引用本文： 李少鐘, 劉靜, 張國君. PARP 抑制劑在 BRCA 胚系突變乳腺癌治療中作用的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(6): 748-752. doi: 10.7507/1007-9424.201812014 復制
目前，乳腺癌已成為全球女性發病率居首位的惡性腫瘤[1]。雖然隨著早發現、早診斷及早治療措施的實施，乳腺癌死亡率逐年下降，但晚期乳腺癌患者的預后仍然很差，尤其是其中占所有乳腺癌的 15%～20% 的三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC），因其雌激素受體、孕激素受體和人類表皮生長因子受體 2 均呈陰性，缺乏特異性靶向治療方式，治療方案的選擇比較局限，患者預后就更差[2-4]。有研究[5]發現，超過 75% 的 BRCA 胚系突變乳腺癌的分子分型為 TNBC。BRCA1/2 是直接與遺傳性乳腺癌相關的基因[6]，它是具有抑制惡性腫瘤發生作用的抑癌基因，在雙鏈 DNA 損傷修復過程中發揮關鍵作用[7]。如果 BRCA1/2 發生突變，其抑制腫瘤的功能受損，導致基因組不穩定，細胞出現自發的 DNA 斷裂和缺陷，增加了罹患惡性腫瘤的風險[8]。因此，針對 BRCA 或其相關通路的研究為 TNBC 靶向治療提供了新的思路和研究方向。另一方面，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribosepolymerase，PARP）通過識別結構損傷的 DNA 片段而被激活，進而參與堿基切除修復過程，是單鏈 DNA 損傷修復的關鍵分子，在 DNA 損傷修復、維持基因組穩定和細胞凋亡中發揮重要作用[9-10]。PARP與 BRCA 均為 DNA 損傷修復途徑的關鍵因素，通過不同機制識別和修復 DNA 損傷。有研究[11-12]發現，同時抑制 PARP 與 BRCA 的功能對腫瘤細胞具有協同致死效應。至此，有學者致力于研發 PARP 抑制劑并應用于腫瘤的治療。目前關于 PARP 抑制劑腫瘤靶向藥物研究已成為治療 BRCA 胚系突變型乳腺癌的研究熱點。因此，筆者旨在闡述近年來 PARP 抑制劑的作用機制、分類及其在 BRCA 胚系突變型乳腺癌中治療作用的研究進展。
1 PARP 及其抑制劑治療 BRCA 胚系突變型乳腺癌的作用機制
PARP 是一種廣泛存在于真核細胞的多功能蛋白質翻譯后修飾酶。在哺乳動物細胞內，PARP 家族擁有 17 個成員，而參與 DNA 損傷修復過程的成員只有 PARP1、PARP2 和 PARP3 3 個，其中 PARP1 是參與 DNA 修復過程的主要成員，而 PARP2 和 PARP3 則參與較少。PARP1 是由 1 014 個氨基酸殘基組成，包括 3 個結構域，即 N 端鋅指 DNA 結合域、中間自調節域和 C 端催化域[13]。當 DNA 損傷發生單鏈斷裂時，細胞啟動 DNA 損傷應答程序，PARP1 可以感受 DNA 單鏈損傷缺口，通過其鋅指 DNA 結合域定位于 DNA 損傷部位進行自身的糖基化來催化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）分解為煙酰胺和 ADP 核糖，再以 ADP 核糖為底物，使受體蛋白以及 PARP1 自身形成聚 ADP-核糖聚合物（也稱“PAR 化”），形成 PARP-ADP 核糖支鏈，避免損傷部位周圍的 DNA 分子與損傷的 DNA 進行重組，同時吸引 DNA 修復蛋白、組蛋白 H1、一系列轉錄因子和其他 DNA 修復酶如 X 射線修復交叉互補基因 1（X-ray repair cross complementing protein 1，XRCC1）、DNA 連接酶 3（DNA ligase 3，LIG3）、DNA 指導聚合酶 β（DNA directed beta，POLβ）等結合在 DNA 損傷處，對損傷部位進行修復[14-15]。而當 PARP 功能受損或被抑制時，單鏈斷裂持續存在，易導致復制叉的停頓和 DNA 雙鏈斷裂，于是出現受損的 DNA 復制物并逐步積累，最終可導致復制叉崩潰[16]。在具有功能性同源重組修復途徑正常的細胞中，上述 DNA 雙鏈斷裂立即被修復，可以補償堿基切除修復（base excision repair，BER）通路中的功能喪失；然而在缺乏同源重組修復的腫瘤細胞中，如攜帶 BRCA1/2 突變的乳腺癌，缺乏代償機制，腫瘤細胞無法修復 DNA 損傷，最終導致細胞死亡[17-18]，該機制即為協同致死效應，是指兩種非致死性突變中任何一種單獨存在時不影響細胞活力，但是兩種突變同時存在時可導致細胞死亡[19]，如 BER 和同源重組途徑同時存在的缺陷導致細胞發生不可逆轉的損害和死亡，而任何一方的存在即可補償另一條途徑功能。因此，根據該協同致死效應可利用 PARP 抑制劑誘導攜帶 BRCA 胚系突變的腫瘤細胞死亡。
近年來，研究者開展了多項 PARP 抑制劑聯合放化療的臨床試驗，用于探索 PARP 抑制劑的最佳使用方案，結果發現，PARP 抑制劑可以通過削弱腫瘤細胞 DNA 損傷修復能力以增強放化療的療效[20-24]。此外，還有研究[25]發現，PARP 抑制劑與鉑類化療藥物在 DNA 損傷修復缺陷的腫瘤中具有類似的分子缺陷作用機制，為不能耐受鉑類藥物化療的乳腺癌患者提供了潛在替代治療方案。
2 PARP 抑制劑的分類及其在 BRCA 胚系突變乳腺癌中的研究現狀
目前已研發的用于臨床的 PARP 抑制劑主要有 Olaparib（奧拉帕尼）、Niraparib（尼拉帕尼）、Rucaparib（魯卡帕尼）、Veliparib（維利帕尼）、塔拉唑巴等，其中應用最早、研究最為廣泛的是奧拉帕尼[26]。
2.1 奧拉帕尼
奧拉帕尼是首個獲美國食品藥品監督管理局（food and drug administration，FDA）批準應用于 BRCA1/2 突變乳腺癌的 PARP 抑制劑[27]。目前，奧拉帕尼包裝有 150 mg/片的片劑和 80 mg/粒的膠囊兩種規格。Mateo 等[28]在攜帶 BRCA1/2 突變的晚期乳腺癌患者中的研究發現，奧拉帕尼片劑 300 mg（2 次/d）與奧拉帕尼膠囊 400 mg（2 次/d）的療效相當。而 Tutt 等[29]則在攜帶 BRCA 胚系突變的中晚期或復發三陰性或激素受體陽性的乳腺癌患者中發現，高劑量組（400 mg，2 次/d）患者的相對危險度明顯高于低劑量組（100 mg，2 次/d），而無進展生存期則明顯優于低劑量組；而針對 TNBC 患者，高劑量組和低劑量組的治療有效率分別為 54% 和 25%。Robson 等[30]在一項國際多中心、隨機、開放性Ⅲ期臨床研究中則發現，與標準化療方案相比，對于攜帶 BRCA1/2 突變的乳腺癌患者使用奧拉帕尼可使患者的無進展生存期從 4.2 個月延長至 7.0 個月，且奧拉帕尼組患者的緩解率可高達 60%，顯著高于標準化療組的 29%；評價患者對藥物的耐受性結果顯示，奧拉帕尼組患者生活質量改善評分顯著高于標準化療組，3 級以上毒性反應發生率則明顯低于標準化療組（36.6% 比 50.5%），因副反應導致治療中斷者奧拉帕尼組發生率為 5%，標準化療組發生率為 8%。上述臨床研究均提示，奧拉帕尼在攜帶 BRCA 胚系突變型乳腺癌患者中可顯著提高患者生存時間，改善患者預后，可作為一種切實有效的治療措施。
目前，有兩項針對關于放射線對奧拉帕尼治療乳腺癌的增敏作用的Ⅰ期臨床試驗（NCT03109080 和 NCT02227082）正在進行中，尚未公布進展結果，相關研究成果將有望有效拓寬奧拉帕尼的臨床應用領域。
2.2 魯卡帕尼
魯卡帕尼是第二個經 FDA 批準的口服 PARP 抑制劑，最早應用于治療 BRCA 胚系突變的晚期卵巢癌患者[31]。Drew 等[32]在 BRCA 胚系突變的卵巢癌和乳腺癌患者中評價魯卡帕尼的療效和安全性，結果發現，患者對魯卡帕尼耐受性好，最大劑量可達 480 mg/d，且單給此藥后藥效可持續長達 24 h，且對比間歇給藥方案，需連續給予魯卡帕尼以獲得最佳藥物反應性。然而，在另一項Ⅰ期臨床試驗[33]中，采用靜脈滴注魯卡帕尼聯合化療治療轉移性乳腺癌患者，結果顯示，其中在 7 例 BRCA 胚系突變乳腺癌患者中只有 1 例完全緩解和 1 例部分緩解。而針對魯卡帕尼在體內代謝分布，Durmus 等[34]研究發現，多藥轉運體 ABCG1/ABCB1 在體內外均可有效地轉運魯卡帕尼，使其在腦組織中聚集，提示在 PARP 抑制劑耐藥的患者中可通過改善多藥轉運體而提高其臨床相關性。以上研究結果提示，魯卡帕尼對 BRCA 胚系突變乳腺癌患者的療效及機制尚待進一步明確，且其給藥方式和劑量尚未有統一標準。
2.3 尼拉帕尼
尼拉帕尼是一種選擇性的 PARP1/2 抑制劑。尼拉帕尼已應用于實體瘤Ⅰ期臨床研究[35]中，在 22 例轉移性乳腺癌中，4 例攜帶 BRCA 胚系突變，而研究結果顯示，只有 2 例攜帶 BRCA 胚系突變的乳腺癌患者使用尼拉帕尼治療后得到部分緩解。針對Ⅱ期臨床研究[36]，尼拉帕尼的應用劑量評估為 300 mg/d，其半衰期較長，當維持 300 mg/d 的使用劑量時，尼拉帕尼的半衰期可長達 36 h。近期，TOPACIO 試驗[37]第一階段的初步結果顯示，轉移性TNBC 和卵巢癌患者對尼拉帕尼聯合 Pembrolizumab治療具有良好的耐受性，且入組的 5 例 TNBC 患者中療效最好的是攜帶 BRCA 胚系突變型患者。以上研究結果提示，雖然尼拉帕尼在 BRCA 胚系突變乳腺癌中展現出一定的潛在治療作用，但療效尚不明確。
2.4 維利帕尼
現有多項維利帕尼單藥或聯合用藥的臨床試驗在進展中。Rugo 等[38]實施了一項Ⅱ期多中心隨機 I-SPY2 臨床試驗，以手術病理學完全緩解為主要終點，評估試驗藥物維利帕尼在早期高危復發乳腺癌女性中的療效，結果顯示，接受維利帕尼聯合卡鉑化療患者的病理學完全緩解率為 51%，顯著高于僅接受標準卡鉑化療患者的 26%，且經檢測發現，維利帕尼聯合卡鉑化療組中有 17% 的患者是攜帶 BRCA 胚系突變型，而標準卡鉑化療組中僅 5% 的患者攜帶 BRCA 胚系突變。另一項評估卡鉑聯合或不聯合維利帕尼療效的隨機Ⅲ期臨床試驗（BrighTNess）則選擇了 634 例新輔助化療（紫杉醇貫序多柔比星加環磷酰胺）后的 TNBC 患者，結果顯示，紫杉醇、卡鉑和維利帕尼聯合用藥組病理學完全緩解高于單用紫杉醇組（53% 比 31%），而與紫杉醇和卡鉑聯合用藥組相比差異無統計學意義（58%），然而考慮到隨后發生的毒性反應和副作用，在新輔助化療患者中添加卡鉑是高風險 TNBC 患者潛在有效的治療方式，而與維利帕尼無關[39]。因此，作為輔助治療新策略，維利帕尼的作用有待進一步考究。
2.5 塔拉唑巴
塔拉唑巴是一種新型的口服 PARP 抑制劑，其 DNA 誘捕活性較其他 PARP 抑制劑更高。在尚未接受任何治療的攜帶 BRCA 胚系突變的早期乳腺癌患者中，單用塔拉唑巴 2 個月后超聲檢查發現腫瘤顯著縮小達 78%（30%～98%），因此該項目已提前終止并將擴大樣本延長用藥時間來評價單用塔拉唑巴的病理反應性[40]。目前，開展了一項開放、隨機、全球性的Ⅲ期臨床研究[41]比較單藥塔拉唑巴和標準化療的療效和安全性，單用塔拉唑巴組患者中位無進展生存期（8.6 個月）顯著優于標準化療組（5.6 個月），提示單用塔拉唑巴可顯著抑制腫瘤的復發和轉移，且 1 年隨訪期內，單用塔拉唑巴組中 37% 的患者未發生疾病進展或死亡，而標準化療組僅為 20%。因此，單用塔拉唑巴作為新輔助治療藥物乳腺癌患者中表現出巨大的治療潛能。
3 PARP 抑制劑的安全性及不良反應
雖然 PARP 抑制劑上市已過了半個多世紀，由于其顯著的抗腫瘤活性仍在吸引越來越多的學者對其關注和研究，尤其是其安全性和不良反應引起了人們的重視，仍存在一些亟待解決的問題：① 奧拉帕尼等藥物水溶性小，難以通過血腦屏障，為 PARP 抑制劑的研發提出了新的難題；② 腫瘤患者出現耐藥性的現象；③ 單一或聯合用藥方式仍需臨床試驗進一步探索；④PARP 抑制劑對正常組織產生 DNA 積累性損傷[36]，出現相應的毒副作用。單用 PARP 抑制劑具有類似的副作用，胃腸道反應如惡心、嘔吐、厭食、腹瀉發生率高達 70% 左右，血液系統癥狀如貧血、血小板減少癥、嗜中性白血球減少癥、疲勞等[41]。在與化療藥物、分子靶向藥物等聯合治療時，應調整 PARP 抑制劑的用藥劑量，避免增加毒副作用。另外，魯卡帕尼具有特異性的肝毒性，尼拉帕尼則可以導致血小板減少癥[42]。
雖然 PARP 抑制劑對骨髓等組織的副作用仍有待研究，但已有研究發現，長期使用 PARP 抑制劑時，疑似增加發生骨髓增生異常綜合征、急性髓細胞白血病等疾病的風險，有學者[36, 43]推測可能是 PARP 抑制劑引起正常組織（如骨髓）發生 DNA 雙鏈損傷。因此，使用 PARP 抑制劑時，血液學評估和監測血液系統惡性腫瘤發生是有必要的。
4 小結及展望
TNBC 是一類特殊的乳腺癌亞型，由于缺乏雌激素受體、孕激素受體和人類表皮生長因子受體 2 的表達，尚無靶向性治療的位點，患者預后較差。BRCA 胚系突變在 TNBC 患者中的高發使其成為該類患者治療的新方向。PARP 抑制劑在 BRCA 胚系突變型乳腺癌中的潛在療效為 TNBC 靶向治療的曙光。迄今為止，已有多種 PARP 抑制劑應用于臨床研究，且其聯合療法可通過使用兩種不同的方法來減輕阻力以增強 PARP 抑制劑的活性，這種選擇使得 PARP 抑制劑的發展之路充滿迷霧，也促使我們從不同的角度去重新認識和研究 PARP 抑制劑，需要對 PARP 抑制劑的作用特點和機制進行更深入、透徹的研究，以進一步明確 PARP 抑制劑在乳腺癌治療中應用的作用機制。
目前，乳腺癌已成為全球女性發病率居首位的惡性腫瘤[1]。雖然隨著早發現、早診斷及早治療措施的實施，乳腺癌死亡率逐年下降，但晚期乳腺癌患者的預后仍然很差，尤其是其中占所有乳腺癌的 15%～20% 的三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC），因其雌激素受體、孕激素受體和人類表皮生長因子受體 2 均呈陰性，缺乏特異性靶向治療方式，治療方案的選擇比較局限，患者預后就更差[2-4]。有研究[5]發現，超過 75% 的 BRCA 胚系突變乳腺癌的分子分型為 TNBC。BRCA1/2 是直接與遺傳性乳腺癌相關的基因[6]，它是具有抑制惡性腫瘤發生作用的抑癌基因，在雙鏈 DNA 損傷修復過程中發揮關鍵作用[7]。如果 BRCA1/2 發生突變，其抑制腫瘤的功能受損，導致基因組不穩定，細胞出現自發的 DNA 斷裂和缺陷，增加了罹患惡性腫瘤的風險[8]。因此，針對 BRCA 或其相關通路的研究為 TNBC 靶向治療提供了新的思路和研究方向。另一方面，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribosepolymerase，PARP）通過識別結構損傷的 DNA 片段而被激活，進而參與堿基切除修復過程，是單鏈 DNA 損傷修復的關鍵分子，在 DNA 損傷修復、維持基因組穩定和細胞凋亡中發揮重要作用[9-10]。PARP與 BRCA 均為 DNA 損傷修復途徑的關鍵因素，通過不同機制識別和修復 DNA 損傷。有研究[11-12]發現，同時抑制 PARP 與 BRCA 的功能對腫瘤細胞具有協同致死效應。至此，有學者致力于研發 PARP 抑制劑并應用于腫瘤的治療。目前關于 PARP 抑制劑腫瘤靶向藥物研究已成為治療 BRCA 胚系突變型乳腺癌的研究熱點。因此，筆者旨在闡述近年來 PARP 抑制劑的作用機制、分類及其在 BRCA 胚系突變型乳腺癌中治療作用的研究進展。
1 PARP 及其抑制劑治療 BRCA 胚系突變型乳腺癌的作用機制
PARP 是一種廣泛存在于真核細胞的多功能蛋白質翻譯后修飾酶。在哺乳動物細胞內，PARP 家族擁有 17 個成員，而參與 DNA 損傷修復過程的成員只有 PARP1、PARP2 和 PARP3 3 個，其中 PARP1 是參與 DNA 修復過程的主要成員，而 PARP2 和 PARP3 則參與較少。PARP1 是由 1 014 個氨基酸殘基組成，包括 3 個結構域，即 N 端鋅指 DNA 結合域、中間自調節域和 C 端催化域[13]。當 DNA 損傷發生單鏈斷裂時，細胞啟動 DNA 損傷應答程序，PARP1 可以感受 DNA 單鏈損傷缺口，通過其鋅指 DNA 結合域定位于 DNA 損傷部位進行自身的糖基化來催化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）分解為煙酰胺和 ADP 核糖，再以 ADP 核糖為底物，使受體蛋白以及 PARP1 自身形成聚 ADP-核糖聚合物（也稱“PAR 化”），形成 PARP-ADP 核糖支鏈，避免損傷部位周圍的 DNA 分子與損傷的 DNA 進行重組，同時吸引 DNA 修復蛋白、組蛋白 H1、一系列轉錄因子和其他 DNA 修復酶如 X 射線修復交叉互補基因 1（X-ray repair cross complementing protein 1，XRCC1）、DNA 連接酶 3（DNA ligase 3，LIG3）、DNA 指導聚合酶 β（DNA directed beta，POLβ）等結合在 DNA 損傷處，對損傷部位進行修復[14-15]。而當 PARP 功能受損或被抑制時，單鏈斷裂持續存在，易導致復制叉的停頓和 DNA 雙鏈斷裂，于是出現受損的 DNA 復制物并逐步積累，最終可導致復制叉崩潰[16]。在具有功能性同源重組修復途徑正常的細胞中，上述 DNA 雙鏈斷裂立即被修復，可以補償堿基切除修復（base excision repair，BER）通路中的功能喪失；然而在缺乏同源重組修復的腫瘤細胞中，如攜帶 BRCA1/2 突變的乳腺癌，缺乏代償機制，腫瘤細胞無法修復 DNA 損傷，最終導致細胞死亡[17-18]，該機制即為協同致死效應，是指兩種非致死性突變中任何一種單獨存在時不影響細胞活力，但是兩種突變同時存在時可導致細胞死亡[19]，如 BER 和同源重組途徑同時存在的缺陷導致細胞發生不可逆轉的損害和死亡，而任何一方的存在即可補償另一條途徑功能。因此，根據該協同致死效應可利用 PARP 抑制劑誘導攜帶 BRCA 胚系突變的腫瘤細胞死亡。
近年來，研究者開展了多項 PARP 抑制劑聯合放化療的臨床試驗，用于探索 PARP 抑制劑的最佳使用方案，結果發現，PARP 抑制劑可以通過削弱腫瘤細胞 DNA 損傷修復能力以增強放化療的療效[20-24]。此外，還有研究[25]發現，PARP 抑制劑與鉑類化療藥物在 DNA 損傷修復缺陷的腫瘤中具有類似的分子缺陷作用機制，為不能耐受鉑類藥物化療的乳腺癌患者提供了潛在替代治療方案。
2 PARP 抑制劑的分類及其在 BRCA 胚系突變乳腺癌中的研究現狀
目前已研發的用于臨床的 PARP 抑制劑主要有 Olaparib（奧拉帕尼）、Niraparib（尼拉帕尼）、Rucaparib（魯卡帕尼）、Veliparib（維利帕尼）、塔拉唑巴等，其中應用最早、研究最為廣泛的是奧拉帕尼[26]。
2.1 奧拉帕尼
奧拉帕尼是首個獲美國食品藥品監督管理局（food and drug administration，FDA）批準應用于 BRCA1/2 突變乳腺癌的 PARP 抑制劑[27]。目前，奧拉帕尼包裝有 150 mg/片的片劑和 80 mg/粒的膠囊兩種規格。Mateo 等[28]在攜帶 BRCA1/2 突變的晚期乳腺癌患者中的研究發現，奧拉帕尼片劑 300 mg（2 次/d）與奧拉帕尼膠囊 400 mg（2 次/d）的療效相當。而 Tutt 等[29]則在攜帶 BRCA 胚系突變的中晚期或復發三陰性或激素受體陽性的乳腺癌患者中發現，高劑量組（400 mg，2 次/d）患者的相對危險度明顯高于低劑量組（100 mg，2 次/d），而無進展生存期則明顯優于低劑量組；而針對 TNBC 患者，高劑量組和低劑量組的治療有效率分別為 54% 和 25%。Robson 等[30]在一項國際多中心、隨機、開放性Ⅲ期臨床研究中則發現，與標準化療方案相比，對于攜帶 BRCA1/2 突變的乳腺癌患者使用奧拉帕尼可使患者的無進展生存期從 4.2 個月延長至 7.0 個月，且奧拉帕尼組患者的緩解率可高達 60%，顯著高于標準化療組的 29%；評價患者對藥物的耐受性結果顯示，奧拉帕尼組患者生活質量改善評分顯著高于標準化療組，3 級以上毒性反應發生率則明顯低于標準化療組（36.6% 比 50.5%），因副反應導致治療中斷者奧拉帕尼組發生率為 5%，標準化療組發生率為 8%。上述臨床研究均提示，奧拉帕尼在攜帶 BRCA 胚系突變型乳腺癌患者中可顯著提高患者生存時間，改善患者預后，可作為一種切實有效的治療措施。
目前，有兩項針對關于放射線對奧拉帕尼治療乳腺癌的增敏作用的Ⅰ期臨床試驗（NCT03109080 和 NCT02227082）正在進行中，尚未公布進展結果，相關研究成果將有望有效拓寬奧拉帕尼的臨床應用領域。
2.2 魯卡帕尼
魯卡帕尼是第二個經 FDA 批準的口服 PARP 抑制劑，最早應用于治療 BRCA 胚系突變的晚期卵巢癌患者[31]。Drew 等[32]在 BRCA 胚系突變的卵巢癌和乳腺癌患者中評價魯卡帕尼的療效和安全性，結果發現，患者對魯卡帕尼耐受性好，最大劑量可達 480 mg/d，且單給此藥后藥效可持續長達 24 h，且對比間歇給藥方案，需連續給予魯卡帕尼以獲得最佳藥物反應性。然而，在另一項Ⅰ期臨床試驗[33]中，采用靜脈滴注魯卡帕尼聯合化療治療轉移性乳腺癌患者，結果顯示，其中在 7 例 BRCA 胚系突變乳腺癌患者中只有 1 例完全緩解和 1 例部分緩解。而針對魯卡帕尼在體內代謝分布，Durmus 等[34]研究發現，多藥轉運體 ABCG1/ABCB1 在體內外均可有效地轉運魯卡帕尼，使其在腦組織中聚集，提示在 PARP 抑制劑耐藥的患者中可通過改善多藥轉運體而提高其臨床相關性。以上研究結果提示，魯卡帕尼對 BRCA 胚系突變乳腺癌患者的療效及機制尚待進一步明確，且其給藥方式和劑量尚未有統一標準。
2.3 尼拉帕尼
尼拉帕尼是一種選擇性的 PARP1/2 抑制劑。尼拉帕尼已應用于實體瘤Ⅰ期臨床研究[35]中，在 22 例轉移性乳腺癌中，4 例攜帶 BRCA 胚系突變，而研究結果顯示，只有 2 例攜帶 BRCA 胚系突變的乳腺癌患者使用尼拉帕尼治療后得到部分緩解。針對Ⅱ期臨床研究[36]，尼拉帕尼的應用劑量評估為 300 mg/d，其半衰期較長，當維持 300 mg/d 的使用劑量時，尼拉帕尼的半衰期可長達 36 h。近期，TOPACIO 試驗[37]第一階段的初步結果顯示，轉移性TNBC 和卵巢癌患者對尼拉帕尼聯合 Pembrolizumab治療具有良好的耐受性，且入組的 5 例 TNBC 患者中療效最好的是攜帶 BRCA 胚系突變型患者。以上研究結果提示，雖然尼拉帕尼在 BRCA 胚系突變乳腺癌中展現出一定的潛在治療作用，但療效尚不明確。
2.4 維利帕尼
現有多項維利帕尼單藥或聯合用藥的臨床試驗在進展中。Rugo 等[38]實施了一項Ⅱ期多中心隨機 I-SPY2 臨床試驗，以手術病理學完全緩解為主要終點，評估試驗藥物維利帕尼在早期高危復發乳腺癌女性中的療效，結果顯示，接受維利帕尼聯合卡鉑化療患者的病理學完全緩解率為 51%，顯著高于僅接受標準卡鉑化療患者的 26%，且經檢測發現，維利帕尼聯合卡鉑化療組中有 17% 的患者是攜帶 BRCA 胚系突變型，而標準卡鉑化療組中僅 5% 的患者攜帶 BRCA 胚系突變。另一項評估卡鉑聯合或不聯合維利帕尼療效的隨機Ⅲ期臨床試驗（BrighTNess）則選擇了 634 例新輔助化療（紫杉醇貫序多柔比星加環磷酰胺）后的 TNBC 患者，結果顯示，紫杉醇、卡鉑和維利帕尼聯合用藥組病理學完全緩解高于單用紫杉醇組（53% 比 31%），而與紫杉醇和卡鉑聯合用藥組相比差異無統計學意義（58%），然而考慮到隨后發生的毒性反應和副作用，在新輔助化療患者中添加卡鉑是高風險 TNBC 患者潛在有效的治療方式，而與維利帕尼無關[39]。因此，作為輔助治療新策略，維利帕尼的作用有待進一步考究。
2.5 塔拉唑巴
塔拉唑巴是一種新型的口服 PARP 抑制劑，其 DNA 誘捕活性較其他 PARP 抑制劑更高。在尚未接受任何治療的攜帶 BRCA 胚系突變的早期乳腺癌患者中，單用塔拉唑巴 2 個月后超聲檢查發現腫瘤顯著縮小達 78%（30%～98%），因此該項目已提前終止并將擴大樣本延長用藥時間來評價單用塔拉唑巴的病理反應性[40]。目前，開展了一項開放、隨機、全球性的Ⅲ期臨床研究[41]比較單藥塔拉唑巴和標準化療的療效和安全性，單用塔拉唑巴組患者中位無進展生存期（8.6 個月）顯著優于標準化療組（5.6 個月），提示單用塔拉唑巴可顯著抑制腫瘤的復發和轉移，且 1 年隨訪期內，單用塔拉唑巴組中 37% 的患者未發生疾病進展或死亡，而標準化療組僅為 20%。因此，單用塔拉唑巴作為新輔助治療藥物乳腺癌患者中表現出巨大的治療潛能。
3 PARP 抑制劑的安全性及不良反應
雖然 PARP 抑制劑上市已過了半個多世紀，由于其顯著的抗腫瘤活性仍在吸引越來越多的學者對其關注和研究，尤其是其安全性和不良反應引起了人們的重視，仍存在一些亟待解決的問題：① 奧拉帕尼等藥物水溶性小，難以通過血腦屏障，為 PARP 抑制劑的研發提出了新的難題；② 腫瘤患者出現耐藥性的現象；③ 單一或聯合用藥方式仍需臨床試驗進一步探索；④PARP 抑制劑對正常組織產生 DNA 積累性損傷[36]，出現相應的毒副作用。單用 PARP 抑制劑具有類似的副作用，胃腸道反應如惡心、嘔吐、厭食、腹瀉發生率高達 70% 左右，血液系統癥狀如貧血、血小板減少癥、嗜中性白血球減少癥、疲勞等[41]。在與化療藥物、分子靶向藥物等聯合治療時，應調整 PARP 抑制劑的用藥劑量，避免增加毒副作用。另外，魯卡帕尼具有特異性的肝毒性，尼拉帕尼則可以導致血小板減少癥[42]。
雖然 PARP 抑制劑對骨髓等組織的副作用仍有待研究，但已有研究發現，長期使用 PARP 抑制劑時，疑似增加發生骨髓增生異常綜合征、急性髓細胞白血病等疾病的風險，有學者[36, 43]推測可能是 PARP 抑制劑引起正常組織（如骨髓）發生 DNA 雙鏈損傷。因此，使用 PARP 抑制劑時，血液學評估和監測血液系統惡性腫瘤發生是有必要的。
4 小結及展望
TNBC 是一類特殊的乳腺癌亞型，由于缺乏雌激素受體、孕激素受體和人類表皮生長因子受體 2 的表達，尚無靶向性治療的位點，患者預后較差。BRCA 胚系突變在 TNBC 患者中的高發使其成為該類患者治療的新方向。PARP 抑制劑在 BRCA 胚系突變型乳腺癌中的潛在療效為 TNBC 靶向治療的曙光。迄今為止，已有多種 PARP 抑制劑應用于臨床研究，且其聯合療法可通過使用兩種不同的方法來減輕阻力以增強 PARP 抑制劑的活性，這種選擇使得 PARP 抑制劑的發展之路充滿迷霧，也促使我們從不同的角度去重新認識和研究 PARP 抑制劑，需要對 PARP 抑制劑的作用特點和機制進行更深入、透徹的研究，以進一步明確 PARP 抑制劑在乳腺癌治療中應用的作用機制。