引用本文： 宋子敏, 徐鋒, 戴朝六. 復發性成人肝臟纖維組織細胞瘤伴破裂出血 1 例 MDT 討論. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(4): 463-468. doi: 10.7507/1007-9424.201812080 復制
惡性纖維組織細胞瘤（malignant fibrous histiocytoma，MFH）是一類較為罕見且惡性程度極高的軟組織肉瘤，其中原發于肝臟者更為罕見。其伴瘤內出血者多見，目前報道的伴自發破裂出血者有 3 例[1-3]，而復發性肝臟 MFH 破裂出血者國內外罕見報道。目前關于該病的診治方法尚待完善。現對筆者所在醫院于 2018 年 3 月收治的 1 例 2 次復發伴 2 次破裂出血和 1 次瘤內出血的成人肝臟 MFH 患者的診治過程進行總結報道，分享診治經驗和心得，從而提高大家對該疾病的認識。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，男，52 歲，以“右上腹脹痛 10 余天”為主訴入院。此次就診前 62 個月該患者因中上腹脹痛于當地醫院行肝臟增強 CT 檢查示：肝右前葉一卵圓形腫物，行全麻下肝中葉腫物切除。術中所見：肝臟中葉見一約 13 cm×11 cm×8 cm 大的腫瘤，累及肝臟 Ⅳ、Ⅴ 及 Ⅶ 段，腫物膈面肝臟被膜破裂，可見活動性出血，腫物與周圍組織界限清晰，臟面與第一肝門極為貼近。術后 HE 病理學檢查提示間葉組織來源，考慮肉瘤可能（圖 1a），術后未行放化療。第 1 次術后 37 個月因腹痛于當地醫院行肝臟增強 CT 檢查示：肝右葉見一類圓形腫物，考慮肝臟間葉瘤術后復發伴瘤內出血，于當地醫院行全麻下肝中葉腫瘤切除術。術中所見：腹腔內肝臟與周圍組織粘連嚴重，肝臟內腫瘤約 11 cm×8 cm×6 cm 大，占據肝中葉大部，界限清晰，有包膜存在，與周邊組織浸潤不明顯。術后 HE 病理學檢查診斷為肝間葉腫瘤（圖 1b）。術后同樣未行放化療。
圖1
示本例患者前 2 次手術的病理學檢查結果及第 3 次手術前后的檢查結果
a：第 1 次手術后的病理學檢查結果（HE ×400）；b：第 2 次手術后的病理學檢查結果（HE ×400）；c–f：術前的肝臟增強 CT 檢查的平掃期（c）、動脈期（d）、門靜脈期（e）及延遲期圖像（f）：g：第 3 次手術的大體標本；h：第 3 次手術后的病理學檢查結果（HE ×200）；i–l：第 3 次手術的免疫組織化學染色結果（HE ×200），示 Vimentin 陽性（i），Ki-67 指數 30%（j），SMA 散在陽性（k），CD68 陽性（l）
1.2 查體
患者的各項生命體征平穩，心肺檢查未見明顯異常。腹平坦，未見胃腸型及蠕動波，右側肋緣下見一長約 30 cm 的手術瘢痕，腹軟，腹部無壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝、脾肋下未及。患者自患病以來有乏力表現，無頭暈頭痛，無發熱寒戰，無胸悶胸痛，無腹脹，無惡心嘔吐，無皮膚及鞏膜黃染，無嘔血黑便。患者精神狀態可，睡眠可，小便正常，大便稀，近期體質量無明顯變化。
1.3 實驗室檢查
肝炎病毒：HBsAg 0 U/mL，Anti-HCV 0.05 s/co，陰性；癌胚抗原（CEA）1.95 ng/mL，甲胎蛋白（AFP）1.74 ng/mL，糖類抗原 CA19-9 7.51 U/mL，CA125 15.08 U/mL，CA153 10.22 U/mL，CA72-43.02 U/mL，均陰性；肝功能：ALT 和 AST 水平正常，GGT 和 ALP 水平顯著升高（GGT 140 U/L，ALP204 U/L）。其他生化指標均無明顯異常。
1.4 影像學檢查
本次入院影像學檢查結果如下。肝膽脾彩超檢查：肝臟大小屬正常范圍，肝內近肝門區見一 5.9 cm×4.5 cm 大的腫物，邊界較清，內呈不均勻低回聲，超聲提示肝內腫物。超聲內鏡檢查：肝左葉鄰近肝門部見一巨大低回聲腫塊，超聲切面大小約 60 mm×90 mm，內部回聲不均，可見低回聲壞死區，內未見明顯血流信號，邊界尚清晰，診斷肝左內葉腫物，超聲造影大部分無增強，不除外肝囊腺瘤或癌。肝臟增強 CT+三維檢查：胰頭前方見一軟組織密度團塊影，最大橫截面積約 6.9 cm×5.9 cm，增強掃描強化不均，突入肝內，鄰近肝組織、肝動脈及胰頸部受壓，體尾部胰管略增寬（圖 1c–1f），診斷為腸系膜腫物突入第一肝門，與尾狀葉粘連緊密，胃竇、十二指腸及胰腺均受壓。肝臟增強 MRI+磁共振胰膽管造影（MRCP）檢查：胰頭前上方見一混雜信號包塊，似見包膜，約 5.9 cm×6.9 cm×9.2 cm 大，增強掃描呈明顯不均勻強化，期內可見長 T1 長 T2 信號區無強化，腫塊向上突入第一肝門，鄰近胃竇-十二指腸和胰腺均受壓，肝門靜脈和肝動脈受壓走行迂曲，肝門靜脈左支變窄，肝臟形態不整，診斷為胰頭前上方腫物，突向第一肝門，性質待定。PET-CT 檢查：肝門-胰頭前上方-肝十二指腸韌帶-胃小彎間見軟組織密度團塊影，最大橫截面約為 8.4 cm×8.6 cm，內密度不均勻，2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖（FDG）代謝不均勻增高，突入肝內，鄰近肝組織、胰頸部及腸管受壓，診斷為肝門-胰頭前上方-肝十二指腸韌帶-胃小彎間腫物，FDG 代謝不均勻增高，可符合惡性，注意間葉組織來源腫瘤，建議結合病理。
2 MDT 討論
2.1 超聲科醫師
中國醫科大學附屬盛京醫院超聲科唐少珊教授指出：該患者的超聲檢查提示腫物較大，邊界清晰，內呈不均質低回聲，表明腫瘤內部組織多樣復雜，且可能伴有組織壞死；內未見明顯血流信號，表明該腫物具有乏血供的特點。超聲造影提示腫物大部分無增強，不除外肝囊腺瘤或癌；但結合患者的既往病史，也不能排除是間葉組織來源的惡性腫瘤。所以建議先行手術治療，完整切除腫物，待最終病理學檢查確診，根據病理結果再確定下一步治療方案。
2.2 影像學科醫師
中國醫科大學附屬盛京醫院影像科高玉穎教授閱片后指出：肝臟增強 CT 檢查提示該腫物平掃為軟組織密度團塊影，最大橫截面積約 6.9 cm×5.9 cm，突入肝內，與尾狀葉關系緊密，鄰近肝組織、肝動脈及胰頸部受壓，呈膨脹性生長，表明該腫物侵襲性強，結合既往病史，發現該腫物生長速度也很快；此外，增強掃描強化不均，提示該腫物內部組織復雜且伴有壞死，但不具有明顯特異性，性質還有待進一步確定。MRI 檢查結果與 CT 檢查類似，增強呈現不均勻強化，瘤內長 T1 長 T2 信號區未見強化，缺乏特異性表現。PET-CT 檢查提示 FDG 代謝不均勻增高，符合惡性表現，考慮間葉組織來源的可能，但最終需結合病理才能確診。
2.3 介入科醫師
中國醫科大學附屬盛京醫院介入科溫鋒教授認為：結合患者既往病史及本次入院腫物的影像學特點，考慮間葉組織來源惡性腫瘤的可能性大。由于該腫瘤乏血供的特點，而且該類腫瘤的侵襲性強、復發率高，所以采用介入的手段控制腫瘤生長的方法可能達不到預期效果。目前患者一般情況良好，建議首先采用手術治療，完整切除病灶，術后再行介入治療控制子灶或者復發灶。
2.4 腫瘤科醫師
中國醫科大學附屬盛京醫院腫瘤科韓錚波教授提出：綜合前面專家的意見，考慮腫瘤間葉組織來源的可能性大，該類腫瘤對化療是否敏感，目前國內外專家還沒有一個統一意見。有專家提出，手術切除輔以術后化療的綜合性治療能夠降低間葉組織來源腫瘤的局部復發率，但不能延長整體生存期。也有大部分學者認為該類腫瘤對化療的效果不明顯。所以目前最好的方案就是先行手術切除，待病理結果回報，根據病理結果有的放矢，選擇合適的化療方案，再進一步觀察化療效果。
2.5 病理科醫師
中國醫科大學附屬盛京醫院病理科徐燦教授指出：結合患者的既往病理結果，本次患者肝間葉組織腫瘤復發的可能性大，建議先行手術切除，術后行腫物組織切片 HE 染色以及免疫組織化學染色，進一步明確腫物的性質，以便患者術后治療方案的制定。如果患者家庭條件允許，建議行基因檢測，進一步明確基因突變情況，以便尋找合適的靶向藥物和免疫治療方法。
2.6 專科醫師
中國醫科大學附屬盛京醫院肝膽脾外科徐鋒教授總結到：感謝各位專家們的寶貴意見，該患者目前的診斷和治療已經有了一個大概明確的方向，非常贊同各位的觀點，結合目前該患者的實驗室檢查結果、影像學檢查特點以及患者既往的病史，考慮該患者肝臟間葉組織腫瘤復發的可能性大。目前患者的一般狀況可，最佳治療方案是首先行開腹腫瘤切除，爭取做到完整切除，術后結合病理結果，再輔助放化療等綜合性治療，并建議患者進一步行基因檢測，根據檢查結果選擇有針對性的靶向治療藥和免疫治療藥，以最大的努力、最積極的方式達到降低復發率和延長生存期的目的。而目前肝膽脾外科的主要任務是向患者及家屬交代相關病情和各位專家的意見，征得患者及家屬手術同意后，制定具體手術方案，積極完善相關術前準備，術中仔細認真操作，術后密切關注患者病情變化，避免術后并發癥的發生，使患者順利出院，以便進行下一步的治療方案。
3 圍手術期處理
術前處理：向患者及家屬交代相關病情及 MDT 團隊的討論意見后，患者及家屬選擇積極行手術治療。患者術前各實驗室檢查結果未見明顯異常，肝功能 Child-Pugh 分級為 A 級，吲哚氰綠（ICG）肝臟代謝實驗結果為 2%，有手術指征，無明顯手術禁忌證。經 MDT 團隊的討論后，手術方案暫定為：肝左外葉切除術+腹腔粘連松解術。術前備血、備皮，囑患者練習平躺咳嗽、床上排便排尿，調整心情，保證充足睡眠。
術后處理：術后一級護理、禁食水、低流量吸氧及心電血氧監測，并給予營養支持（脂溶水溶性維生素+微量元素+鈉鉀離子+復方氨基酸+10% 葡萄糖+脂肪乳，待患者胃腸道功能恢復后減量，并最終過渡到正常飲食）、化痰（鹽酸氨溴索注射液 30 mg，1 次/d，靜脈滴注，持續 3 d）、護肝（異甘草酸鎂注射液 200 mg，1 次/d，靜脈滴注，持續到轉氨酶降低到正常水平）、抑酸 ［注射用奧美拉唑鈉40 mg+0.9% 生理鹽水（NS）100 mL，（1～2）次/d，靜脈滴注，持續 4 d］、消炎（注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 4.5 g+0.9% NS 100 mL，間隔 8 h 用藥，持續 7 d；同時奧硝唑氯化鈉注射液 0.5 g，1 次/d，持續 7 d）等治療，并行雙下肢氣壓治療（待患者能下床活動后停止），觀察記錄文氏引流管、肝斷面引流管及胃腸減壓引流管的引流液量與顏色。
4 手術及結果
4.1 手術情況
手術過程：全麻成功后，患者取仰臥位，背部墊枕，術區常規 5% 聚維酮碘溶液消毒，鋪無菌巾。取右側肋緣下切口，長約 30 cm，切除原手術瘢痕，電刀逐層切開入腹腔，游離開切口周圍粘連的大網膜和腸管。術中探查：腹腔內見血性液體，腫瘤位于小網膜囊內，不規則，已破裂，與周圍組織關系密切，周圍組織器官已被推擠變形、移位，腫瘤不易推動，周圍有較多滋養血管，腫瘤侵及尾狀葉，腫瘤頂部與肝Ⅱ段不能分開。結合既往病史、入院影像學特點以及 MDT 團隊討論結果，行肝左外葉切除術+腹腔粘連松解術。
4.2 結果
患者的手術過程順利，成功將腫瘤完整切除，手術時間 278 min，術中出血約 100 mL，未輸血，患者安返病房。術后第 4 天拔除胃管，術后第 6 天拔除尿管和肝斷面引流管，術后第 9 天拔除文氏引流管。抗生素使用 7 d，保肝藥使用 9 d。患者術后恢復良好，無出血、腹腔感染、胃癱等并發癥發生，于術后第 13 天出院。
5 病理檢查
5.1 大體檢查
部分肝臟及腫瘤：標本約 23 cm×12 cm×7 cm 大，已剖開，見腫物直徑約 8.5 cm，腫物突出于肝左外葉被膜，切面大部呈暗紅壞死樣，局灶呈粉紅質軟魚肉樣，界尚清（圖 1g）。
5.2 鏡下所見
鏡下見瘤細胞呈梭形，胞漿界不清，彌漫排列；核呈梭形或橢圓形，大、深染、易見核分裂；部分間質疏松黏液樣，周圍肝組織無硬變（圖 1h）。
5.3 免疫組織化學染色
免疫組織化學染色結果示：CK（–），Vimentin（+），Hepatocyte（–），Ki-67（30%，+），SMA（散在+），S-100（–），Desmin（–），CD23（–），CD21（–），Myogenin（–），CD68（+），具體見圖 1i–1l。近瘤旁、遠瘤旁未見癌。病理診斷：肝惡性間葉源性腫瘤，診斷為 MFH。
6 術后治療及隨訪
第 3 次術后 3 個月，患者來院行全腹增強 CT 檢查（圖 2），顯示恢復良好，未見復發。第 3 次術后 6 個月患者再次因上腹部疼痛、脹氣于當地醫院復查，行全腹增強 CT 提示：下段食管走行區、肝門區及胃后方占位，考慮復發。目前患者復發累及范圍廣，手術風險高，且手術效果差，筆者所在醫院科室建議藥物治療。第 3 次術后患者目前已隨訪 8 個月，口服甲磺酸阿帕替尼片 3 個月余，近期可能會再結合程序性死亡受體 1（PD1）[4]藥物進行治療，遠期治療效果還待進一步隨訪觀察。
圖2
示第 3 次術后 3 個月復查肝臟增強 CT 檢查，提示腫瘤復發
7 討論
MFH 是成人中較為罕見且惡性程度極高的軟組織肉瘤，也稱為惡性黃色肉芽腫、多形性肉瘤及軟組織惡性巨細胞瘤[5]，1964 年由 O’Brien 和 Stout 首次報道并命名為“惡性纖維黃色瘤” [6]。MFH 可發生于全身各個器官，絕大多數發生在四肢，其次為腹膜后和軀干，發生于肝臟者極為罕見[7]。查閱相關文獻，自 1985 年 Conran 等[8]報道首例肝臟 MFH 以來，到目前為止（2019 年 1 月），肝臟 MFH 的國內外報道有 129 余例[1, 7, 9-18]。肝臟 MFH 多為瘤內出血，伴自發破裂出血者報道了 3 例，而復發性肝臟 MFH 破裂出血者國內外目前報道較少。
7.1 多次復發伴破裂出血的原因
肝臟 MFH 的局部轉移率為 14%～55%，復發率為 41%～51%[13]。該患者腫瘤多次復發的可能原因是：肝臟 MFH 有較高的局部轉移率，所以不排除腫瘤自行或者手術操作不當導致的肝內轉移；而且該例患者術后未按時進行復查，導致無法及時發現新發病灶；再加上患者術后并未行化療、介入治療、靶向治療、免疫治療等其他預防腫瘤復發的輔助治療，以及 MFH 本身的高復發率，這些都最終導致腫瘤的 2 次復發。肝臟 MFH 破裂出血與多種因素有關，腫瘤的大小、位置、生長速度及侵襲性都是可能原因，腫瘤直徑超過 5 cm[19]、腫瘤突出肝臟表面>1 cm 及腫瘤位于左中葉[20]都是肝惡性腫瘤自發性破裂出血的危險因素。該患者 3 次術后的瘤體直徑為 6～23 cm，明顯突出于肝表面，位于肝左中葉，均具備上述危險因素。MFH 的惡性程度高，呈膨脹性生長，當生長較快、直徑較大時，腫瘤中央會缺血壞死[17]，繼發組織水腫；生長迅速的腫瘤會壓迫肝靜脈，導致瘤內靜脈淤血；再加上腫瘤的侵襲強，侵襲瘤內滋養血管，導致瘤內出血，這些因素的共同作用使得瘤體的張力巨大。左肝相對于右肝體積小，因此左肝的腫物更容易突出于肝表面，當腫瘤突破肝邊緣，無周圍肝組織包裹和保護，也增加了破裂的風險。在上述危險因素的共同作用下，最終包膜撕裂，導致破裂出血。
7.2 臨床表現
原發性肝臟 MFH 的臨床表現具有非特異性，主要臨床表現為腹痛或不適，少數病例也可表現為消瘦、厭食、低熱、乏力、黃疸、急性發熱等癥狀[21]，也有少數患者無癥狀。該患者 3 次就診均以肝區及上腹部疼痛為主要表現，已屬惡性腫瘤較晚階段，表明肝臟 MFH 的早期癥狀不明顯，一般發展到腫瘤晚期才表現出肝區或腹部疼痛不適。因此既往有 MFH 病史或者相關家族病史者，定期體檢顯得尤為重要。
7.3 診斷
MFH 患者的腫瘤標志物（AFP、CEA、CA19-9、CA125 等）多為陰性，多無肝炎及肝硬變病史。肝臟 MFH 的 CT 檢查通常無特征性表現，如原發性肝細胞癌通常表現為典型的“快進快出”，肝血管瘤表現為典型的“快進慢出”，肝臟轉移瘤通常表現為典型的“牛眼征”，而該患者的 CT 平掃呈形態不規則的低密度占位性病變，病灶呈浸潤性生長，且浸潤性較強，與尾狀葉分界不清，且累及鄰近組織，對周圍組織有壓迫作用。增強掃描僅表現為不均勻強化，因此 MFH 與肝臟的其他惡性腫瘤相鑒別較難。MRI 等影像學檢查與 CT 檢查類似，通常無特征性表現[18]。PET-CT 檢查可以判斷腫物的良惡性，但最終確診仍需要根據病理和免疫組織化學染色結果[10, 22]。本例患者的 Vimentin（+）、Ki-67（30%，+）、SMA（散在+）及 CD68（+）提示其肉瘤性、纖維性以及組織細胞性來源，Desmin 等 HE 染色標志物，以及 AFP、CEA 等腫瘤標志物均陰性，表明其為非上皮源性來源腫瘤[23]。
7.4 治療及預后
MFH 目前以手術切除為治療首選，Dinges 等[24]提出，手術切除輔以術后放化療的綜合性治療能夠降低 MFH 的局部復發率。無法手術切除的 MFH 患者的預后差，絕大多數患者的生存期不滿 1 年[25]。一般肝臟惡性腫瘤伴自發破裂出血者，可能伴有腹腔種植播散及遠處轉移，預后均較差。該患者腫瘤多次復發，3 次瘤體均較大伴反復自發破裂出血，且未聯合后續的放化療和靶向治療。但目前患者已存活 5 年余，手術效果較預期好。綜合考慮，患者 3 次腫瘤都為單發，與周圍組織界限清晰，使得 3 次腫瘤能完整切除，再加上患者的一般身體狀況好，無既往慢性基礎疾病，出現臨床癥狀后及時就診行手術治療，這些都有效地提高了患者的生存率。但目前患者的腫瘤再次復發，侵襲范圍較前更廣，而且患者既往已行 3 次腹部手術，再次行手術治療的風險大，且手術的效果差，所以目前選擇行靶向治療，遠期治療效果需進一步觀察。
7.5 心得體會
綜上所述，該患者的肝臟 MFH 以腫瘤多次復發、伴反復破裂出血但生存時間長為特點，臨床罕見，國內外報道也較少見。該病的發病隱秘，臨床癥狀出現較晚，因此有該病史或家族史者應定期體檢；由于一般輔助檢查都不具特異性，使得診斷較為困難，當影像學特點不典型但占位具有明顯侵襲性時，需要考慮該病的可能；肝臟 MFH 要做到早發現和早治療，發現后無特殊禁忌情況下爭取立即手術治療，完整切除病灶，術后聯合放、化療、靶向治療及免疫治療，可以提高患者的生存率；復發性肝臟 MFH 伴有自發破裂出血者的復發率高，但若能及時就診，單純手術完整切除，近期也可以獲得較好的預后，但遠期生存情況仍需要進一步跟蹤觀察。目前該患者已經第 3 次復發，由于侵襲范圍廣，且既往已行 3 次手術，所以再次手術的風險大，而靶向藥物的治療效果有待進一步觀察。
志謝：在此對參加本次 MDT 討論的中國醫科大學附屬盛京醫院超聲科唐少珊教授、影像科高玉穎教授、介入科溫鋒教授、腫瘤科韓錚波教授以及病理科徐燦教授表示由衷地感謝，感謝他們能在百忙之中抽出時間參加此次 MDT 討論會，提出了寶貴的意見和建議，豐富了大家對該疾病的認識，也為該患者制定了一套科學合理的治療方案，使得患者最終順利出院，為臨床疑難病、復雜病的診治工作作出了巨大的貢獻！
惡性纖維組織細胞瘤（malignant fibrous histiocytoma，MFH）是一類較為罕見且惡性程度極高的軟組織肉瘤，其中原發于肝臟者更為罕見。其伴瘤內出血者多見，目前報道的伴自發破裂出血者有 3 例[1-3]，而復發性肝臟 MFH 破裂出血者國內外罕見報道。目前關于該病的診治方法尚待完善。現對筆者所在醫院于 2018 年 3 月收治的 1 例 2 次復發伴 2 次破裂出血和 1 次瘤內出血的成人肝臟 MFH 患者的診治過程進行總結報道，分享診治經驗和心得，從而提高大家對該疾病的認識。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，男，52 歲，以“右上腹脹痛 10 余天”為主訴入院。此次就診前 62 個月該患者因中上腹脹痛于當地醫院行肝臟增強 CT 檢查示：肝右前葉一卵圓形腫物，行全麻下肝中葉腫物切除。術中所見：肝臟中葉見一約 13 cm×11 cm×8 cm 大的腫瘤，累及肝臟 Ⅳ、Ⅴ 及 Ⅶ 段，腫物膈面肝臟被膜破裂，可見活動性出血，腫物與周圍組織界限清晰，臟面與第一肝門極為貼近。術后 HE 病理學檢查提示間葉組織來源，考慮肉瘤可能（圖 1a），術后未行放化療。第 1 次術后 37 個月因腹痛于當地醫院行肝臟增強 CT 檢查示：肝右葉見一類圓形腫物，考慮肝臟間葉瘤術后復發伴瘤內出血，于當地醫院行全麻下肝中葉腫瘤切除術。術中所見：腹腔內肝臟與周圍組織粘連嚴重，肝臟內腫瘤約 11 cm×8 cm×6 cm 大，占據肝中葉大部，界限清晰，有包膜存在，與周邊組織浸潤不明顯。術后 HE 病理學檢查診斷為肝間葉腫瘤（圖 1b）。術后同樣未行放化療。
圖1
示本例患者前 2 次手術的病理學檢查結果及第 3 次手術前后的檢查結果
a：第 1 次手術后的病理學檢查結果（HE ×400）；b：第 2 次手術后的病理學檢查結果（HE ×400）；c–f：術前的肝臟增強 CT 檢查的平掃期（c）、動脈期（d）、門靜脈期（e）及延遲期圖像（f）：g：第 3 次手術的大體標本；h：第 3 次手術后的病理學檢查結果（HE ×200）；i–l：第 3 次手術的免疫組織化學染色結果（HE ×200），示 Vimentin 陽性（i），Ki-67 指數 30%（j），SMA 散在陽性（k），CD68 陽性（l）
1.2 查體
患者的各項生命體征平穩，心肺檢查未見明顯異常。腹平坦，未見胃腸型及蠕動波，右側肋緣下見一長約 30 cm 的手術瘢痕，腹軟，腹部無壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝、脾肋下未及。患者自患病以來有乏力表現，無頭暈頭痛，無發熱寒戰，無胸悶胸痛，無腹脹，無惡心嘔吐，無皮膚及鞏膜黃染，無嘔血黑便。患者精神狀態可，睡眠可，小便正常，大便稀，近期體質量無明顯變化。
1.3 實驗室檢查
肝炎病毒：HBsAg 0 U/mL，Anti-HCV 0.05 s/co，陰性；癌胚抗原（CEA）1.95 ng/mL，甲胎蛋白（AFP）1.74 ng/mL，糖類抗原 CA19-9 7.51 U/mL，CA125 15.08 U/mL，CA153 10.22 U/mL，CA72-43.02 U/mL，均陰性；肝功能：ALT 和 AST 水平正常，GGT 和 ALP 水平顯著升高（GGT 140 U/L，ALP204 U/L）。其他生化指標均無明顯異常。
1.4 影像學檢查
本次入院影像學檢查結果如下。肝膽脾彩超檢查：肝臟大小屬正常范圍，肝內近肝門區見一 5.9 cm×4.5 cm 大的腫物，邊界較清，內呈不均勻低回聲，超聲提示肝內腫物。超聲內鏡檢查：肝左葉鄰近肝門部見一巨大低回聲腫塊，超聲切面大小約 60 mm×90 mm，內部回聲不均，可見低回聲壞死區，內未見明顯血流信號，邊界尚清晰，診斷肝左內葉腫物，超聲造影大部分無增強，不除外肝囊腺瘤或癌。肝臟增強 CT+三維檢查：胰頭前方見一軟組織密度團塊影，最大橫截面積約 6.9 cm×5.9 cm，增強掃描強化不均，突入肝內，鄰近肝組織、肝動脈及胰頸部受壓，體尾部胰管略增寬（圖 1c–1f），診斷為腸系膜腫物突入第一肝門，與尾狀葉粘連緊密，胃竇、十二指腸及胰腺均受壓。肝臟增強 MRI+磁共振胰膽管造影（MRCP）檢查：胰頭前上方見一混雜信號包塊，似見包膜，約 5.9 cm×6.9 cm×9.2 cm 大，增強掃描呈明顯不均勻強化，期內可見長 T1 長 T2 信號區無強化，腫塊向上突入第一肝門，鄰近胃竇-十二指腸和胰腺均受壓，肝門靜脈和肝動脈受壓走行迂曲，肝門靜脈左支變窄，肝臟形態不整，診斷為胰頭前上方腫物，突向第一肝門，性質待定。PET-CT 檢查：肝門-胰頭前上方-肝十二指腸韌帶-胃小彎間見軟組織密度團塊影，最大橫截面約為 8.4 cm×8.6 cm，內密度不均勻，2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖（FDG）代謝不均勻增高，突入肝內，鄰近肝組織、胰頸部及腸管受壓，診斷為肝門-胰頭前上方-肝十二指腸韌帶-胃小彎間腫物，FDG 代謝不均勻增高，可符合惡性，注意間葉組織來源腫瘤，建議結合病理。
2 MDT 討論
2.1 超聲科醫師
中國醫科大學附屬盛京醫院超聲科唐少珊教授指出：該患者的超聲檢查提示腫物較大，邊界清晰，內呈不均質低回聲，表明腫瘤內部組織多樣復雜，且可能伴有組織壞死；內未見明顯血流信號，表明該腫物具有乏血供的特點。超聲造影提示腫物大部分無增強，不除外肝囊腺瘤或癌；但結合患者的既往病史，也不能排除是間葉組織來源的惡性腫瘤。所以建議先行手術治療，完整切除腫物，待最終病理學檢查確診，根據病理結果再確定下一步治療方案。
2.2 影像學科醫師
中國醫科大學附屬盛京醫院影像科高玉穎教授閱片后指出：肝臟增強 CT 檢查提示該腫物平掃為軟組織密度團塊影，最大橫截面積約 6.9 cm×5.9 cm，突入肝內，與尾狀葉關系緊密，鄰近肝組織、肝動脈及胰頸部受壓，呈膨脹性生長，表明該腫物侵襲性強，結合既往病史，發現該腫物生長速度也很快；此外，增強掃描強化不均，提示該腫物內部組織復雜且伴有壞死，但不具有明顯特異性，性質還有待進一步確定。MRI 檢查結果與 CT 檢查類似，增強呈現不均勻強化，瘤內長 T1 長 T2 信號區未見強化，缺乏特異性表現。PET-CT 檢查提示 FDG 代謝不均勻增高，符合惡性表現，考慮間葉組織來源的可能，但最終需結合病理才能確診。
2.3 介入科醫師
中國醫科大學附屬盛京醫院介入科溫鋒教授認為：結合患者既往病史及本次入院腫物的影像學特點，考慮間葉組織來源惡性腫瘤的可能性大。由于該腫瘤乏血供的特點，而且該類腫瘤的侵襲性強、復發率高，所以采用介入的手段控制腫瘤生長的方法可能達不到預期效果。目前患者一般情況良好，建議首先采用手術治療，完整切除病灶，術后再行介入治療控制子灶或者復發灶。
2.4 腫瘤科醫師
中國醫科大學附屬盛京醫院腫瘤科韓錚波教授提出：綜合前面專家的意見，考慮腫瘤間葉組織來源的可能性大，該類腫瘤對化療是否敏感，目前國內外專家還沒有一個統一意見。有專家提出，手術切除輔以術后化療的綜合性治療能夠降低間葉組織來源腫瘤的局部復發率，但不能延長整體生存期。也有大部分學者認為該類腫瘤對化療的效果不明顯。所以目前最好的方案就是先行手術切除，待病理結果回報，根據病理結果有的放矢，選擇合適的化療方案，再進一步觀察化療效果。
2.5 病理科醫師
中國醫科大學附屬盛京醫院病理科徐燦教授指出：結合患者的既往病理結果，本次患者肝間葉組織腫瘤復發的可能性大，建議先行手術切除，術后行腫物組織切片 HE 染色以及免疫組織化學染色，進一步明確腫物的性質，以便患者術后治療方案的制定。如果患者家庭條件允許，建議行基因檢測，進一步明確基因突變情況，以便尋找合適的靶向藥物和免疫治療方法。
2.6 專科醫師
中國醫科大學附屬盛京醫院肝膽脾外科徐鋒教授總結到：感謝各位專家們的寶貴意見，該患者目前的診斷和治療已經有了一個大概明確的方向，非常贊同各位的觀點，結合目前該患者的實驗室檢查結果、影像學檢查特點以及患者既往的病史，考慮該患者肝臟間葉組織腫瘤復發的可能性大。目前患者的一般狀況可，最佳治療方案是首先行開腹腫瘤切除，爭取做到完整切除，術后結合病理結果，再輔助放化療等綜合性治療，并建議患者進一步行基因檢測，根據檢查結果選擇有針對性的靶向治療藥和免疫治療藥，以最大的努力、最積極的方式達到降低復發率和延長生存期的目的。而目前肝膽脾外科的主要任務是向患者及家屬交代相關病情和各位專家的意見，征得患者及家屬手術同意后，制定具體手術方案，積極完善相關術前準備，術中仔細認真操作，術后密切關注患者病情變化，避免術后并發癥的發生，使患者順利出院，以便進行下一步的治療方案。
3 圍手術期處理
術前處理：向患者及家屬交代相關病情及 MDT 團隊的討論意見后，患者及家屬選擇積極行手術治療。患者術前各實驗室檢查結果未見明顯異常，肝功能 Child-Pugh 分級為 A 級，吲哚氰綠（ICG）肝臟代謝實驗結果為 2%，有手術指征，無明顯手術禁忌證。經 MDT 團隊的討論后，手術方案暫定為：肝左外葉切除術+腹腔粘連松解術。術前備血、備皮，囑患者練習平躺咳嗽、床上排便排尿，調整心情，保證充足睡眠。
術后處理：術后一級護理、禁食水、低流量吸氧及心電血氧監測，并給予營養支持（脂溶水溶性維生素+微量元素+鈉鉀離子+復方氨基酸+10% 葡萄糖+脂肪乳，待患者胃腸道功能恢復后減量，并最終過渡到正常飲食）、化痰（鹽酸氨溴索注射液 30 mg，1 次/d，靜脈滴注，持續 3 d）、護肝（異甘草酸鎂注射液 200 mg，1 次/d，靜脈滴注，持續到轉氨酶降低到正常水平）、抑酸 ［注射用奧美拉唑鈉40 mg+0.9% 生理鹽水（NS）100 mL，（1～2）次/d，靜脈滴注，持續 4 d］、消炎（注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 4.5 g+0.9% NS 100 mL，間隔 8 h 用藥，持續 7 d；同時奧硝唑氯化鈉注射液 0.5 g，1 次/d，持續 7 d）等治療，并行雙下肢氣壓治療（待患者能下床活動后停止），觀察記錄文氏引流管、肝斷面引流管及胃腸減壓引流管的引流液量與顏色。
4 手術及結果
4.1 手術情況
手術過程：全麻成功后，患者取仰臥位，背部墊枕，術區常規 5% 聚維酮碘溶液消毒，鋪無菌巾。取右側肋緣下切口，長約 30 cm，切除原手術瘢痕，電刀逐層切開入腹腔，游離開切口周圍粘連的大網膜和腸管。術中探查：腹腔內見血性液體，腫瘤位于小網膜囊內，不規則，已破裂，與周圍組織關系密切，周圍組織器官已被推擠變形、移位，腫瘤不易推動，周圍有較多滋養血管，腫瘤侵及尾狀葉，腫瘤頂部與肝Ⅱ段不能分開。結合既往病史、入院影像學特點以及 MDT 團隊討論結果，行肝左外葉切除術+腹腔粘連松解術。
4.2 結果
患者的手術過程順利，成功將腫瘤完整切除，手術時間 278 min，術中出血約 100 mL，未輸血，患者安返病房。術后第 4 天拔除胃管，術后第 6 天拔除尿管和肝斷面引流管，術后第 9 天拔除文氏引流管。抗生素使用 7 d，保肝藥使用 9 d。患者術后恢復良好，無出血、腹腔感染、胃癱等并發癥發生，于術后第 13 天出院。
5 病理檢查
5.1 大體檢查
部分肝臟及腫瘤：標本約 23 cm×12 cm×7 cm 大，已剖開，見腫物直徑約 8.5 cm，腫物突出于肝左外葉被膜，切面大部呈暗紅壞死樣，局灶呈粉紅質軟魚肉樣，界尚清（圖 1g）。
5.2 鏡下所見
鏡下見瘤細胞呈梭形，胞漿界不清，彌漫排列；核呈梭形或橢圓形，大、深染、易見核分裂；部分間質疏松黏液樣，周圍肝組織無硬變（圖 1h）。
5.3 免疫組織化學染色
免疫組織化學染色結果示：CK（–），Vimentin（+），Hepatocyte（–），Ki-67（30%，+），SMA（散在+），S-100（–），Desmin（–），CD23（–），CD21（–），Myogenin（–），CD68（+），具體見圖 1i–1l。近瘤旁、遠瘤旁未見癌。病理診斷：肝惡性間葉源性腫瘤，診斷為 MFH。
6 術后治療及隨訪
第 3 次術后 3 個月，患者來院行全腹增強 CT 檢查（圖 2），顯示恢復良好，未見復發。第 3 次術后 6 個月患者再次因上腹部疼痛、脹氣于當地醫院復查，行全腹增強 CT 提示：下段食管走行區、肝門區及胃后方占位，考慮復發。目前患者復發累及范圍廣，手術風險高，且手術效果差，筆者所在醫院科室建議藥物治療。第 3 次術后患者目前已隨訪 8 個月，口服甲磺酸阿帕替尼片 3 個月余，近期可能會再結合程序性死亡受體 1（PD1）[4]藥物進行治療，遠期治療效果還待進一步隨訪觀察。
圖2
示第 3 次術后 3 個月復查肝臟增強 CT 檢查，提示腫瘤復發
7 討論
MFH 是成人中較為罕見且惡性程度極高的軟組織肉瘤，也稱為惡性黃色肉芽腫、多形性肉瘤及軟組織惡性巨細胞瘤[5]，1964 年由 O’Brien 和 Stout 首次報道并命名為“惡性纖維黃色瘤” [6]。MFH 可發生于全身各個器官，絕大多數發生在四肢，其次為腹膜后和軀干，發生于肝臟者極為罕見[7]。查閱相關文獻，自 1985 年 Conran 等[8]報道首例肝臟 MFH 以來，到目前為止（2019 年 1 月），肝臟 MFH 的國內外報道有 129 余例[1, 7, 9-18]。肝臟 MFH 多為瘤內出血，伴自發破裂出血者報道了 3 例，而復發性肝臟 MFH 破裂出血者國內外目前報道較少。
7.1 多次復發伴破裂出血的原因
肝臟 MFH 的局部轉移率為 14%～55%，復發率為 41%～51%[13]。該患者腫瘤多次復發的可能原因是：肝臟 MFH 有較高的局部轉移率，所以不排除腫瘤自行或者手術操作不當導致的肝內轉移；而且該例患者術后未按時進行復查，導致無法及時發現新發病灶；再加上患者術后并未行化療、介入治療、靶向治療、免疫治療等其他預防腫瘤復發的輔助治療，以及 MFH 本身的高復發率，這些都最終導致腫瘤的 2 次復發。肝臟 MFH 破裂出血與多種因素有關，腫瘤的大小、位置、生長速度及侵襲性都是可能原因，腫瘤直徑超過 5 cm[19]、腫瘤突出肝臟表面>1 cm 及腫瘤位于左中葉[20]都是肝惡性腫瘤自發性破裂出血的危險因素。該患者 3 次術后的瘤體直徑為 6～23 cm，明顯突出于肝表面，位于肝左中葉，均具備上述危險因素。MFH 的惡性程度高，呈膨脹性生長，當生長較快、直徑較大時，腫瘤中央會缺血壞死[17]，繼發組織水腫；生長迅速的腫瘤會壓迫肝靜脈，導致瘤內靜脈淤血；再加上腫瘤的侵襲強，侵襲瘤內滋養血管，導致瘤內出血，這些因素的共同作用使得瘤體的張力巨大。左肝相對于右肝體積小，因此左肝的腫物更容易突出于肝表面，當腫瘤突破肝邊緣，無周圍肝組織包裹和保護，也增加了破裂的風險。在上述危險因素的共同作用下，最終包膜撕裂，導致破裂出血。
7.2 臨床表現
原發性肝臟 MFH 的臨床表現具有非特異性，主要臨床表現為腹痛或不適，少數病例也可表現為消瘦、厭食、低熱、乏力、黃疸、急性發熱等癥狀[21]，也有少數患者無癥狀。該患者 3 次就診均以肝區及上腹部疼痛為主要表現，已屬惡性腫瘤較晚階段，表明肝臟 MFH 的早期癥狀不明顯，一般發展到腫瘤晚期才表現出肝區或腹部疼痛不適。因此既往有 MFH 病史或者相關家族病史者，定期體檢顯得尤為重要。
7.3 診斷
MFH 患者的腫瘤標志物（AFP、CEA、CA19-9、CA125 等）多為陰性，多無肝炎及肝硬變病史。肝臟 MFH 的 CT 檢查通常無特征性表現，如原發性肝細胞癌通常表現為典型的“快進快出”，肝血管瘤表現為典型的“快進慢出”，肝臟轉移瘤通常表現為典型的“牛眼征”，而該患者的 CT 平掃呈形態不規則的低密度占位性病變，病灶呈浸潤性生長，且浸潤性較強，與尾狀葉分界不清，且累及鄰近組織，對周圍組織有壓迫作用。增強掃描僅表現為不均勻強化，因此 MFH 與肝臟的其他惡性腫瘤相鑒別較難。MRI 等影像學檢查與 CT 檢查類似，通常無特征性表現[18]。PET-CT 檢查可以判斷腫物的良惡性，但最終確診仍需要根據病理和免疫組織化學染色結果[10, 22]。本例患者的 Vimentin（+）、Ki-67（30%，+）、SMA（散在+）及 CD68（+）提示其肉瘤性、纖維性以及組織細胞性來源，Desmin 等 HE 染色標志物，以及 AFP、CEA 等腫瘤標志物均陰性，表明其為非上皮源性來源腫瘤[23]。
7.4 治療及預后
MFH 目前以手術切除為治療首選，Dinges 等[24]提出，手術切除輔以術后放化療的綜合性治療能夠降低 MFH 的局部復發率。無法手術切除的 MFH 患者的預后差，絕大多數患者的生存期不滿 1 年[25]。一般肝臟惡性腫瘤伴自發破裂出血者，可能伴有腹腔種植播散及遠處轉移，預后均較差。該患者腫瘤多次復發，3 次瘤體均較大伴反復自發破裂出血，且未聯合后續的放化療和靶向治療。但目前患者已存活 5 年余，手術效果較預期好。綜合考慮，患者 3 次腫瘤都為單發，與周圍組織界限清晰，使得 3 次腫瘤能完整切除，再加上患者的一般身體狀況好，無既往慢性基礎疾病，出現臨床癥狀后及時就診行手術治療，這些都有效地提高了患者的生存率。但目前患者的腫瘤再次復發，侵襲范圍較前更廣，而且患者既往已行 3 次腹部手術，再次行手術治療的風險大，且手術的效果差，所以目前選擇行靶向治療，遠期治療效果需進一步觀察。
7.5 心得體會
綜上所述，該患者的肝臟 MFH 以腫瘤多次復發、伴反復破裂出血但生存時間長為特點，臨床罕見，國內外報道也較少見。該病的發病隱秘，臨床癥狀出現較晚，因此有該病史或家族史者應定期體檢；由于一般輔助檢查都不具特異性，使得診斷較為困難，當影像學特點不典型但占位具有明顯侵襲性時，需要考慮該病的可能；肝臟 MFH 要做到早發現和早治療，發現后無特殊禁忌情況下爭取立即手術治療，完整切除病灶，術后聯合放、化療、靶向治療及免疫治療，可以提高患者的生存率；復發性肝臟 MFH 伴有自發破裂出血者的復發率高，但若能及時就診，單純手術完整切除，近期也可以獲得較好的預后，但遠期生存情況仍需要進一步跟蹤觀察。目前該患者已經第 3 次復發，由于侵襲范圍廣，且既往已行 3 次手術，所以再次手術的風險大，而靶向藥物的治療效果有待進一步觀察。
志謝：在此對參加本次 MDT 討論的中國醫科大學附屬盛京醫院超聲科唐少珊教授、影像科高玉穎教授、介入科溫鋒教授、腫瘤科韓錚波教授以及病理科徐燦教授表示由衷地感謝，感謝他們能在百忙之中抽出時間參加此次 MDT 討論會，提出了寶貴的意見和建議，豐富了大家對該疾病的認識，也為該患者制定了一套科學合理的治療方案，使得患者最終順利出院，為臨床疑難病、復雜病的診治工作作出了巨大的貢獻！
