研究[52]也認為胰膽管合流異常相關的膽囊癌患者相較于其他膽囊癌患者更年輕，且無膽管擴張的患者往往預后更差。目前的研究[51-53]認為，異常的結構導致胰腺分泌物反流進入膽管系統中，從而導致膽管上皮持續慢性炎癥刺激及化生，使得膽管惡性腫瘤風險提高，因此通常建議此類患者可考慮預防性膽囊切除術。
4 其他危險因素
4.1 年齡
膽囊癌的發病隨年齡增長呈上升趨勢。我國資料顯示，全國膽囊癌粗發病率為 3.64/100 000，各地區 35 歲以下膽囊癌發病率均較低，而從 40 歲年齡組起，其發病率隨年齡增長快速上升，城市地區 85 歲以上年齡組發病率最高，達 41.96/100 000[2]。美國紀念斯隆-凱瑟琳癌癥中心的研究[4]結果證實膽囊癌發病的中位年齡為 67 歲。來自 2017 年國家癌癥中心發布的中國最新癌癥數據顯示，中國癌癥總體發病率有顯著的年齡區隔，40 歲之前，處于較低水平，之后以后開始快速升高，80 歲達到峰值，這與膽囊癌的年齡分布特點基本一致。
4.2 性別
全球范圍內女性膽囊癌的發病人數約為男性膽囊癌患者的 3 倍[54]。我國 2013 年全國數據顯示，女性膽囊癌的粗發病率同樣高于男性（男性為 3.31/100 000，女性為 4/100 000）[2]。有學者[55]認為，女性高發的原因在于雌激素作用，且雌激素受體的表達可能是決定預后的重要因素，但并未得到共識，如 Barreto 等[56]回顧了 11 篇相關文獻后認為，雌激素在女性膽囊癌中的作用尚未明確。膽囊結石在女性中的發病率高于男性，而雌激素在膽囊結石的發生中也起到了一定作用，膽囊結石又是膽囊癌的重要危險因素，那么性別因素到底在膽囊癌的發生中能有多大比重尚不得而知，還需要更多的研究去證實。
4.3 肥胖
肥胖一直被認為與膽囊癌風險增加有關。20 多年前的一項多中心病例對照研究[57]就發現，高體質量指數及高總能量攝入為膽囊癌的危險因素；在另一項病例對照研究[58]中還發現，肥胖也與肝內膽管癌的發生顯著相關。Larsson 等[59]對 8 項隊列研究和 3 項病例對照研究進行了薈萃分析，累計有 3 288 例膽囊癌患者，結果證實超重或肥胖是膽囊癌的高危因素，且在女性中這種關聯更加顯著。肥胖人群的膽囊結石很常見，肥胖自身又增加了膽囊癌的發生風險，對于肥胖患者的膽囊結石是否建議采取更為積極的復查和外科干預尚沒有定論，特別是我國人口中肥胖者的比例在逐漸增加，這一問題應受到重視。
4.4 飲食
一些流行病學研究將飲食因素與膽囊癌的發病聯系起來，并且有學者認為不同的飲食習慣可能是導致不同人群的膽囊癌發病率不同的原因之一，攝入更多的能量、高碳水化合物飲食、更多的紅肉以及喜愛油性食物甚至紅辣椒將可能增加膽囊癌的風險[60-62]。而充分攝入水果和蔬菜，特別是綠葉蔬菜可能會降低膽囊癌風險，并且這種保護作用可能與高纖維攝入量和充足的維生素含量有關[62-63]。但由于證據不足，其他飲食因素如蛋白質、膽固醇、茶和咖啡的作用尚不清楚[60]。雖然已經證實某些特殊的飲食習慣與某些惡性腫瘤的發生密切相關，但在膽囊癌發生中的這種飲食相關性證據似乎還不是很充分，但提倡健康飲食習慣，合理營養搭配還是有益于疾病控制。
4.5 地域
膽囊癌的發病具有明顯的地域差異性特點，如美國每年的病例不足 5 000 例，其發病率僅約為（1～2.5）/100 000[64]，大多數歐洲國家的發病率也較低，而日本的發病率則較高，其膽囊癌的發病率約為 7/100 000；此外，發展中國家膽囊癌的發病率也要明顯高于發達國家，如拉丁美洲地區。由于很多疾病都存在這種地域性差異，可能與人種和遺傳因素有關，但也可能受到環境、飲食習慣等多方面的影響，因此很難確定其重要性。
4.6 個人生活習慣等其他因素
一些不良生活習慣如吸煙和酗酒均被認為是與膽囊癌顯著相關的危險因素。Jain 等[65]的病例對照研究發現，接觸化學品及煙草是膽囊癌的重要危險因素；日本一項隨訪 15 年的前瞻性隊列研究[66]結果顯示，吸煙是膽囊癌的危險因素且其風險與吸煙量呈正相關，在該研究中也發現，飲酒可能會增加男性患膽囊癌的風險，但是這種影響在女性中并不顯著。該結果提示，過度吸煙和大量飲酒無異于慢性自殺，這一問題在我國尤為嚴重，改善個人不良生活習慣對于降低疾病發病率也是最容易實現的一種手段。
5 小結及展望
膽囊結石的大小和病程在膽囊癌的發生中起重要作用，即使無癥狀，對于超過 3 cm 或充滿型膽囊結石也應及時接受膽囊切除術；大多數檢出的膽囊息肉沒有癌變風險，但提高對潛在惡變風險的膽囊息肉的診斷準確率和采取合理治療措施，特別是對于年輕患者具有相當重要的意義；加強對某些特殊膽囊或膽管疾病的定期檢測，包括膽囊腺肌癥、PSC、胰膽管合流異常等，在有可能惡變的情況下應積極考慮預防性膽囊切除。
膽囊癌是一種惡性程度相當高的膽管系統腫瘤，根治性手術是目前唯一獲得治愈可能的方法，但總體預后很差。通過了解膽囊癌發病的危險因素及流行病學特征，有利于確定膽囊癌的高危人群，這對于膽囊癌的預防及早期診斷和治療具有相當重要的意義。此外，仍有部分未達成共識的膽囊癌危險因素還需要進一步研究。
膽囊癌是一種高度惡性的膽管系統腫瘤，其發病率在世界范圍內約為 2/100 000，不同國家或地區的患病率差異較大[1]。在我國，根據 2013 年統計數據顯示，膽囊癌發病率約為 3.64/100 000，占全部惡性腫瘤發病的 1.35%，死亡率約為 2.76/100 000[2]。膽囊癌起病較為隱匿，多數人缺乏特異癥狀，使其不能得到及時診斷和治療；又因膽囊解剖結構致其易侵及肝臟，如果腫瘤直接侵犯肝門結構常導致腫瘤無法切除；另外，十二指腸、橫結腸等毗鄰結構也是常見的受累部位，患者預后極差。不同的中心研究結果顯示膽囊癌的中位生存時間雖然有差異，但是總體而言均較短，如新西蘭的一項研究中報道膽囊癌患者的平均生存時間為 12.24 個月[3]；美國紀念斯隆-凱瑟琳癌癥中心的研究顯示其中位生存時間僅 10.3 個月，其中有約 36.6% 的患者在發現時已經為 AJCC Ⅳ期[4]。因此，進一步探究膽囊癌的危險因素對其早診、早治和改善預后具有重要意義，同時也能為制定相應的預防策略提供依據。近年來研究認為，膽囊癌的發生與環境因素及先天性異常相關，某些膽囊疾病被認為是膽囊癌的危險因素或癌前病變，筆者現對其相關的危險因素進行分析并總結。
1 膽囊疾病
1.1 膽囊結石
膽囊結石為常見的膽囊良性病變，全球成年人膽囊結石患病率已達 10%～20%[5]。2016 年歐洲肝病學會（EASL）發布的指南[6]中報道，膽石癥在歐洲為最常見的消化道疾病，約 20% 的人口患有膽石癥。中國慢性膽囊炎、膽囊結石內科診療共識意見（2014 年，上海）[7]中報道，我國慢性膽囊炎、膽囊結石患病率約為 16.09%。至目前，有很多研究都證實了膽囊結石是膽囊癌的重要危險因素之一，在膽囊癌患者中膽囊結石的患病率較高，且膽囊結石特征的不同對膽囊癌發病也會有相應的影響。
1.1.1 膽囊結石與膽囊癌發病的關系
Shih 等[8]在研究中發現，膽囊癌患者合并膽囊結石者高達 52%；Cariati 等[9]在研究中證實了 75 例膽囊癌患者中有 72 例患有膽囊結石；Hsing 等[10]的研究發現，膽囊癌患者中伴有膽囊結石或有膽囊結石病史者占 83.7%，患有膽囊結石導致罹患膽囊癌的風險顯著增加 ［OR=23.8，95% CI（17.0，33.4）］，且膽囊癌患者中膽固醇結石較為常見；楊杰等[11]在研究中發現，伴膽囊結石患者占膽囊癌總人數的 49.4%；于嵐等[12]的病例對照研究發現，有膽囊結石的患者罹患膽囊癌的危險性是無相關病史患者的 34 倍（OR=34.22）。
1.1.2 膽囊結石大小與膽囊癌發病的關系
在早期（20 世紀 80 年代）即有研究[13-14]認為膽囊結石大小與膽囊癌發病的危險性有關，結石直徑較大者相較于結石直徑較小者膽囊癌的患病風險明顯增加，如 Diehl[14]在病例對照研究中發現，結石直徑>3 cm 的患者罹患膽囊癌的風險相較于結石直徑<1 cm 的患者高約 10 倍。后來巴基斯坦的一項研究[15]中指出，結石大小超過 1 cm 以及孤立結石是膽囊癌的危險因素。最近國內楊杰等[11]在研究中報道，膽囊結石大小與膽囊癌發病危險性有關，隨著結石最大直徑增加相對危險度呈遞增趨勢，最大直徑超過 3 cm 或充填型結石相對危險度最高 ［OR=17.00，95% CI（4.33，66.79）］。但是近期也有研究[12]得出結石直徑與膽囊癌發病危險性的趨向性不足的結論。Roa 等[16]的研究也未觀察到結石大小與膽囊癌風險之間在統計學上的顯著相關性，但認為膽囊癌與膽囊結石更大的體積和質量相關。
1.1.3 膽囊結石病程與膽囊癌的關系
于嵐等[12]報道膽囊結石病程是膽囊癌發生的獨立危險因素，隨著結石病程的延長罹患膽囊癌的危險性增大（結石病程<3 年的 OR 值為 1.0，3～5 年的 OR 值為 2.52，6～10 年的 OR 值為 2.71，>10 年的 OR 值為 3.0）。
總體而言，目前已證實膽囊結石的高發確實是膽囊癌的重要危險因素，而且膽囊結石直徑越大及病程越長，膽囊癌的風險就越高，因此，對存在膽囊癌高危因素的膽囊結石患者采取及時膽囊切除術對減少膽囊癌的發生具有重要意義。
1.2 膽囊息肉
膽囊息肉是指來源于膽囊壁并向膽囊腔內突出或隆起的病變。大約 5% 的成年人會患膽囊息肉[17]，體檢的普及以及超聲技術的發展使得膽囊息肉的檢出率提高，然而許多是假性息肉，并無惡性潛能，如膽固醇息肉（膽固醇沉積癥）是由載脂的泡沫狀巨噬細胞組成，約占所有膽囊息肉的 60%；由肉芽組織或纖維組織構成的增生黏膜或炎性息肉，約占 10%[18]。
國內專家共識[19]認為，膽囊息肉大多為良性，但有惡變可能，尤其是腺瘤性息肉。具有惡變風險的息肉特征包括：單發息肉直徑大于 10 mm，尤其是無蒂寬基底息肉；伴有膽囊結石者；膽囊息肉快速增大以及年齡超過 50 歲的患者。目前的指南或專家共識[20-21]均推薦直徑≥10 mm 的膽囊息肉患者行膽囊切除術。
關于膽囊息肉惡變的直徑大小的各項研究間仍存在差異。Sarici 等[22]在研究中發現，15 例膽囊癌患者中 12 例患者的膽囊息肉直徑大于 15 mm；Sheth 等[23]的研究則提到超過 15 mm 的膽囊息肉惡變概率為 46%～70%，且多為單發；Cairns 等[24]在研究中發現，134 例因膽囊息肉行膽囊切除的患者最終明確惡性或有癌前病變表現者僅占 3.7%，但該研究中提出，膽囊息肉直徑大于 10 mm 或息肉不斷增大者應進行切除。Chou 等[25]在研究中發現，惡性膽囊息肉直徑明顯大于良性膽囊息肉（P<0.001），但有 5% 的惡性膽囊息肉其直徑為 3～5 mm，8% 的惡性膽囊息肉直徑為 5～10 mm，因此該研究認為，對于直徑 3～10 mm 的膽囊息肉也應該采取更加積極的干預措施。
目前膽囊息肉主要靠超聲檢查發現，超聲檢查作為一種篩查手段，能夠較早發現膽囊占位以及是否合并結石等情況，其敏感性較高，但準確性卻存在爭議。Ito 等[26]的研究中發現，32% 的膽囊切除患者在術后并未發現術前超聲診斷的膽囊息肉。有許多研究[27-28]認為，超聲造影（CEUS）可在常規超聲的基礎上提高膽囊息肉診斷的準確性，提高鑒別診斷能力。目前電子計算機斷層掃描（CT）以及磁共振（MRI）的使用也逐漸增多，二者在鑒別膽囊息肉的良、惡性上具有一定的價值[29-30]，并且可以評估膽囊癌患者周圍器官受累的情況。
目前，在我國伴隨著體檢的逐漸普及，膽囊息肉的檢出率，特別是在年輕人群中發現膽囊息肉的人數越來越多，對于膽囊息肉類型的確切診斷和合理治療顯得尤為重要，既不能貽誤存在膽囊癌變風險的腺瘤性息肉的治療，更不能對所有膽囊息肉都采取一切了之的手段。
1.3 膽囊腺肌癥
膽囊腺肌癥是一種膽囊壁的增生性疾病，目前對膽囊腺肌癥與膽囊癌的發生是否存在相關性依然存在爭議。Nabatame 等[31]認為，節段型膽囊腺肌癥患者，尤其是老年患者的膽囊癌發生率更高；Nishimura 等[32]的一項研究表明，節段型膽囊腺肌癥患者伴發膽囊結石的概率（88.9%）較無膽囊腺肌癥者（52.3%）更高，認為或許膽結石也同樣在節段性膽囊腺肌癥的癌變中發揮作用；而在 Kim 等[33]在對 113 例膽囊腺肌癥或腺瘤樣增生患者的研究中并未發現癌變病例。近來有一項研究[34]則認為，膽囊腺肌癥可能與膽囊癌并存，并且使得此類患者早期診斷膽囊癌變得更加困難。因此，目前對于膽囊腺肌癥是否為膽囊癌的高危因素尚無定論。
2 膽管系統炎癥性疾病
2.1 細菌性炎癥
持續性細菌感染引起慢性炎癥，其反復刺激導致膽囊損傷而使組織不斷增殖、修復，以及細菌產生的毒素及其代謝產物具有致癌性，這些都可能通過誘導基因突變、細胞增殖、血管生成等方式促使惡性腫瘤的發生[35-36]。
慢性炎癥還可導致鈣不斷地沉積在膽囊壁上，使得膽囊變得質脆，稱之為“瓷性膽囊”。20 世紀六七十年代就有研究者[37-38]認為，膽囊壁鈣化與膽囊癌的發病具有很強的相關性，但近年來有研究質疑了這種說法，部分學者認為，鈣化膽囊患者罹患膽囊癌的風險并沒有像以往預期的那么高，但鈣化的不同方式可能決定了癌變風險，如 Stephen 等[39]在研究中發現，膽囊鈣化者膽囊癌發生率約為 5%，局灶黏膜鈣化型的膽囊與癌變風險顯著相關（OR=13.89，P=0.01）。Schnelldorfer[40]在一項納入了 111 篇文獻的系統回顧性分析中得出，膽囊壁鈣化患者膽囊癌發生率為 6%，高于對照組的 1%，該研究也同樣得出局灶型的膽囊壁鈣化是膽囊癌的風險因素，而鈣化深度則與惡性腫瘤風險無關。Cox 等[41]報道了 1 例“瓷性膽囊”患者局部膽囊壁破壞的膽囊癌病例，提示需要警惕鈣化膽囊壁局灶性破壞患者的癌變可能。Khan 等[42]的研究回顧了病例 1 年后發現，有 13 例“瓷性膽囊”患者均無膽囊癌證據，結合文獻回顧后提出，“瓷性膽囊”僅與膽囊癌風險弱相關。因此，不加選擇地對所有膽囊鈣化患者進行預防性膽囊切除術可能并不合理[40, 42]，但是對于此類患者應定期復查，動態監測鈣化膽囊的局部變化。
有些膽管系統的特殊細菌感染是膽囊癌的風險因素，如傷寒沙門菌及幽門螺桿菌[43-44]。Hassan 等[45]在一項臨床病理學研究中發現，幽門螺桿菌陽性組患者與陰性組患者在黏膜增生、化生以及淋巴細胞浸潤方面比較差異有統計學意義（P 值分別為 0.028、0.049、0.022），這些幽門螺桿菌感染導致的膽囊黏膜病變加重被認為是潛在的癌前病變，導致罹患膽囊癌風險增加。Dutta 等[46]在研究中發現，在 37 例患有膽囊結石的膽囊癌患者中有 6 例（16%）是傷寒攜帶者，而在對照組中只有 2.5% 是傷寒攜帶者（P<0.01），認為慢性傷寒攜帶狀態與膽囊癌之間存在相關性。
可見，反復細菌感染導致的慢性膽囊炎及膽囊壁鈣化與膽囊癌的發生密切相關，而某些特殊類型的細菌感染也是膽囊癌的危險因素，臨床中需要引起格外的重視。
2.2 原發性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）
PSC 是一種原因不明的以肝內、外膽管慢性炎癥、纖維化、管壁增厚致膽管狹窄或閉塞的疾病。有研究認為，PSC 患者膽囊癌的發生率增加，可能是因為炎癥刺激逐漸導致組織癌變，如 Rabiee 等[47]報道，PSC 患者膽囊癌的風險增加了 10 倍，同時認為患有 PSC 的患者應定期復查腹部超聲，此類患者若膽囊息肉大于 0.8 cm 即應行膽囊切除術[48-49]。
PSC 往往是以肝功能異常首先就診肝病內科，以往認為其與膽管癌發病有關，近年來發現其與膽囊癌的發生也存在一定相關，雖然 PSC 發病率不高，但由于其病程漫長，也應得到應有的重視，特別是應強調定期超聲檢查的必要性和對合并膽囊疾病的早治療。
3 胰膽管合流異常
胰管與膽總管通常在 Vater 壺腹部匯合。而胰膽管合流異常是一種先天性異常，患者的胰管與膽管在十二指腸壁外匯合。通過內鏡逆行性胰膽管造影術（ERCP）或磁共振胰膽管造影（MRCP）或超聲內鏡（EUS）可以發現這種異常，該病在亞洲人中更常見。中國的一項研究[50]回顧了近 20 年行 ERCP 的患者發現，異常胰膽管匯合的患病率約 0.9%，患有此畸形的患者膽囊癌發生率更高。韓國的一項研究[51]顯示，胰膽管合流異常相關的膽囊癌與相對年輕的無膽囊結石的女性患者顯著相關，而其生存預后與無胰膽管合流異常的膽囊癌患者無明顯差異。另有研究[52]也認為胰膽管合流異常相關的膽囊癌患者相較于其他膽囊癌患者更年輕，且無膽管擴張的患者往往預后更差。目前的研究[51-53]認為，異常的結構導致胰腺分泌物反流進入膽管系統中，從而導致膽管上皮持續慢性炎癥刺激及化生，使得膽管惡性腫瘤風險提高，因此通常建議此類患者可考慮預防性膽囊切除術。
4 其他危險因素
4.1 年齡
膽囊癌的發病隨年齡增長呈上升趨勢。我國資料顯示，全國膽囊癌粗發病率為 3.64/100 000，各地區 35 歲以下膽囊癌發病率均較低，而從 40 歲年齡組起，其發病率隨年齡增長快速上升，城市地區 85 歲以上年齡組發病率最高，達 41.96/100 000[2]。美國紀念斯隆-凱瑟琳癌癥中心的研究[4]結果證實膽囊癌發病的中位年齡為 67 歲。來自 2017 年國家癌癥中心發布的中國最新癌癥數據顯示，中國癌癥總體發病率有顯著的年齡區隔，40 歲之前，處于較低水平，之后以后開始快速升高，80 歲達到峰值，這與膽囊癌的年齡分布特點基本一致。
4.2 性別
全球范圍內女性膽囊癌的發病人數約為男性膽囊癌患者的 3 倍[54]。我國 2013 年全國數據顯示，女性膽囊癌的粗發病率同樣高于男性（男性為 3.31/100 000，女性為 4/100 000）[2]。有學者[55]認為，女性高發的原因在于雌激素作用，且雌激素受體的表達可能是決定預后的重要因素，但并未得到共識，如 Barreto 等[56]回顧了 11 篇相關文獻后認為，雌激素在女性膽囊癌中的作用尚未明確。膽囊結石在女性中的發病率高于男性，而雌激素在膽囊結石的發生中也起到了一定作用，膽囊結石又是膽囊癌的重要危險因素，那么性別因素到底在膽囊癌的發生中能有多大比重尚不得而知，還需要更多的研究去證實。
4.3 肥胖
肥胖一直被認為與膽囊癌風險增加有關。20 多年前的一項多中心病例對照研究[57]就發現，高體質量指數及高總能量攝入為膽囊癌的危險因素；在另一項病例對照研究[58]中還發現，肥胖也與肝內膽管癌的發生顯著相關。Larsson 等[59]對 8 項隊列研究和 3 項病例對照研究進行了薈萃分析，累計有 3 288 例膽囊癌患者，結果證實超重或肥胖是膽囊癌的高危因素，且在女性中這種關聯更加顯著。肥胖人群的膽囊結石很常見，肥胖自身又增加了膽囊癌的發生風險，對于肥胖患者的膽囊結石是否建議采取更為積極的復查和外科干預尚沒有定論，特別是我國人口中肥胖者的比例在逐漸增加，這一問題應受到重視。
4.4 飲食
一些流行病學研究將飲食因素與膽囊癌的發病聯系起來，并且有學者認為不同的飲食習慣可能是導致不同人群的膽囊癌發病率不同的原因之一，攝入更多的能量、高碳水化合物飲食、更多的紅肉以及喜愛油性食物甚至紅辣椒將可能增加膽囊癌的風險[60-62]。而充分攝入水果和蔬菜，特別是綠葉蔬菜可能會降低膽囊癌風險，并且這種保護作用可能與高纖維攝入量和充足的維生素含量有關[62-63]。但由于證據不足，其他飲食因素如蛋白質、膽固醇、茶和咖啡的作用尚不清楚[60]。雖然已經證實某些特殊的飲食習慣與某些惡性腫瘤的發生密切相關，但在膽囊癌發生中的這種飲食相關性證據似乎還不是很充分，但提倡健康飲食習慣，合理營養搭配還是有益于疾病控制。
4.5 地域
膽囊癌的發病具有明顯的地域差異性特點，如美國每年的病例不足 5 000 例，其發病率僅約為（1～2.5）/100 000[64]，大多數歐洲國家的發病率也較低，而日本的發病率則較高，其膽囊癌的發病率約為 7/100 000；此外，發展中國家膽囊癌的發病率也要明顯高于發達國家，如拉丁美洲地區。由于很多疾病都存在這種地域性差異，可能與人種和遺傳因素有關，但也可能受到環境、飲食習慣等多方面的影響，因此很難確定其重要性。
4.6 個人生活習慣等其他因素
一些不良生活習慣如吸煙和酗酒均被認為是與膽囊癌顯著相關的危險因素。Jain 等[65]的病例對照研究發現，接觸化學品及煙草是膽囊癌的重要危險因素；日本一項隨訪 15 年的前瞻性隊列研究[66]結果顯示，吸煙是膽囊癌的危險因素且其風險與吸煙量呈正相關，在該研究中也發現，飲酒可能會增加男性患膽囊癌的風險，但是這種影響在女性中并不顯著。該結果提示，過度吸煙和大量飲酒無異于慢性自殺，這一問題在我國尤為嚴重，改善個人不良生活習慣對于降低疾病發病率也是最容易實現的一種手段。
5 小結及展望
膽囊結石的大小和病程在膽囊癌的發生中起重要作用，即使無癥狀，對于超過 3 cm 或充滿型膽囊結石也應及時接受膽囊切除術；大多數檢出的膽囊息肉沒有癌變風險，但提高對潛在惡變風險的膽囊息肉的診斷準確率和采取合理治療措施，特別是對于年輕患者具有相當重要的意義；加強對某些特殊膽囊或膽管疾病的定期檢測，包括膽囊腺肌癥、PSC、胰膽管合流異常等，在有可能惡變的情況下應積極考慮預防性膽囊切除。
膽囊癌是一種惡性程度相當高的膽管系統腫瘤，根治性手術是目前唯一獲得治愈可能的方法，但總體預后很差。通過了解膽囊癌發病的危險因素及流行病學特征，有利于確定膽囊癌的高危人群，這對于膽囊癌的預防及早期診斷和治療具有相當重要的意義。此外，仍有部分未達成共識的膽囊癌危險因素還需要進一步研究。