引用本文： 蘇英茹, 洪育蒲, 周瑜, 王衛星. 免疫應答在重癥急性胰腺炎相關感染中的作用. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(4): 488-492. doi: 10.7507/1007-9424.201810021 復制
重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者早期死亡的主要原因為炎癥因子釋放引起的休克、毒血癥、全身炎癥反應綜合征（SIRS）、多器官功能障礙綜合征（MODS）等[1]。盡管早期抗炎及器官治療取得了較大進步，但仍有患者在病程后期繼發感染從而影響 SAP 預后。關于 SAP 的免疫應答分為兩個級聯反應即 SIRS 和代償性抗炎反應綜合征（CARS），胰腺損傷導致免疫激活，炎癥細胞大量聚集并釋放炎性因子，從而引發級聯炎癥反應，此時機體代償性地釋放抗炎因子來對抗級聯炎癥反應過程中產生的炎癥因子，當抗炎反應強于炎癥反應時，嚴重的免疫抑制發生即 CARS，從而導致致命性敗血癥并發癥[2]。有學者[3]提出 SAP 發生感染與免疫抑制有關。因此，探索 SAP 并發感染的免疫相關發病機制至關重要。由于在 SAP 免疫應答的第二級聯反應階段時機體呈免疫抑制狀態，提示發生 CARS 與 SAP 發生感染可能有一定的關系。但是目前關于 SIRS 和 CARS 之間的關系以及轉換機制尚未研究清楚。因此，筆者現就 SAP 發生感染的免疫機制、免疫相關監測指標以及免疫療法作一綜述。
1 SAP 發生感染的免疫相關機制
SAP 患者免疫功能的變化可能與后期感染的易感性增加有關。免疫抑制狀態導致免疫細胞不能及時地清除壞死物質，壞死物質堆積造成的環境有利于致病菌的侵襲、生長及繁殖，這可能是 SAP 后期發生感染并發癥的原因之一。因此，下面將展開描述免疫應答的兩個級聯反應及免疫應答與 SAP 預后的關系。
1.1 免疫應答的兩個級聯反應
1.1.1 SIRS
普遍觀點認為，中重度急性胰腺炎早期，胰酶的過度激活導致腺泡細胞損傷，此時炎性細胞大量聚集、浸潤。最近有研究[4]發現，消化蛋白酶激活不僅發生在腺泡細胞中，而且在浸潤胰腺的巨噬細胞中也可發生。巨噬細胞中消化蛋白酶激活發生在含有酶原的囊泡內吞作用期間，此過程與核因子-κB 激活巨噬細胞有關，核因子-κB 是先天性免疫中的核心分子[5]，其產生炎性信號的擴增能激發大量炎癥因子的釋放，如白細胞介素（IL）、干擾素-β、腫瘤壞死因子-α 等[6]。有研究[7]提出，SAP 早期的無菌性炎癥有可能導致 SIRS；并且 Singh 等[8]發現，大多數 SAP 患者入院第 1 天即出現 SIRS，而出現 SIRS 的 SAP 患者的胰腺炎程度明顯比未發生 SIRS 的患者嚴重；同時有文獻[9]報道，在 SAP 自然病程中，急性生理與慢性健康評分系統 Ⅱ 評分呈雙峰型分布，即在發病后 3～7 d 和發病后 14 d 左右評分出現高峰，結果提示，早期 SIRS 與 SAP 的嚴重程度及其預后有一定關系。
1.1.2 CARS
隨著促炎因子的大量釋放，機體開始釋放抗炎因子以維持內環境穩態，兩者相互抵抗有三種結果[10]：一是抗炎因子釋放不足以與促炎因子相抗衡，過度的炎癥反應可能會導致 SIRS 或器官衰竭等并發癥；二是若抗炎因子釋放與促炎因子相當，機體則傾向于恢復穩態；三是若代償性抗炎過度激活，則可能發生淋巴細胞功能不全、胸腺和脾臟萎縮以及外周淋巴細胞減少，機體表現為免疫抑制狀態，其特征性表現為單核細胞人類白細胞 DR 抗原（mHLA-DR）數量減少。單核細胞在先天性免疫和獲得性免疫中都發揮一定作用，而 HLA-DR 分子在加工、處理及提呈外來抗原過程中起關鍵作用。當發生如炎癥、燒傷、外科手術等應激時，機體即出現免疫應答，單核細胞和一系列抗原呈遞細胞將在 HLA-DR 的協助下把有效抗原傳遞給淋巴細胞[11]。mHLA-DR 表達水平是反映單核細胞功能的良好指標，與其抗原呈遞能力和促炎因子的釋放有關[12]。有研究[13]提出，HLA-DR 在活化的 CD14 單核細胞中表達，其能夠呈遞抗原并使炎癥反應持續存在。Papadopoulos 等[14]研究發現，敗血癥發生時，HLA-DR 在循環 CD14 單核細胞中的表達以及單核細胞表面 HLA-DR 數量的減少能解釋敗血癥時免疫抑制的現象。
1.2 免疫應答與 SAP 預后的關系
發生 SAP 時，SIRS 和 CARS 決定總體預后和病死率[2]。急性胰腺炎早期階段，SIRS 的發生與 MODS 密切相關；隨著疾病的進展，敗血癥引起的胰腺壞死感染后期也可能導致 MODS。但急性胰腺炎早期感染壞死和敗血癥都有可能發生，所以并不能明確 MODS 的病因到底是 SIRS 還是敗血癥。Schepers 等[15]在研究中提出，急性胰腺炎的病死率與全身多器官功能衰竭的發生以及持續時間沒有顯著關系，這有悖于普遍的認識。從免疫角度來看，SIRS 后期抗炎反應強于炎癥反應而發生 CARS，機體出現免疫抑制從而繼發局部甚或是全身感染。根據以上文獻結果提示，無論是 SIRS 或是 CARS 均有可能導致 MODS。有研究[6]發現，除了 SIRS 和 CARS，還存在一種免疫狀態被稱為混合性抗炎反應綜合征即 SIRS 和 CARS 共存，其更傾向于是一個獨立的反應，與 SIRS 和 CARS 相關，但并非是兩者之間的一個過渡階段。因此，在 SAP 病情發展過程中，混合性抗炎反應綜合征是否與前面提到的抗炎因子釋放與促炎因子相當及病情趨向恢復有一定關聯還需進一步探討。
2 SAP 發生感染的免疫相關監測指標
SAP 發生感染會影響患者的預后，而發生感染與機體免疫抑制狀態有關，因此若能通過動態監測機體免疫抑制狀態，在呈現免疫抑制趨勢之前進行適當的干預措施，將會降低 SAP 發生感染的概率從而達到改善 SAP 預后的效果。
2.1 mHLA-DR
在臨床上，常用血清 C-反應蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）聯合血脂肪酶大幅度升高來預測 SAP 感染并發癥的發生[16]。但是在 SAP 發生過程中由于免疫抑制作用會造成免疫細胞無法快速接收如創傷、炎癥、細菌入侵等外來刺激信號而做出一系列應激反應，因此，有研究者[17]提出，可采用持續下降的 HLA-DR 表達作為 SAP 發生繼發性感染的預測指標。目前有研究者[13]認為 mHLA-DR 表達降低是鑒定免疫抑制的金標準。雖然 mHLA-DR 表達下降的測定在預測 SAP 發生繼發性感染方面比直接檢測血清 CRP、PCT 更復雜，但是 mHLA-DR 的表達曲線不但能夠提示感染并發癥的發生，而且還能提示感染的菌種。Cajander 等[18]在研究通過 qRT-PCR 或流式細胞儀測量的 HLA-DR 表達在革蘭陽性和革蘭陰性細菌感染組之間存在明顯差異；隨后在研究中[19]進一步提出感染的致病菌不同而 mHLA-DR 的表達趨勢曲線也明顯不同。因此，當 SAP 患者被監測到 HLA-DR 表達水平呈下降趨勢且有可能發生免疫抑制時，可采取措施調控免疫系統穩定，以達到減少 SAP 全身感染并發癥、改善 SAP 預后的效果。
2.2 單核細胞程序性死亡配體-1（monocyte programmed death ligand-1，PD-L1）
有文獻[20]報道，PD-L1 表達是反映免疫功能的一項潛在標志物。Pan 等[3]在研究中發現，PD-1/PD-L1 表達增加與感染并發癥發生率升高、循環淋巴細胞減少和血漿 IL-10 表達增加有關，并且發現 PD-L1 的 CD14+單核細胞百分比增加是 SAP 繼發感染的獨立危險因素；也有研究[21]發現，體外阻斷 PD-L1 途徑可以減少細胞凋亡并且能改善膿毒癥患者免疫細胞的功能；Braun 等[22]也提出阻斷 PD-L1 途徑能夠有效地恢復 T 細胞的增殖，從而改善免疫抑制狀態。但是由于 PD-L1 和 PD-1 是早期活化標志物，因此不建議單獨應用來判斷免疫抑制狀態，更多的還是采用金標準 HLA-DR 的表達水平判斷機體免疫系統情況[23]。
2.3 IL-6
IL 作為重要的炎癥介質，在機體發生感染、手術、創傷等應激反應時均發揮一定作用。細胞因子如 IL-1β、腫瘤壞死因子-α 或血管活化因子通常與炎癥的進展直接相關，而細胞因子的共同中間物質如 IL-6、IL-8、IL-10 等（由于目前研究只發現 IL-6 可以作為預測 SAP 預后的標志物，所以本綜述中并未對 IL-8 和 IL-10 進行展開）可以影響炎癥程度，與 SAP 預后密切相關。其中 IL-6 作為炎癥級聯反應中的重要中間物質，可以作為預測 SAP 預后的標志物[24]。如 Sternby 等[25]的研究證實了 IL-6 可作為急性胰腺炎輕型和中重度型的區分點；Jain 等[26]研究發現，持續性 SIRS 可以預測 SAP 加重并提出將血清 IL-6>160 μg/L 作為 SAP 預后的預測指標。由于 SAP 發生早期，炎性細胞的大量聚集并釋放炎性因子，引發炎癥級聯反應，抗炎因子代償性釋放，隨著 CARS 的發生，免疫系統受到抑制，導致機體無法及時應對細菌入侵，感染易感性升高。因此，當 IL-6 達到一定臨界值時即可提示炎癥級聯反應即將引起代償性抗炎因子釋放從而發生免疫抑制，若能在此時給予免疫調節治療，阻斷免疫抑制的發生，這對降低感染并發癥的發生率以及改善 SAP 的預后具有重要意義。
3 SAP 并發感染的免疫調節治療
3.1 免疫調節治療
針對 SAP 發生感染的免疫機制可以給予一定的免疫調節治療。免疫調節治療主要包括兩個方面，一方面是免疫抑制療法，即在發生 SIRS 前就給予免疫抑制劑以減輕過度炎癥反應；另一方面是增強免疫，即發生免疫抑制（CARS）后人為地提高機體免疫功能。現就目前關于此方面的主要研究現狀做一簡要介紹。
3.1.1 乳酸
一項基礎動物研究[27]發現，乳酸能夠通過抑制蛋白 β-2 和 G 蛋白偶聯受體 82 負性調節 NOD 樣受體蛋白家族中的其中一型 NLRP3 炎癥小體、Toll 樣受體和 IL-1β 的產生，一方面，能夠有效地減少炎癥級聯反應乃至 SIRS 和 CARS 的發生，使機體能夠有效地應對外來刺激（如感染、創傷等）；另一方面，能夠有效保護胰腺組織壞死，是一種非常有前景的免疫調節治療方法。目前并未發現其在臨床上的研究，可能與乳酸本身對人體有害有關。
3.1.2 乳糖
Pan 等[28]通過動物研究發現，乳糖作為宿主先天性免疫反應的誘導物，具有免疫調節功能，一方面乳糖能夠促進胰腺中調節性細胞因子的產生并減少中性粒細胞和巨噬細胞的浸潤，另一方面它還可以抑制腺泡細胞中由蛙皮素誘導的炎癥信號傳導途徑并且抑制腫瘤壞死因子-α 和單核細胞趨化蛋白-1 的產生，結果提示，乳糖能很好地調控炎癥因子的釋放，維持免疫系統處于良好狀態，隨時應對感染、手術、創傷等應激反應。Wei 等[29]通過臨床研究發現，α-乳糖能夠靶向促進 CD8+細胞免疫功能，從而改善機體免疫功能以改善膿毒癥患者的預后。
3.1.3 胸腺素 α-1
有研究[30-31]發現，胸腺素 α-1 具有顯著的免疫調節作用，對 SAP 發生感染有良好的預防作用，但其仍處于早期研究階段，仍需要進一步的研究。
3.1.4 糖皮質激素
有新的文獻[32]報道，在急性胰腺炎早期，小劑量糖皮質激素治療能夠有效調節患者的免疫功能，降低血漿中炎性因子的濃度，減輕全身炎癥反應，避免發生免疫抑制，改善 SAP 患者的預后。
3.1.5 腸道免疫治療
SAP 發生感染除了與循環淋巴細胞數量減少及其功能不全有關外[33]，還與腸道免疫功能下降、腸道通透性降低、細菌易位等原因有關，因此，預防腸道免疫功能下降對于改善 SAP 的預后有重要意義。Ye 等[34]發現，外源性給予瘦素除了能改善腸道黏膜屏障功能，還能夠減輕腸道炎癥反應；He 等[35]研究發現，菊粉果聚糖靜脈注射不僅能夠減輕胰腺炎癥，還可以預防腸屏障功能障礙和腸道炎癥，從而阻止胰腺炎癥進展為 SIRS。
3.1.6 中醫療法
雖然西醫治療是我國主要的治療方式，但目前中西醫聯合治療也逐漸被重視。大黃是一種常見的中藥，常用作瀉藥。郭阿茹等[36]研究發現，大黃可以抑制炎癥級聯反應的發生從而減少 SAP 發生 SIRS；Xiong 等[37]在研究中也發現，大黃能保護腺泡細胞免受胰蛋白酶的消化，從大黃中分離出的游離總大黃蒽醌可以通過保護腸道損傷以及改善黏膜屏障功能從而減少因腸道細菌易位而引起的局部或全身感染并發癥的發生。從目前的研究看，一方面大黃可以抑制免疫應答減少 SIRS 的發生，另一方面可以保護腸道屏障功能以減少全身感染并發癥的發生，從而達到降低 SAP 發生感染的作用。
3.2 自體干細胞免疫療法
干細胞療法已被用于多種難治性疾病。范方毅等[38]報道自體造血干細胞移植聯合樹突細胞-細胞因子誘導殺傷細胞的回輸能夠明顯增強復發難治性淋巴瘤患者的免疫功能。Ahmed 等[39]通過動物實驗也發現，成人間充質細胞能夠調節免疫、調控炎癥因子和抗炎因子的釋放從而改善 SAP，但其臨床應用的效果尚需進一步研究。自體干細胞免疫療法目前在腫瘤方面的研究較多，根據 SAP 并發感染的免疫機制，也可期待于其對于 SAP 的治療作用，但仍需進一步研究。
4 小結與展望
急性胰腺炎大部分患者為自限性疾病，但仍有 20%～30%[1]患者的病情會惡化，出現 SIRS、CARS、MODS 等嚴重并發癥甚至危及生命。其中，SIRS 和 CARS 有一定承接關系，一旦發生 CARS 而出現免疫抑制，機體很有可能并發感染甚至發生敗血癥。目前，SAP 的治療以補液、禁食、腸外營養等對癥支持治療為主。通過早期監測、發現免疫系統的變化并及時給予有效的免疫調控以維持機體免疫系統的平衡，以減少 SAP 后期局部及全身感染并發癥的發生率，對于改善 SAP 的預后有著重要意義。
重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者早期死亡的主要原因為炎癥因子釋放引起的休克、毒血癥、全身炎癥反應綜合征（SIRS）、多器官功能障礙綜合征（MODS）等[1]。盡管早期抗炎及器官治療取得了較大進步，但仍有患者在病程后期繼發感染從而影響 SAP 預后。關于 SAP 的免疫應答分為兩個級聯反應即 SIRS 和代償性抗炎反應綜合征（CARS），胰腺損傷導致免疫激活，炎癥細胞大量聚集并釋放炎性因子，從而引發級聯炎癥反應，此時機體代償性地釋放抗炎因子來對抗級聯炎癥反應過程中產生的炎癥因子，當抗炎反應強于炎癥反應時，嚴重的免疫抑制發生即 CARS，從而導致致命性敗血癥并發癥[2]。有學者[3]提出 SAP 發生感染與免疫抑制有關。因此，探索 SAP 并發感染的免疫相關發病機制至關重要。由于在 SAP 免疫應答的第二級聯反應階段時機體呈免疫抑制狀態，提示發生 CARS 與 SAP 發生感染可能有一定的關系。但是目前關于 SIRS 和 CARS 之間的關系以及轉換機制尚未研究清楚。因此，筆者現就 SAP 發生感染的免疫機制、免疫相關監測指標以及免疫療法作一綜述。
1 SAP 發生感染的免疫相關機制
SAP 患者免疫功能的變化可能與后期感染的易感性增加有關。免疫抑制狀態導致免疫細胞不能及時地清除壞死物質，壞死物質堆積造成的環境有利于致病菌的侵襲、生長及繁殖，這可能是 SAP 后期發生感染并發癥的原因之一。因此，下面將展開描述免疫應答的兩個級聯反應及免疫應答與 SAP 預后的關系。
1.1 免疫應答的兩個級聯反應
1.1.1 SIRS
普遍觀點認為，中重度急性胰腺炎早期，胰酶的過度激活導致腺泡細胞損傷，此時炎性細胞大量聚集、浸潤。最近有研究[4]發現，消化蛋白酶激活不僅發生在腺泡細胞中，而且在浸潤胰腺的巨噬細胞中也可發生。巨噬細胞中消化蛋白酶激活發生在含有酶原的囊泡內吞作用期間，此過程與核因子-κB 激活巨噬細胞有關，核因子-κB 是先天性免疫中的核心分子[5]，其產生炎性信號的擴增能激發大量炎癥因子的釋放，如白細胞介素（IL）、干擾素-β、腫瘤壞死因子-α 等[6]。有研究[7]提出，SAP 早期的無菌性炎癥有可能導致 SIRS；并且 Singh 等[8]發現，大多數 SAP 患者入院第 1 天即出現 SIRS，而出現 SIRS 的 SAP 患者的胰腺炎程度明顯比未發生 SIRS 的患者嚴重；同時有文獻[9]報道，在 SAP 自然病程中，急性生理與慢性健康評分系統 Ⅱ 評分呈雙峰型分布，即在發病后 3～7 d 和發病后 14 d 左右評分出現高峰，結果提示，早期 SIRS 與 SAP 的嚴重程度及其預后有一定關系。
1.1.2 CARS
隨著促炎因子的大量釋放，機體開始釋放抗炎因子以維持內環境穩態，兩者相互抵抗有三種結果[10]：一是抗炎因子釋放不足以與促炎因子相抗衡，過度的炎癥反應可能會導致 SIRS 或器官衰竭等并發癥；二是若抗炎因子釋放與促炎因子相當，機體則傾向于恢復穩態；三是若代償性抗炎過度激活，則可能發生淋巴細胞功能不全、胸腺和脾臟萎縮以及外周淋巴細胞減少，機體表現為免疫抑制狀態，其特征性表現為單核細胞人類白細胞 DR 抗原（mHLA-DR）數量減少。單核細胞在先天性免疫和獲得性免疫中都發揮一定作用，而 HLA-DR 分子在加工、處理及提呈外來抗原過程中起關鍵作用。當發生如炎癥、燒傷、外科手術等應激時，機體即出現免疫應答，單核細胞和一系列抗原呈遞細胞將在 HLA-DR 的協助下把有效抗原傳遞給淋巴細胞[11]。mHLA-DR 表達水平是反映單核細胞功能的良好指標，與其抗原呈遞能力和促炎因子的釋放有關[12]。有研究[13]提出，HLA-DR 在活化的 CD14 單核細胞中表達，其能夠呈遞抗原并使炎癥反應持續存在。Papadopoulos 等[14]研究發現，敗血癥發生時，HLA-DR 在循環 CD14 單核細胞中的表達以及單核細胞表面 HLA-DR 數量的減少能解釋敗血癥時免疫抑制的現象。
1.2 免疫應答與 SAP 預后的關系
發生 SAP 時，SIRS 和 CARS 決定總體預后和病死率[2]。急性胰腺炎早期階段，SIRS 的發生與 MODS 密切相關；隨著疾病的進展，敗血癥引起的胰腺壞死感染后期也可能導致 MODS。但急性胰腺炎早期感染壞死和敗血癥都有可能發生，所以并不能明確 MODS 的病因到底是 SIRS 還是敗血癥。Schepers 等[15]在研究中提出，急性胰腺炎的病死率與全身多器官功能衰竭的發生以及持續時間沒有顯著關系，這有悖于普遍的認識。從免疫角度來看，SIRS 后期抗炎反應強于炎癥反應而發生 CARS，機體出現免疫抑制從而繼發局部甚或是全身感染。根據以上文獻結果提示，無論是 SIRS 或是 CARS 均有可能導致 MODS。有研究[6]發現，除了 SIRS 和 CARS，還存在一種免疫狀態被稱為混合性抗炎反應綜合征即 SIRS 和 CARS 共存，其更傾向于是一個獨立的反應，與 SIRS 和 CARS 相關，但并非是兩者之間的一個過渡階段。因此，在 SAP 病情發展過程中，混合性抗炎反應綜合征是否與前面提到的抗炎因子釋放與促炎因子相當及病情趨向恢復有一定關聯還需進一步探討。
2 SAP 發生感染的免疫相關監測指標
SAP 發生感染會影響患者的預后，而發生感染與機體免疫抑制狀態有關，因此若能通過動態監測機體免疫抑制狀態，在呈現免疫抑制趨勢之前進行適當的干預措施，將會降低 SAP 發生感染的概率從而達到改善 SAP 預后的效果。
2.1 mHLA-DR
在臨床上，常用血清 C-反應蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）聯合血脂肪酶大幅度升高來預測 SAP 感染并發癥的發生[16]。但是在 SAP 發生過程中由于免疫抑制作用會造成免疫細胞無法快速接收如創傷、炎癥、細菌入侵等外來刺激信號而做出一系列應激反應，因此，有研究者[17]提出，可采用持續下降的 HLA-DR 表達作為 SAP 發生繼發性感染的預測指標。目前有研究者[13]認為 mHLA-DR 表達降低是鑒定免疫抑制的金標準。雖然 mHLA-DR 表達下降的測定在預測 SAP 發生繼發性感染方面比直接檢測血清 CRP、PCT 更復雜，但是 mHLA-DR 的表達曲線不但能夠提示感染并發癥的發生，而且還能提示感染的菌種。Cajander 等[18]在研究通過 qRT-PCR 或流式細胞儀測量的 HLA-DR 表達在革蘭陽性和革蘭陰性細菌感染組之間存在明顯差異；隨后在研究中[19]進一步提出感染的致病菌不同而 mHLA-DR 的表達趨勢曲線也明顯不同。因此，當 SAP 患者被監測到 HLA-DR 表達水平呈下降趨勢且有可能發生免疫抑制時，可采取措施調控免疫系統穩定，以達到減少 SAP 全身感染并發癥、改善 SAP 預后的效果。
2.2 單核細胞程序性死亡配體-1（monocyte programmed death ligand-1，PD-L1）
有文獻[20]報道，PD-L1 表達是反映免疫功能的一項潛在標志物。Pan 等[3]在研究中發現，PD-1/PD-L1 表達增加與感染并發癥發生率升高、循環淋巴細胞減少和血漿 IL-10 表達增加有關，并且發現 PD-L1 的 CD14+單核細胞百分比增加是 SAP 繼發感染的獨立危險因素；也有研究[21]發現，體外阻斷 PD-L1 途徑可以減少細胞凋亡并且能改善膿毒癥患者免疫細胞的功能；Braun 等[22]也提出阻斷 PD-L1 途徑能夠有效地恢復 T 細胞的增殖，從而改善免疫抑制狀態。但是由于 PD-L1 和 PD-1 是早期活化標志物，因此不建議單獨應用來判斷免疫抑制狀態，更多的還是采用金標準 HLA-DR 的表達水平判斷機體免疫系統情況[23]。
2.3 IL-6
IL 作為重要的炎癥介質，在機體發生感染、手術、創傷等應激反應時均發揮一定作用。細胞因子如 IL-1β、腫瘤壞死因子-α 或血管活化因子通常與炎癥的進展直接相關，而細胞因子的共同中間物質如 IL-6、IL-8、IL-10 等（由于目前研究只發現 IL-6 可以作為預測 SAP 預后的標志物，所以本綜述中并未對 IL-8 和 IL-10 進行展開）可以影響炎癥程度，與 SAP 預后密切相關。其中 IL-6 作為炎癥級聯反應中的重要中間物質，可以作為預測 SAP 預后的標志物[24]。如 Sternby 等[25]的研究證實了 IL-6 可作為急性胰腺炎輕型和中重度型的區分點；Jain 等[26]研究發現，持續性 SIRS 可以預測 SAP 加重并提出將血清 IL-6>160 μg/L 作為 SAP 預后的預測指標。由于 SAP 發生早期，炎性細胞的大量聚集并釋放炎性因子，引發炎癥級聯反應，抗炎因子代償性釋放，隨著 CARS 的發生，免疫系統受到抑制，導致機體無法及時應對細菌入侵，感染易感性升高。因此，當 IL-6 達到一定臨界值時即可提示炎癥級聯反應即將引起代償性抗炎因子釋放從而發生免疫抑制，若能在此時給予免疫調節治療，阻斷免疫抑制的發生，這對降低感染并發癥的發生率以及改善 SAP 的預后具有重要意義。
3 SAP 并發感染的免疫調節治療
3.1 免疫調節治療
針對 SAP 發生感染的免疫機制可以給予一定的免疫調節治療。免疫調節治療主要包括兩個方面，一方面是免疫抑制療法，即在發生 SIRS 前就給予免疫抑制劑以減輕過度炎癥反應；另一方面是增強免疫，即發生免疫抑制（CARS）后人為地提高機體免疫功能。現就目前關于此方面的主要研究現狀做一簡要介紹。
3.1.1 乳酸
一項基礎動物研究[27]發現，乳酸能夠通過抑制蛋白 β-2 和 G 蛋白偶聯受體 82 負性調節 NOD 樣受體蛋白家族中的其中一型 NLRP3 炎癥小體、Toll 樣受體和 IL-1β 的產生，一方面，能夠有效地減少炎癥級聯反應乃至 SIRS 和 CARS 的發生，使機體能夠有效地應對外來刺激（如感染、創傷等）；另一方面，能夠有效保護胰腺組織壞死，是一種非常有前景的免疫調節治療方法。目前并未發現其在臨床上的研究，可能與乳酸本身對人體有害有關。
3.1.2 乳糖
Pan 等[28]通過動物研究發現，乳糖作為宿主先天性免疫反應的誘導物，具有免疫調節功能，一方面乳糖能夠促進胰腺中調節性細胞因子的產生并減少中性粒細胞和巨噬細胞的浸潤，另一方面它還可以抑制腺泡細胞中由蛙皮素誘導的炎癥信號傳導途徑并且抑制腫瘤壞死因子-α 和單核細胞趨化蛋白-1 的產生，結果提示，乳糖能很好地調控炎癥因子的釋放，維持免疫系統處于良好狀態，隨時應對感染、手術、創傷等應激反應。Wei 等[29]通過臨床研究發現，α-乳糖能夠靶向促進 CD8+細胞免疫功能，從而改善機體免疫功能以改善膿毒癥患者的預后。
3.1.3 胸腺素 α-1
有研究[30-31]發現，胸腺素 α-1 具有顯著的免疫調節作用，對 SAP 發生感染有良好的預防作用，但其仍處于早期研究階段，仍需要進一步的研究。
3.1.4 糖皮質激素
有新的文獻[32]報道，在急性胰腺炎早期，小劑量糖皮質激素治療能夠有效調節患者的免疫功能，降低血漿中炎性因子的濃度，減輕全身炎癥反應，避免發生免疫抑制，改善 SAP 患者的預后。
3.1.5 腸道免疫治療
SAP 發生感染除了與循環淋巴細胞數量減少及其功能不全有關外[33]，還與腸道免疫功能下降、腸道通透性降低、細菌易位等原因有關，因此，預防腸道免疫功能下降對于改善 SAP 的預后有重要意義。Ye 等[34]發現，外源性給予瘦素除了能改善腸道黏膜屏障功能，還能夠減輕腸道炎癥反應；He 等[35]研究發現，菊粉果聚糖靜脈注射不僅能夠減輕胰腺炎癥，還可以預防腸屏障功能障礙和腸道炎癥，從而阻止胰腺炎癥進展為 SIRS。
3.1.6 中醫療法
雖然西醫治療是我國主要的治療方式，但目前中西醫聯合治療也逐漸被重視。大黃是一種常見的中藥，常用作瀉藥。郭阿茹等[36]研究發現，大黃可以抑制炎癥級聯反應的發生從而減少 SAP 發生 SIRS；Xiong 等[37]在研究中也發現，大黃能保護腺泡細胞免受胰蛋白酶的消化，從大黃中分離出的游離總大黃蒽醌可以通過保護腸道損傷以及改善黏膜屏障功能從而減少因腸道細菌易位而引起的局部或全身感染并發癥的發生。從目前的研究看，一方面大黃可以抑制免疫應答減少 SIRS 的發生，另一方面可以保護腸道屏障功能以減少全身感染并發癥的發生，從而達到降低 SAP 發生感染的作用。
3.2 自體干細胞免疫療法
干細胞療法已被用于多種難治性疾病。范方毅等[38]報道自體造血干細胞移植聯合樹突細胞-細胞因子誘導殺傷細胞的回輸能夠明顯增強復發難治性淋巴瘤患者的免疫功能。Ahmed 等[39]通過動物實驗也發現，成人間充質細胞能夠調節免疫、調控炎癥因子和抗炎因子的釋放從而改善 SAP，但其臨床應用的效果尚需進一步研究。自體干細胞免疫療法目前在腫瘤方面的研究較多，根據 SAP 并發感染的免疫機制，也可期待于其對于 SAP 的治療作用，但仍需進一步研究。
4 小結與展望
急性胰腺炎大部分患者為自限性疾病，但仍有 20%～30%[1]患者的病情會惡化，出現 SIRS、CARS、MODS 等嚴重并發癥甚至危及生命。其中，SIRS 和 CARS 有一定承接關系，一旦發生 CARS 而出現免疫抑制，機體很有可能并發感染甚至發生敗血癥。目前，SAP 的治療以補液、禁食、腸外營養等對癥支持治療為主。通過早期監測、發現免疫系統的變化并及時給予有效的免疫調控以維持機體免疫系統的平衡，以減少 SAP 后期局部及全身感染并發癥的發生率，對于改善 SAP 的預后有著重要意義。